109417165 Humana Genetika Skripta
-
Upload
zol-grants -
Category
Documents
-
view
360 -
download
7
Transcript of 109417165 Humana Genetika Skripta
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
1/22
HUMANA GENETIKA
o Opcije prevencije naslednih bolesti:
prevencija rađanja obolelih o retkih monogenskih bolesti i poremedaja hromozoma (prenatalni skrining)
otkrivanje fenilketonurije, hipotireoze i galaktozemije kao i sličnih monogenskih bolesti na
samom rađanju što uz pravu terapiju omogudava normalan život (natalni skrining)
posmatranjem poroične historije, vrši se posebna pretraga za mutiranim genima
ogovarajudih bolesti
o
Forme genetske terapije:
transplantacija koštane srži
transplantacija embrionalnih matičnih delija
o Istorijat:
pre oko 2000. godina, Talmud – oslobođena obrezivanja muška eca čiji su muški sronici pomajci pokazivali sklonost krvarenju (hemofilija)
druga polovina 17. veka, de Graaf – spoznaja suštine začeda (spermatozoi+jajna delija); opis
ispupčenja na jajnicima, anas Grafovi folikuli
18. vek, Maupertuis – proučavanje rooslovnih stabala; zaključio a albinizam i prekobrojni
prsti imaju različit način nasleđivanja
1865. godina, Mendel – objavljuje rezultate svojih eksperimenata na grašku; njegovo elo
ostaje neprimedeno
1900. godina,de Vries,Correns, Tschermak – ponovo otkrivaju Mendelove eksperimente i
postavljaju Mendelove zakone
1900. godina, Garrod – objašnjava način nasleđivanja alkaptonurije po Mendelovim zakonima
uz prepoznavanje uloge kosngviniteta
1900. godina, Landsteiner – ABO sistem krvnih grupa
1903. godina, Sutton, Boveri – hromozomska teorija nasleđivanja
1903. godina, Otto – recesivno nasleđivanje na X hromozomu
1953. godina, Crick, Watson i Wilkins – molekularna struktura DNK
1956. godina, Tjio i Levan/ Ford i Hamerton – čovek ima 46 hromozoma
1958. godina, Bedle – Nobelova nagraa za otkride sistema jean gen-jedan enzim
1959. godina, Lejeune/ Ford i Jacobs – Daunov sindrom uzrokovan prekobrojnim hromozomom
iz grupe G
1961. godina, Jacob i Monodo – koncept operona, genetska regulacija
1988. godina – započet projekat humanog genoma
2003. godina – kompletiran humani genom i genomi pet inicijalnih modela organizama
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
2/22
Ćelijska i molekularna baza nasleđivanja
o Delija:
delijska membrana (plazmalema) – fosfolipidni dvosloj koji se sastoji od hidrofobnih regiona u
unutrašnjiosti i hirofilnih spolja; selektivno je propustljiva; sarži proteine koji služe za
međudelijsko prepoznavanje, signalizaciju i transport
jedro (nukleus) – ima dvoslojnu membranu; sarži jearce (nukleolus) u kojem se sintetiše rRNK
za koju se geni nalaze na kratkim kracima akrocentričnih hromozoma (13, 14, 15, 21, 22); sarži
oko 99,5% delijske NK u viu linearnih hromozoma; nuklearni matriks sarži proteine i RNK
kao i hromozome koje se dodiruju putem MARs sekvenci DNK
citosol – tečni eo citoplazme; u njemu se ovija vedina metaboličkih aktivnosti; sarži
citoskelet koji ima ulogu u pokretanju delije, aje joj oblik i uključen je u međudelijski transport
endoplazmin retikulum – mreža uvijenih kanalida koja zajeno sa ribozomima čini aparat za
biosintezu proteina i lipia; u granuliranom EM sintetišu se proteini i oaju oligosaharii a u
glatkom ER sintetišu se lipii
Golžijev aparat – vrši sekreciju proukata delije; funkcionalno i morfološki je povezan sa ER
DNK RNKDEZOKSIRIBONUKLEOTID RIBONUKLEOTID
DEZOKSIRIBONUKLEOZID
F O S F A T N A
G R U P A
RIBONUKLEOZID
F O S F A T N A
G R U P A
AZOTNA BAZA DEZOKSIRIBOZAAZOTNA BAZA
RIBOZA
PURINSKA PIRIMIDINSKA PURINSKA PIRIMIDINSKA
adenin timin adenin uracil
guanin citozinguanin citozin
DIHELIKS (DVOSTRUKI LANAC) HELIKS (JEDNOSTRUKI LANAC)
HROMOZOMI NUKLEOLUS, CITOPLAZMA
mitohondrije – vrše obnavljanje ATPa (AP---ATP) metodom oksidativne fosforilacije
peroksizomi – male vezikule sa jenostrukom membranom koje razlažu voonik-peroksid,
toksičan za deliju lizozomi – igestivne organele, sarže hirolitičke enzime ribonukleazu i fosfatazu; vrše
fagocitozu i pinocitozu
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
3/22
o Stabilnost nukleotidnog lanca:
fosfodiestarske veze koje nastaju vezivanjem fosfatnih grupa za 3′ ugljenikov atom i 5′
ugljenikov atom jedne pentoze
voonične veze između komplementarnih azotnih baza va lanca
antiparalelnost dva lanca – 3′ (-OH) naspram 5′ (-P) kraja
o
Replikacija (sinteza) DNK: odvija se u toku S faze delijskog ciklusa, pri čemu se količina NK
uvostručuje; o jenog starog lanca (matrice) nastaje novosintetisan koji mu je potpuno ientičan:
I.
proteini despiralizacije (A) razmotavaju molekul DNK
II.
DNK heliksaza raskia voonične veze; nastaju replikacione viljuške (replikacija započinje na
više mesta i u oba smera)
III. proteini destabilizacije DNK i DNK topoizomeraze uklanjaju superzavoje
IV.
RNK polimeraza (primaza) ovoi RNK nukleotie formirajudi RNK početnicu (prajmer)
V.
na jenom starom lancu se uz pomod DNK polimeraze III na RNK prajmer vezuju DNK
nukleotii, on se sintetiše ka nu replikativne viljuške i naziva se voedi lanac
VI.
na rugom starom lancu se sintetiše nekoliko RNK prajmera na koje se nastavljaju mali
fragmenti NK nukleotia koji se nazivaju Okazaki; isecaju se RNK početnice, a uz pomod
DNK polimeraze I praznine nastale tim putem se popunjavaju DNK nukleotidima; DNK ligaza
povezuje nukleotide u kontinuirani lanac i tako nastaje zaostajudi lanac
VII.
rezultat replikacije je jedan hromozom sa dve hromatide i dva molekula DNK u centromeri
o Sinteza proteina:
geni – delovi DNK (600-1800 bp) koji sarže informacije za sintezu RNK; tRNK i rRNK se ne
prevodi u proteine, iRNK se prevodi u proteine
genetski kod – sekvenca nukleotida u genu (deo molekula DNK)
kodon – set od tri nukleotidne baze na iRNK koja odgovara jednoj AK
antikodon – set od tri baze na tRNK koja nosi AK kojoj odgovara komplementarni kodon
transkripcija – proces stvaranja iRNK
translacija – proces prenošenja informacije sa iRNK u polipeptini lanac
Hromozomi
(chroma=boja, soma=telo )
o 15% DNK, 83% proteini
o 1 hromozom = 4 cm iheliksa; 46 hromozoma čoveka = 2m NK
o
Struktura:
primarna – namotavanje diheliksa
sekundarna – namotavanje oko histonskih kuglica; nastaju nukleozomi
tercijarna – namotavanje nukleozoma; nastaju hromatinske niti
o Uloga: prenos genetske informacije sa jedne generacije na drugu
o Broj hromozoma je stalan za vrstu (o 1956. goine se smatralo a čovek ima 48)
o Nauka o hromozomima – citogenetika
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
4/22
o Centromera (primarno suženje) – sastoji se od nekoliko stotina kb repetitivne DNK i uloga joj je
kretanje pri delijskoj eobi; deli hromozom na dugi (q) i kratki (p) krak
o Telomera – vrh svakog hromozomskog kraka kome je uloga očuvanje strukturnog itegriteta
hromozoma; sastoje se od mnogo ponavljanja TTAGGG sekvence; enzim telomeraza (pri replikaciji) je
odgovoran za sprečavanje prebrzog skradivanja 5′ kraja ugog kraka što omogudava uži delijski život
o
Poela hromozoma prema položaju centromere:
metacentrični – centromera jena sredini; p i q kraci su jednaki
submetacentrični – p krak je kradi o q kraka
akrocentrični – subterminalna pozicija centromere; p kraci su mnogo manji od q kraka; ponekad
imaju satelite – peteljke koje forimiraju nukleoluse i sarže gene za rRNK
A B C D E F G
VELIKI SREDNJI MALI
MC SMC AC MC SMC MC AC
1,3 2 4,5 6-12, X 13-15 16 17,18 19,20 21,22,Y
o Normalno delijsko jero sarži 22 para autozoma i jean par polnih hromozoma – XX ko žene i XY ko
muškarca, ovi parovi hromozoma su homolozi
o
Polni hromozomi su olučujudi u eterminaciji pola; Y je mnogo manji o X hromozoma i nosi samo
nekoliko funkcionalnih gena, najznalajnija je seks eterminirajuda regija (SRY) koja se nalazi na distalnom
elu p kraka i sarži gen zaslužan za razvoj testisa (35kbp); okazi a SRY eterminiše muški pol su :
1.
ova sekvenca je prisutna i ko XX muškaraca, koji su infertilni fenotipski muškarci sa ženskim
kariotipom
2.
mutacije ili elecije ove sekvence su pronađene ko mnogih XY žena, to su infertilne
fenotipske žene sa muškim kariotipom
o Kariotip – analiza hromozomske konstitucije osobe tj uređena mikrofotografija hromozoma te osobe
o
Za analizu hromozoma se koriste najčešde limfociti periferne krvi, ali i delije kože, koštane srži,
horionskih resica, plodove vode; ove delije se zaustave u metafazi mitoze jer su tada hromozomi
najkondenzovaniji a samim tim i vidljivi
o Analiza hromozoma sa limfocita periferne krvi:
1.
krv se stavjla na hranljivu pologu kojoj je oat lecitin(fitohemaglutinin) koji postiče eobe
limfocita i tako se ostavlja 3 dana na 37 stepeni
2. oaje se kolhicin koji uništava mikrotubulin, glavnu komponentu eobnog vretena čime se
sprečava samo formiranje eobnog vretena a delija ostaje u prometafazi kaa su hromozominajkondenzovaniji a samim tim i vidljivi
3.
tretiranje hipotoničnim rastvorom što ovoi o povedanja delije a i uništavanje eritrocita
4.
ovako fiksirani hromozomi se kaplju na pločice i boje tehnikama traka (bening tehnike):
Gimza (G) bending – hromozomi se tretiraju tripsinom koji enaturiše proteine a potom
gimza bojom koja vezuje DNK i daje svetle i tamne trake
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
5/22
Quinacrin (Q) bending – bojenje kvinakrin mastardom koji daje fluorescentne trake koje
se mogu posmatrati samo pod fluorescentnim mikroskopom
Reverzni (R) bending – aje šaru suprotnu G bendingu a dobija se denaturacijom
toplotom ili akriin oranžom pre gimza bojenja; vrsta R-bendinga je T-bending koji
pokazuje telomere
C-bending –obija se kaa se pre tretiranja gimzom oaju kiseline a zatim i baze čimese boje centromere i druge heterohromatinske regije sa visokorepetitivnom DNK
5.
fotografišu se, isečene mikrofotografije se poređaju u homologe i aju efinitivan kariotip
o Ideogram – šematski prikaz bening šare iealnog kariotipa
o Fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) – metoda podrazumeva spavjanje dela lanca DNK tj probe sa
komplementarnom ciljnom sekvencom bilo gde na metafaznom (ili interfaznom) hromozomu; mesto
gde se proba vezala posmatra se pod fluorescentnim mikroskopom; postoje razne vrste ove metode a
najznačajnije su centromerična proba koja je korisna za brzu prenatalnu ijagnozu trizomija 13, 18 i 21 i
telomerična proba koja je korisna za pronalaženja elecija i translokacija koje su uzrok nerazjašnjene
mentalne retardacije
o
Kvantitativna fluorescentna PCR tehnika (QF-PCR) – metoa koja služi za brzo otkrivanje monogenskih
oboljenja, determinaciju pola i hromozomske aneuploidije
o Normalna ženska osoba 46,XX
o Normalna muška osoba 46,XY
o Žena sa aunovim sinromom 47,XX+21
o Sinrom mačijeg plača 46,XXdel(5p) ili 46,XX5p-
o
Translokacija 46,XYt(7q;8q)+t(7p;8p)
o
Mozaicizam 47,XY+21/64,XY
Ćelijski ciklus
o INTERFAZA (16-24h):
G1 – PREDSINTETSKI PERIOD – sinteza proteina neophonih za rast delije, izgranju organela i
regulaciju aktivnosti
G0 – PERIOD MIROVANJA –neke delije kao što su nervne, pop.mišidne napuštaju delijski ciklus i
ne dele se, limfociti se mogu po potrebi vratiti u delijski ciklus
S – SINTETSKI PERIOD – replikacija DNK; rezultat su dve hromatide koje imaju dva molekula
DNK u centromeri ali su još uvek samo jean hromozom
G2 – POSTSINTETSKI PERIOD – sinteza proteina potrebnih za niti deobnog vretena, enzima za
reparaciju DNK, histona, energije
o
DEOBA:A.
MITOZA (1-2h) – eoba somatskih delija:
PROFAZA – kondenzacija hromozoma; resorpcija nukleolusa i jedrove membrane; deoba
centriola i njihovo ualjavanje; počinje obrazovanje niti eobnog vretena (kontinuirane,
hromozomske i aster)
METAFAZA – centrioli na suprotnim polovima; hromozomi u ekvatorijalnoj ravni; formirano
deobno vreteno
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
6/22
ANAFAZA – poela centromera; skradivanje niti eobnog vretena; ovajanje sestrinskih
hromatia i njihovo kretanje ka suprotnim polovima; počinje citokineza
TELOFAZA – grupisanje hromozoma na polovima i njihova despiralizacija; formiranje jedrove
membrane i nukleolusa; završetak citokineze obrazovanjem eobne braze
B.
MEJOZA – eoba gametskih delija u ovarijumima i testisima; mejoza 1 (redukciona deoba ) +
mejoza 2 (ekvaciona deoba) *TOKOM MEJOZE I SE RAZDVAJAJU HOMOLOZI, A TOKOM MEJOZE II
SESTRINSKE HROMATIDE*
PROFAZA I – traje i do nekoliko godina; hromozomi se spiralizuju; jedrova membrana i jedarce
resorbuju; centriole se dele
LEPTOTEN – hromozomi su dugi, tanki i isprepletani
ZIGOTEN – spiralizacija i sparivanje homologa (sinapsis)
PAHITEN – homolozi spojeni čitavom užinom formiraju bivalente; može odi o
crossingovera; resporpcija jedrove membrane i jedarceta
DIPLOTEN – bivalenti ostaju spojeni samo u mestima koja se nazivaju hijazme; kod
žena su oocite zaustavljene u ovoj fazi pri čemu jena nastavlja eobu svakog meseca od
puberteta
DIJAKINEZA – bivalenti spojeni samo u terminalnim hijazmama; počinje obrazovanje
niti deobnog vretena; centriole na suprotnim polovima
METAFAZA I – bivalenti u ekvatorijalnoj ravni; maksimalna spiralizacija
ANAFAZA I – skradivanje niti eobnog vretena; homolozi kredu ka polovima
TELOFAZA I – haploian broj hromozoma na polovima delije; formiranje jerove membrane i
jedarceta; despiralizacija hromozoma; citokineza; rezultat su dve diade sa haploidnim brojem
hromozoma koji imaju dve hromatide i 2 molekula DNK
G1,G2
PROFAZA II - kondenzacija hromozoma; resorpcija nukleolusa i jedrove membrane; deoba
centriola i njihovo ualjavanje; počinje obrazovanje niti deobnog vretena
METAFAZA II – centrioli na suprotnim polovima; hromozomi u ekvatorijalnoj ravni; počinje
deoba centromera
ANAFAZA II – hromatie kredu ka suprotnim polovima skradivanjem niti eobnog vretena
TELOFAZA II – formiranje jedrove membrane i jearceta; citokineza; rezultat su četiri tetrae
sa haploidnim brojem hromozoma sa jednom hromatidom i jednim molekulom DNK
o Gametogeneza prestavlja sazrevanje polnih delija – gametogeneza ženskih je oogeneza a muških
spermatogeneza
o Razlike između oogeneze i spermatogeneze:
oogeneza počine u 7. mesecu razvica fetusa, a spermatogeneza u pubertetu
oogeneza traje 10-50 godina, a spermatogeneza 60-65 dana
broj mitoza u oogenezi je 20-30, a u spermatogenezi 30-500
rezultat oogeneze je jena jajna delija i tri polarna telašca, a spermatogeneze četiri
spermatozoida
proukcija gameta je jena jajna delija po menstrualnom ciklusu, a 100-200 miliona
spermatozoida po ejakulatu
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
7/22
Poremedaj broja hromozoma
o Aneuploidija – gubitak ili višak jenog ili više hromozoma
o Poliploidija – oatak jenog ili više haploinih setova hromozoma; vrste poliploidije su triploidija
(3n), tetraploidija (4n); triploiija može biti greška u mejozi muškarca ili žene ili rezultat fertilizacije sa
ime uzrok incidenca klinička slika Daunov
sindrom(trizomija 21)
trizomija 21 (95%); kariotip
47, XX+21 ili 47, XY+21; porekloviška hromozoma je u 90%slučajeva iz majčine mejoze I
Robertsonova translokacija
(4%); kariotip 46,XX-
14+t(14q;21q) ili 46,XY-
14+t(14q;21q); u preko 30% je
jedan od roditelja nosilac
balansirane translokacije
(rekurentni rizik za muškarce 1-3% a za žene 10-15%) mozaicizam (1%); kariotip
47,XY+21/46,XY; ove osobeimaju blažu mentalnuretardaciju
parcijalna trizomija 21;
kritična regija za aunovsindrom je na distalnom kraju
dugog kraka (21q22)
1:600-700
živorođene dece
hipotonija (mlitavost), sanjivost, višak kože na vratu
novorođenčeta i oojčeta
mentalna retardacija kod deteta i starije osobe, IQ
25-75
nizak rast, koso postavljene oči
posle trede ecenije života pojavljuju se simptomiAlchajmerove bolesti
brahicefalija, hipertelorizam, unutrašnji epikantus,Brushfeilove pege(u 80% slučajeva), nizak koren nosa usna duplja mala, jezik prominira, zubi kariozni
srčane mane (30-40%) suženje ili neprolaznost anusa i uoenuma (1-2,5%) linija četiri prsta(50%) i kratke šake
povedan prostor između palca i rugog prsta – sandalski prostor proužen u sanalsku brazu imunološki 7eoplas
10-20x vedi rizik o akutne leukemije, sklonosttireodnoj disfunkciji
ko muških osoba sterilnost
Patau
sindrom
(trizomija 13)
čista trizomija 13 (90%)
Robertsonova translokacija,
mozaicizam (10%)
1:5000
živorođene dece
vedina novorođenčai umire u prvim neeljamaživota
teška mentalna zaostalost
efekt kože glave, rascepi srenje linije lica o
rascepa usne, vilice i nepca
kiklopija, mikroftalmija, kolobom irisa
anomalije mozga – agnezija, fuzija bazalnih ganglija,hidrocefalus, holoprozenkefalija
srčane mane (u 90% slučajeva) anomalije bubrega i digestivnog trakta
Edvardsov
sindrom
(trizomija 18)
čista trizomija 18 (hromozomsubmetacentričan)
1:5000-
6000
živorođene dece
mala težina i užina na rođenju
prominentan potiljačni eo glave
mala braa povučena naza
nisko postavljene i malformisane uši fleksione kontrakture prstiju
urođene srčane mane, anomalije bubrega i digestivnog trata
teška mentalna retaracija i velika smrtnost u prvojgoini života
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
8/22
dva spermatozoida(dispermija); triploiija je čest nalaz ko spontanih pobačaja, pošto olazi o
intrauterine retardacije rasta sa zaostajanjem rasta trupa u onosu na glavu i sinaktilijama tredeg i
četvrtog i li rugog i tredeg prsta na nogama
o Monozomija – gubitak jednog hromozoma; kod autozomnih hromozoma dovodi skoro uvek do
pobačaja a ko polnih hromozoma rezultira stanjem koje se naziva Turnerov sindrom; rezultat je
nerazdvajanja u mejozi ili gubitkom hromozoma tokom anafaze pri kretanju ka polu delije (anafaznozaostajanje)
o
Trizomija – oatak jenog homologog hromozoma (najčešde se roe bolesnici sa trizomijama 13,18 i
21 koji su mali hromozomi, ostale se završavaju spontanim pobačajem, a najčešde trizomija 16)
o Tetrazomija – dodatak dva homologa hromozoma
o Višak autozomnog hromozoma ovoi ili o pobačaja ili o retaracije ploa a višak polnog
hromozoma ima blage fenotipske efekte
o
Trizomija 21 je uglavnom posleica nerazvajanja homologa u anafazi i ko majke ili ređe u mejozi II
kod nerazdvajanja hromatida
o
Mozaicizam – pojava uslovljena nerazdvajanjem u ranim mitotskim deobama ploda; nastajanje dve ili
više delijskih linija
o Himerizam – pojava da ko jene osobe postoje ve ili više različitih delijskih linija različitog genetskog
porekla; ispermične himere su rezultat dvostruke fertilizacije(mogu dovesti do pojave pravog
hermafrodita sa kariotipom XX/XY), a krvne himere su rezultat izmene delija između neientičnih
blizanaca putem placente
o Povedana učestalost trizomija 13, 18 i 21 pojavljuje se sa starošdu majke, a ostali faktori uticaja na
nerazdvajanje hromozoma su odsustvo rekombinacija u profazi I fetalnih ovarijuma, abnormalnost u
deobnom vretenu, raijacija i oložena fertilizacija
o Postoji prirodna poliplodija, npr ko delija jetre (4n), mekariocita koštane srži(i o 16n), mišidne delije,
itd.
Poremedaj strukture hromozoma
o
Rezultat lomova hromozoma sa ponovnim spajanjem i mogu biti balansirane (bez gubitka i dodatka
genetskog materijala, fenotipski normalne osobe, sa rizikom od dobijanja bolesne dece) i
nebalansirane(štetan klinički efekat)
o Translokacija – prenos genetskog materijala sa jednog hromozoma na drugi
recipročna (1/500) – lom na oba hromozoma; segmenti se razmene i fomiraju se dva nova
derivata hromozoma; nosioci ovih translokacija nose 1-10% rizik za bolesnu bebu; rezultat
eobe može biti normalan hromozom, balansirana translokacija i nebalansirana translokacija
Robertsonova (1/1000) – ešava se kaa je tačka prekia u ili blizu centromera akrocentričnihhromozoma uz fuziju njihovih q krakova; naziva se i centrična fuzija; olazi o gubitka p krakova
što nema klinički značaj jer se na njima nalaze geni samo rRNK; ukupan broj hromozoma je
reukovan o 45 ali ne olazi o gubitka ni viška genetskog materijala; najčešde ko hromozoma
13 i 14
o Delecija – gubitak ela hromozoma što uzrokuje monozomiju za taj eo hromozoma; velike elecije
(više o 2% ukupnog haploinnog genoma) ovoe o pobačaja
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
9/22
mikroskopska – velike delecije vidljive pod svetlosnim mikroskopom; izazivaju Wolf-
Hirschhorn sindrom (deleci ja ela kratkog kraka hromozoma 4) i Cri u chat tj sinrom mačjeg
plača (elecija ela kratkog kraka hromozoma 5)
submikroskopska – viljive uz pomod FISH metoa; izazivaju Praer-Willi i Angelman sindrom;
može obuhvatati samo nekoliko susenih gena i u tom slučaju se naziva sinrom susenih gena
o
Insercija – segment jednog hromozoma se umetne u drugi hromozom
o
Inverzija – dva loma na jednom hromozomu; ukoliko uključuje centromeru ona je pericentrična, a
ako je na kraku ona je paracentrična; retko uzrokuju problema ko nosioca, osim ako je tačka prekia
oštetila bitan gen; mogu biti štetne za potomstvo
o Ring hromozom – kaa se lomovi ese na oba kraka ostavljajudi va lepljiva kraja koja se spoje u
prsten; kod autozomnih hromozoma su letalne
o Izohromozom – gubitak jednog kraka i duplikacija drugog; 15% uzroka Tarnerovog sindroma je
izohromozom sa dva duga kraka X hromozoma
o
Genetički imprinting je pojava da ne dolazi do ispoljavanja oba roditeljska alela kod deteta; ukoliko su
oba ispoljena može odi o poremedaja kao što su Angelman, Praer-Willi, Wilms tumor, Bekwith
Wiedmann i Silver Russel sindrom
ime uzrok incidenca klinička slika Wolf-
Hirschhorn
sindrom
delecija kratkog kraka 4.
hromozoma; u toku
gametogeneze dolazi do
recipročne translokacijeotcepljenog ela što aljomsegregacijom dovodi do
nastajanja gameta sa
deletiranim p krakom 4.hromozoma; kariotip
46,XX,4p- ili 46,XY,4p-
1:50000
živorođenedece
teška mentalna retaracija
mala težina i zaostajanje u rastu
glava mikrocefalična, linija nosa spojena sa linijomobrva, širok i visok koren nosa, hipertelorizam iepikantusi
“kaciga grčkog ratnika” umiru u toku prve ecenije života
Cri du chat
sindrom
(sindrom
mačijeg plača)
delecija kratkog kraka 5.
hromozoma; kariotip
46,XX,5p- ili 46,XY,5p-
1:50000
živorođenedece
plač nalik mjauku usle nerazvijenosti larinksa
mala težina
mentalna retardacija
mikrocefalična glava, okruglo lice, kasnije trouglasto
hipertelorizam, epikantusi, antimongoloidno
postavljene oči
Retinoblastom
(maligni tumor
retine)
mikrodelecija hromozoma
13q14; autozomno
ominantno se nasleđuje
retko
može biti na obe strane, pa i na više mesta u oku(multifokalno) što ne važi za nenasleni oblik
može idi uz mentalnu zaostalost i ruge anomalije WAGR
sindrom
mikrodelecija hromozoma
11p13; u okviru ove delecije
nalazi se gen PAX 6 koji je
odgovoran za aniridiju,
WAT1 uzrokuje Wilms
tumor
retko
retka embrionalna bubrežna neoplazma
Wilms tumor, aniridia, genitourinarne anomalije,
retardacija rasta i razvoja
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
10/22
Poremedaji polnih hromozoma
Angelmanov i
Prader-Willi
sindromi
mikrodelecija
proksimalnog dela dugog
kraka 15. hromozoma;
15q(15q11-12); ukoliko
anomalija potiče o ocaete de imati Prader-Willisinrom, a ukoliko potiče omajke Angelman sindrom
uniparentalna dizomija;
slučaj kaa je parhromozoma nasleđen samood jednog roditelja; kada su
oba o oca ete de imatiAngelman sindrom, a kada
su oba od majke Prater-Willi
sindrom
retko eca sa Angelmanovim sinromom se bezrazložnosmeju, imaju konvulzije, mentalnu retardaciju
deca sa Prater- Willi sindromom su ekstremno mlitava
u ranom uzrastu, kasnije postaju pojasno debela sa
blagom do srednjom mentalnom retardacijom
DiGeorge
sindrom
mikrodelecija
proksimalnog dugog krakahromozoma 22
retko srčane mane, hipoplazija timusa i paratireoinih žleza
ime uzrok incidenca klinička slika Tarnerov
sindrom
osobe sa ovim
sindromom nemaju Barovo
telašce; inaktivni X
hromozom koji se u ranomembrionalnom životuinaktivira
kariotip je 45,X u 55%
slučajeva uzrok je gubitak Xhromozoma u mejozi majke
ili X ili Z hromozoma u
mejozi oca
45,X/46,XX
46,X,I(Xq)
46,X,r(X)
46,Xdel(Xp)
1:2000
živorođenedece
(evojčica)tj 1-2%od
ukupno
začetihTarnerovih
sindroma
zadebljan vrat
otoci šaka i stopala mali rast,gojaznost i nedostatak sekundarne seksualne
karakteristike loše formirane, ostojede uši, uska gornja vilica inepce, mala donja vilica, kratak i zadebljan vrat, niska
linija kose
uubljen gruni koš, piroko postavljene braavice
srčane mane, potkovičast bubreg
ovarijalna dizgeneza sa hipoplazijom
sterilitet
višak mlaeža na koži
normalna inteligencija, perceptivne slušne tegobe u adolescenciji terapija estrogenom radi razvijanja
sekunarnih polnih karakteristika i sprečavanjaosteoporoze; poznati su slučajevi rađanja veštačkomoplodnjom
XXX žene
višak X hromozoma je u95% slučajeva majčinogporekla i vezan je za
majline godine
1:1000
živorođenihevojčica
normalna inteligencija
fenotipski potpuno normalne
manja porođajna težina i užina kasne u progovaranju i motorici
kao orasle natprosečno visoke i sa govornim
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
11/22
poteškodama i neregularnim menstruacijama
nezgrapne, trapave, loša koorinacija, spore i nezrelogponašanja
blaga redukcija inteligencije
blaga depresija, problem socijalizacije, stidljivost,
povučenost
normalno fertilne, deca im imaju normalne kariotipove
Klinefelterov
sindrom
ovo su muškarci kojiimaju Barovo telo za razliku
o normalnih muškaraca;kariotip 47,XXY; višak Xhromozoma možepodjednako poticati i od
majke i o oca; u majčinomslučaju velik uticaj imajugodine
postoje i slučajevi
mozaicizma 47,XXY /46,XY
1:1000
živorođenihečaka
nespretnost i blagi problema sa učenjem, posebnoverbalne prirode
inteligencija blago niža
natprosečno visoki sa ugim nogama
ginekomastija, mali testisi u kojima nema
spermatogeneze
retka pubična maljavost i braa 4-6% muškog steriliteta u slučajevima mozaicizma posebnim tehnikama mogudobiti potomstvo
od puberteta neophodan tretman testosteronom radirazvijanja sekundarnih polnih karakteristika i
sprečavanja osteoporoze kao i sprečavanje aljegporasta ekstremiteta
Jacobs
sindrom
rezultat greške u mejozioca ili postzigotičniogađaj, višak Yhromozoma; kariotip
47,XYY
1:1000
živorođenihečaka
2-3% čjui u institucijama za mentalno zaostale izatvorima
uglavnom normalnog ponašanja, ali mogu bitiemocionalno nezreli, impulsivni
malo veda visina o prosečne, veliki zubi uglavnom fertilni
Fragilno X
sindrom(Martin – Bellov
sindrom)
X hromozom pokazuje
fragilno mesto blizutelomere dugog kraka; to je
prostor u tački u kojoj sehromozom lomi
Fragilno X mesto A
(FRAXA) sarži ugu CGGponovljenu sekvencu čijeponavljanje na 50-200
sekvenci ga čini nestabilnima naziva se premutacija, a
na 200-2000 mutacija
postaje potpuna
Fragilno X mesto E
(FRAXE) ima lokaciju na
Xq28 i sarži ponovljenusekvencu CCG, a nestabilno
ponavljanje je iznad 200
1:2000
živorođenihečaka(žene sunosioci)
4-8% muških mentalno zaostalih osoba imaju ovu
bolest
visoko čelo, velike uši, ugo lice, prominentna vilica posle puberteta veliki testisi
hiperekstenzibilni zglobovi, strije na koži, prolapsmitralne valvule
srenje o teška mentalna retaracija, autistično i/ilihiperaktivno ponašanje govor sa odmorima i ponavljanjem
ženski prenosioci mogu pokazati karakteristične crtelice i blago su ili srednje mentalno zaostale
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
12/22
Monogensko (Menelijansko nasleđivanje)
o Alel – gen na jednom lokusu svakog hromozoma jednog homologog para
o Genotip lokusa – dva alela datog lokusa; ako su aleli isti radi se o homozigotu za dati lokus, a ako su
različiti u pitanju je heterozigot
o
Za vreme mejoze aleli se dele i svaki ide u posebnu gametuo
Fenotip – spoljašni izgle uslovljen genotipom i uticajem sreine; različiti genotipovi mogu imati isti
fenotip
o
Rodoslovno stablo (pedigre) slži za pradenje monogenskih karakteristika; autozomno ominatno
nasleđivanje se prepoznaje po vertikalnoj pojavi bolesti i jenakoj zastupljenosti ko oba pola; ko
recesivnog nasleđivanja je pojava bolesti horizontalna – zahvadena je četvrtina potomaka, polovina su
nosioci a četvrtina ne nosi patološki gen; X vezano recesivno nasleđivanje se prepoznaje po kosoj pojavi,
pri čemu su zahvadeni muški članovi poroice; X vezano ominanto nasleđivanj se razlikuje o
autozomno dominantog jer se ne prenosi sa oca na sina pošto otac sinu aje samo Y hromozom
o
Pravila rodoslovnog stabla:
zrava žena obeležava se simbolom praznog kruga, a obolela punim krugom
žena koja je heterozigotni prenosilac krugom sa tačkom u sreini ili krugom u kome je polovina
zatamnjena
zrav muškarac obeležava se praznim kvaratidem, a ostalo je isto kao za ženu samo što je
simbol kvadrat, a ne krug;
roiteljski par povezan je jenom horizontalnom (bračnom) linijom; brak u srostvu označen je
sa dve linije
Ispod roditeljske generacije unose se potomci F1 generacije i obeležavaju se renim brojevima
prema reosleu rađanja i povezani su međusobno horizontalnom linijom; jean horizontalan
niz osoba čini jenu generaciju i obeležen je rimskim brojem, pri čemu najstarija generacija
(roditeljska) nosi broj I
Pri konstrukciji rodoslovnog stabla uvek se polazi od osobe koja se javila na pregled (proband ili
propozitus)
monozigotni i izigotni blizanci se obeležavaju povezanim simbolima za pol
umrle osobe se obeležavaju precrtanim simbolom za pol, a mrtvorođeno ete simbolom za pol
u kome ja upisan krst
Autozomno dominantne nasledne bolesti
o
Aficirane su osobe heterozigotni nosioci patološkog gena; homozigostnost uslovljava težu kliničku slikuili češde letalnost pre rođenja; za njih se vezuje efekat očevih goina
o
Ove bolesti karakteriše ekspresivnost tj. izražajnost (primer – višak prstiju može biti izražen i kao
kvržica a i kao ceo prst) i penetrantnost tj. probojnost (osoba izgleda kao da nije aficirana a ima
patološki gen što znači da on nije penetrantan)
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
13/22
o Ekspresivnost se može razlikovati ko muških i ženskih osoba (npr. delavost koja je ko žena ispoljena
samo u homozigotnom stanju tog gena jer ekspresiju gena zahtevaju anrogeni kojih ima više ko
muškaraca)
o Fenomen anticipacije podrazumeva da se u svakoj novoj generaciji boelst javlja ranije i u težem obliku
(Hantingtonova horea)
o
Kodominantnost je pojava kada se oba alela kod heterozigota ispoljavaju (krvne grupe)
o
Plejotropija je pojava a se jean mutirani gen ispoljava na više načina u različitim organima i tkivima
o
U ove bolesti spadaju: Opitzov sindrom, Peutz-Jeghersov sindrom, Marfanov sindrom, ahondroplazija,
familijarna hiperholesterolemija, miotonična istrofija, Hantingtonova horea, hepatična porfirija,
neurofibromatoza, tuberozna skleroza, osteogenesis imperfekta, policistična bolest bubrega, poroični
retinoblastom, Von Willebrandova bolest, hereditarna sferocitoza
Autozomno recesivne nasledne bolesti
o
Aficirana su samo homozihotna deca heterozigotnih roditelja (zdravih), u rodoslovnom stablu seispoljava horizontalno, a bolest se pojavlajuje pojenako ko oba pola; ko potomaka se očekuje onos
1:2:1 oboleli:heterozigoti:zdavi homozigoti
o Za recesivne gene veda je mogudnost sretanja ko konsangviniteta
o Kod ovih bolesti dolazi do mutacije gena koji vodi do promene ili nedostatka nekog proteina
o Pseuoominantno nasleđivanje je pojava kaa su roitelji homozigotna osoba za autozomno-
recesivnu bolest i heterozigot za istu bolest; eca u tom slučaju imaju 50% šanse a obole
o U ove bolesti spaaju: cistična fibroza, okulokutani albinizam, alkaptonurija, piknoizostoza (Lotrek),
kongenitalna arenalna hiperplazija, kongenitalna hipotireoza, anemija srpastih delija, alfa-1-antitripsin
deficit, policistični bubrezi-infantilni oblik, Fankonijeva anemija, večina urođenih mana metabolizma
(manji broj se prenosi X-recesivno), imunološke bolesti (agamaglobulinemija Bruton, hroničnagranulomatozna bolest), Fabrijeva bolest, anhidrotična ektoermalna isplazija, okulocerebrorenalni
sindrom, Wiskott-Aldrich sindrom
ime uzrok incidenca klinička slika cistična fibroza(mukoviscidoza)-
CF
hromozom
7q31.2; gen
CFTR
1:2000-3000 u
Evropi a drugde
ređe; svaka 20-25.osoba je
heterozigot
nagomilavanje gustog sekreta koji zatvara disajne puteve
i izaziva infekciju
antibiotici, fizikalna i ostala terapija proužavaju životnivek sa otaašnjih 5 na anašnjih 30 goina zahvadeni su pluda i pankreas
konstantne infekcije dovode do fibroznih promena napludima a sekunarno i oštedenja srca
retke komplikacije su i difuzne bronhiektazije i
bronhopulmonalna alergijska aspergiloza
85% ima smanjenu funkciju pankreasa usled blokiranja
ovonih kanala gustim sekretom; ređe se javlja i hroničnipankreatitis
pojava nazalnih polipa, prolapsa rektuma, ciroza i
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
14/22
X-vezano recesivno nasledne bolesti
o Oređene su genom na X hromozomu i uglavnom se manifestuju samo ko muškog potomstva koje se
naziva hemizigotnim za taj mutantni alel
dijabetes melitus
ko 10% novorođenčai se javlja i mekonijalni ileus
95% muškaraca sterilno Fankonijeva
anemija
istovremeno i sindrom sa lomovima hromozoma
anomalije radiusa i palca, povedana pigmentacija ipancitopenija usle aplazije koštane srži mikrocefalija, anomalije bubrega, hipogenitalizam,
mikroftalmija, hiperrefleksija, mentalna retardacija,
gluvoda
ve tredine obolelih ima anomalije skeleta – odsutan,hipoplastičan ili palac pripojen preko mekog tkiva, aplazijai hipoplazija metakarpalne kosti, hipoplazija tenara,
sinaktilija palca na stopalu, uubljen gruni koš, urođenoiščašenje kuka, abnormalnosti onje vilice, mikrooncija,skolioza, kratak vrat, sprengelov deformitet, Klippel-Feil
sinrom, spina bífia, osteoporoza, pojačane prstasteimpresije na lobanji
u kasnijem razvoju javlja se mrka pigmentacija kože aposebno vrata, tela i intertriginoznih mesta
mrlje boje bele kafe i bele mrlje
opšta hemosieroza
fenilketonurija
(fenilpiruvičnaoligofenija) - PKU
mana
metabolizma
fenilalanina
1:11000-20000;
učestalostheterozigota 1:60
prva bolest za koju je rađen skrining za celunovorođenačku populaciju zbog mogudnosti potpunonormalnog razvitka usled dijetalnog lečenja mutacija strukturnog gena za sintezu enzima fenialanin
hiroksilaze u jetri ; ovaj enzim razlaže FA o tirozina, u
neostatku nastaje fenilpirogrožđana kiselina koja imatoksičan efekat a u neostatku tirozina nema ni stvaranjamelanina
mentalna retaracija (večina nelečenih IQ ispo 20),
plave oči, svetla kosa i koža (preko 90%)
ekcematoini raš (tredina), povradanje u oojčaskomuzrastu, konvulzije, hiperaktivnost, neobičan miris (mišji,potiče o fenilsirdetne i fenilmlečne kiseline)
1/3 cerebralna paraliza, 1/3 blagi neurološki eficit,ostali bez neuroloških znaka psihomotorni nemir i promene ponašanja epileptični napai (25%), EEG abnormalnosti (80%)
mikrocefalija, zaostajanje u telesnom razvoju
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
15/22
o Prenose ih žene nosioci na bolesne muškarce čije su sve derke nosioci a nijean sin oboleo
o Rodoslovno stablo je koso, ijagonalno ili kao pokret konja u šahu; bolesni su muški hemizigoti i ženski
homozigoti za taj alel; žene nosioci sa zravim partnerom imaju 50% šanse a imaju sina koji je oboleo i
deku nosioca
o Bolesne mogu biti i žene sa samo jenim X hromozomom
ime uzrok incidenca klinička slika Hemofilija A deficit faktora
VIII, plazma
proteina koji je
odgovoran za
stvaranje krvnog
ugruška na mestuoštedenja
delecije (5%),
frameshift,nonsence
mutacije, insercije
i flip inverzije (5%)
težih slučajeva,tredini slučajevaspontana mutacija
1:5000-10000
muškaraca epizode krvarenja u velike zglobove posebno kolena,
gležnja, lakta koje su u početku bolne a kasnije ovoe onepokretnosti i deformiteta
krvarenja mogu biti spontana nakon povreda u igri,
nakon vađenja ili ispaanja zuba, gastrointestinalna,hematurija, u centralni nervni sistem
simptomi na rođenju mogu biti veliki kefalhematom iliintrakranijalno krvarenje, ali mogu se primetiti i tek pri
razvoju motornih funkcija pri pojavi hematoma posleminimalne traume
najlakši slučajevi imaju 6-30% normalne aktivnostifaktora VIII, srednji 2-5%, a najteži 0-2% aktivnosti
Hemofilija B
deficit faktora IX
tačkastemutacije, delecije i
insercije
lokus za obe
hemofilije je na
distalnom kraju
dugog kraka X
hromozoma
1:40000
muškaraca
slični kao hemofilija A
išenova mišidnadistrofija (DMD)
gen na kratkom
kraku X
hromozoma Xp21
tredinaspontanom
mutacijom
60% delecija,
ređe uplikacije ipoint mutacije
1:3500
muškaraca
ečaci kasnije prohoaju, sa 18 meseci
u tredoj goini motorno zaostaju, imaju hipertrofijupotkolenica, širok i gegav ho, laku slabost proksimalnihdelova ekstremiteta
Gowersov znak – iz seedeg položaja ustaju penjudi se uzsvoje noge
teško se penju uz stepenice
u šestoj goini javlja se slabost ruku, a u desetoj ilivanaestoj su vezani za kolica, sa šesnaest se javlja slabostrespiratornih mišida
umiru pre vaesete goine o pneumonije ili srčaneinsuficijencije
ne prenose bolest zbog kratkog životnog veka, ali bolestostaje u porodici ko ženskih nosilaca koji mogu imatiblagu mišidnu slabost
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
16/22
X-vezano dominantno nasledne bolesti
o Vertikalna pojava u rodoslovu i zahvadenost oba pola; oboleli su hemizigotni muškarci i heterozigotne
žene
o Obolela heterozigotna žena prenosi bolest polovini svojih potomaka, homozigotna svom potomstvu, a
oboleli muškarac svim derkama ali ne i sinovima pa je zahvadenost žena uplo veda nego muškaraca
o Ovim putem se nasleđuju: poroični hipofosfatemilni rahitis (vitamin rezistentni rahitis), Alportov
sinrom (nasleni hefritis i gluvoda), inkontinencija pigmenti, fokalna ermalna hipoplazija
Y-vezano nasleđivanje (holanrično)
o Prenošenje sa oca na sina; o saa je jeino pokazano a se snop laka u ušima prenosi na ovaj način
o Na ovom hromozomu se nalazi H-Y histokompatibilni antigen i gen uključen u spermatogenezu; usle
njegovog nedostatka nema spermatozoida u spermi
o Ako postoji normalan Y hromozom oko 10. nedelje trunode formira se rani embrionalni testis usle
TDF; ako ga nema razvijaju se jajnici
gojazni, mogu biti lako mentalno zaostali
minimalna količina istrofina
Beckerova mišidnadistofija (BMD)
lakši oblik M,blaža mutacijaistog gena
kasniji početak, sporije napreovanje i uži život negokod DMD
okulokutanialbinizam
neostatak pigmenta u irisu i očnom nu ko muškarca
mozaična šara pigmentacije ko žene nosioca Daltonizam 8% muškaraca
1:150 žena nesposobnost razlikovanja crvene i zelene boje
može a se ispolji i ko žene nosioca u osnovi čega jenebalansirana lajonizacija
testikularna
feminizacija
odsustvo
androgenih
receptora u
delijskimmembranama koji
vezuju testosteron
osoba sa normalnim muškim kariotipom ima spoljneženske genitalije; vagina se završava slepo a uterus iFalopijeve tube ne postoje, testisi su u abdomenu ili
ingvinalnom kanalu
ime uzrok incidenca klinička slika Vitamin D
rezistentni rahitis
(fosfatni dijabetes)
urođena manatransporta fosfata
u bubrezima
hiperfosfaturija i hipofosfatemija
manifestuje se u rugoj goini života eformacijom uobliku O nogu i drugim kostnim znacima rahitisa
usporen rast u visinu, otežan ho
teža je ko muškaraca nego ko žena heterozigota
terapija su fosfati i D vitamin
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
17/22
o Volfovi kanali, preteča vas eferens, seminalniih vezikula i prostate razvijaju se po uticajem
testosterona koji se produkuje u fetalnim testisima
Poligenski (multifaktorski) uslovljene bolesti
o
Na njih se ne mogu primeniti Menelovi zakoni; inciencija ko bliskih rođaka je 2-4% što je znatnomanje neko kod monogenskih bolesti
o
Nastaju interakcijom genetskih i spoljnosredinskih faktora; ekspresija fenotipa determinisana je sa
mnogo gena na različitim lokusima sa mali aitivnim efektom svakog gena pri tom nijean o gena nije
dominantan ni recesivan
o Ovim putem se nasleđuju: kongenitalne malformacije (rascerp usne/nepsca, kongenitalna dislokacija
kukam urođene srčane mane, efekti neuralne tube, pilorična stenoza, krivo stopalo) i stečene bolesti u
ečijem i oraslom oobu (astma, autizam, ijabetes melitus, epilepsija, glaukom, hipertenzija,
ishemična bolest srcam peptični ulkus, manična epresija, šizofrenija, ankilozirajudi sponilitis)
o
Procena rekurentnog rizika:
1.
inciencija stanja je najveda među rođacima najteže aficiranih pacijenata 2.
rizik je najvedi među bliskim rođacima; inciencija opaa sa ualjenošdu srostva
3.
ako je vedi broj aficirane brade i sestara vedi je rizik za ponovnu pojavu
4.
ako je stanje mnogo češde ko jenog pola, veda je verovatnoda a obolela osoba bue
suprotnog pola
5. rekurentni rizik za rođake prvog stepena (bradu, sestre, potomka) približno je jednak
kvaratnom korenu inciencije u opštoj populaciji
o
Heritabilnost je stepen prosečne naslenosti neke osobine jeinki oređene populacije po
specifičnim uslovima sreine tj stepen o kojeg se jeno svojstvo prenosi sa roitelja na potomstvo;
izražava se kao onos genetičke varijanse i ukupne fenotipske varijanse tj koeficijent heritabilnosti
o
Ientifikacija gena uzročnika: 1.
analizom asocijacije dve osobine ili asocijacije markera i osobine
2.
analizom vezanosti gena (linkage)
ime uzrok incidenca klinička slika Autizam nije jasan, ali
genetski faktori
osta utiču;uružen je sa 15 iliviše lokusa o
kojih svakioprinosi na opštifenotip bolesti
1:2500 dece teška neurorazvojna bolest, javlja se tokom prve trigoine života osustvo verbalne komunikacije, nedostatak socijalnog
ogovora i stereotipno ponašanje
autistično ponašanje (javlja se i ko ece sa tuberoznom
sklerozom, Rettovim sindromom i fragilnim X sindromom)
Insulin zavisni
dijabetes melitus
TIP 1: uružensa HLA lokusima
DR3i DR4
TIP2: nije
uružen sa HLA
TIP 1: 0,4%
populacije, TIP
2: 5-6%
populacije, TIP
3:
bolest metabolizma
elimični ili potupni neostatak insulina, hormona kojise stvara u pankreasu a služi za metabolizam ugljenihhidrata
poliipsija (pojačana žeđ), polofagija (prekomerna gla),
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
18/22
Spoljašnji činioci koji mogu a oštete plo
o
Teratogeni – činioci iz spoljašnje sreine koje mogu a oštete embron ili fetus ko ji se razvija normalno;
u njih spaaju hemikalije, fizički i biološki agensi
o Infekcije(biološki agensi) koje utiču su: rubella, citomegalovirus (CMV), varicela zoster virus (VZV), a
retko herpes simpleks virus (HSV), humaniparvovirus (HPV), virus humane imunodeficijencije (HIV),
toksoplazmoza i sifilis
o
Virus rubellae (rubeole, crvenke) – RNK virus iz toga viridae porodice virusa; opasan je po plod u prvatri meseca trunode (posebno u prvom), ako virus prodre kroz placentu dovodi do smrti, spontanog
pobačaja embriona ili teškog oštedenja srca, oka, uha, mentalne retaracije ploa; uzrok teratogenog
uticaja je u tome što virus opušta eobu delije a menja je u osnovi, što u periou o prva 3 meseca
trunode kaa još nije završena organogeneza, a o jene delije nastaje ceo organ dovodi do fatalnih
posleica; takođe, delije embriona ne mogu a proukucju interferon iako su inficirane virusom; posle
infekcije imunitet je solidan, dugotrajan i verovatno oživotan; majka koja poseuje imunitet
transplacentarno prenosi antitela pa je ete nekoliko meseci nakon porođaja zaštideno
o Ko nas se tokom poslenjih ecenija vrši imunizacija Mo-Ru-Par vakcinom (morbilli, rubella,
parotitis)
o
Virus morbilla – iz paramyxoviriae poroice virusa; može biti uzročnik spontanih pobačaja, anomalijaembriona i prevremenih porođaja
o Virus mumpsa - iz paramyxoviridae porodice virusa;može uzrokovati enokarijalnu fibroelastozu
ploda
o Citomegalovirus (CMV) – DNK virus iz porodice herpes viridae;retko se ispoljava kod odraslih ljudi, ali
može a ugo postoji latentno, najčešde u pljuvačnim žlezama, bubrezima, pankreasu, jetri,
enokrinim žlezama, mozgu; nalazi se unutar karakterističnih žinovkih delija po kojima je i dobio ime;
ko novorođenčeta se javlja transplacentarnom, kongeitalnom infekcijom u toku viremije majke nastale
tokom primarne infekcije u trunodi; ospeva u sve organe ploa a najviše su zahvadene epitelne delije
bubrega, jetre, pankreasa, pljuvačne žleze; rizik se povedava ukoliko je o infekcije ošlo u prvom
trimestre; ošteduje 5% inficiranih trunoda; citomegalna inkluzivna bolest se javlja ko ploa a njeni
siptomi su generalizovane infekcije sa pojavom hepatosplenomegalije, trombocitopenične purpure,
hemolitičke anemije, žutice, horioretinitisa uz oštedenje via, oštedenje sluha, infekcije CNSa, motorna i
fizička retaracija, periventrikularne kalcifikacije; u ovom obliku je smrtnost visoka, ugavnom u prve dve
goine života; antitela protiv CMV ima 50-80% osoba
o
Herpes simpleks virus (HSV) - DNK virus iz porodice herpes viridae; retko daje mikrocefaliju, aplaziju
pojeinih elova mozga, mikroftalmiju, horioretinitis, mentalnu retaraciju, gluvodu i srčane mane
lokusima
TIP 3: uružensa HLA lokusima;
razmatra se
mogudnostautozomno
dominantnog
nasleđivanja
poliurija (pojačano mokrenje), gubitak na težini
TIP 1: redak juvenilni , insulin zavisan; renalni, retinalni,
vaskularni problemi; nije uružen sa gojaznošdu
TIP 2: početak u zrelom obu, nije insulin zavisan;benigan; gojaznost
TIP 3(Moy): juvenilni početak; reak je;ne zahtevainsulin, nema gojaznosti;
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
19/22
o Varicella zoster virus (VZV) - DNK virus iz poroice herpes viriae; pošto je ovo česta ečija bolest,
95% žena ima prethodnu infekciju; rizik o intrauterine infekcije zbog varičele majke je 24%, a
kongenitalne malformacije se pojavljuju ko 5% i karakterišu se kožnim lezijama, muskuloskeletnim
deficitom, mikrocefalijom, kortikalnom i cerebralnom atrofijom, konvulzijama, kalcifikacijama mozga,
mentalnom retaracijom, horioretinitisom, mikroftalmijom, kataraktom, atrofijom mišida
o
Variolla virus – DNK virus iz porodice poxviridae; izaiva smrt fetusa ili multiorganska oštedenja
o
Humani parvovirus (HPV) – RNK virus iz poroice parvoviriae; infekcija se najčešde javlja između 5. i
15. goine tako a više o polovine oraslih ima antitela; žene koje su izbegle tu infekciju osetljivije su
na nju u trunodi, a ukoliko ođe o infekcije u trunodi imaju blage simptome dok se u 1-10% slučajeva
ogađa spontani pobačaj, u 35% može a nastane oštedenje ploa – hidrops kao rezultat anemije i
miokarita, srčane mane i teška oštedenja raznih organa
o Virus humane imunodeficijencije (HIV) – RNK virus iz porodice retrovirae; intrauterina infekcija je
ređa u onosu na intrapartalnu ili postpartalnu; intrauterino se najčešde infekcija ešava manje o 2
meseca pre porođaja putem ploove voe ili transplacentarno iz majčine krvi; ko HIVa je broj
spontanih pobačaja 67%, telesna masa je smanjena, povedan prematuritet, pojavljuje se mentalna
zaostalost, mikrocefalija, kranijalne malformacije i hronično nosilaštvo HIV virusa
o Echo virusi – pripaaju poroici picornaviriae, izazivaju simptome slične rubelli, aseptični meningitis
ili fatalnu iseminovanu virusni infekciju sa nekritičnim hepatitisom
o Respiratnorni virusi influence, parainfluence, rhinovirue RSV, virusi hepatitisa HVC i HVB nemaju
dokazan teratogeni efekat
o Toksoplazmoza – antropozoonoza široko rasprostranjena a izaziva je parazit tokspolazma gondii;
fetalna infekcija se ogađa samo ka je majka incijalno inficirana tokom trunode jer majčina ranije
stečena antitela potpuno štite plo; majčina infekcija nosi rizik o 20% a embrion bue zaražen a
oštedenja ploa podrazumevaju mikrocefaliju, hidrocefalus, mikroftalmiju, kataraktu, horioretinitis,
gluvodu; kombinacije ovih oštedenja mogu a izazovu smrt ploa
o
SIfilis – izazivač ove bolesti je bakterija Treponema pallium; posleice su hirocefalus, mikrocefalus,
osteitis i rinitis; rizik o infekcije ploa zavisi o staijuma majčine bolesti – najveda verovatnoda je a se
fetus zarazi o strane majke koja je u prvom ili rugom staijumu a nije lečena; takođe verovatnoda
zavisi i o starosti cfetusa, najveda je u kasnom staijumu trunode; intrauterino inficirani ploovi se
rađaju na vreme u 15% slučajeva, u 60% je letalan isho; plo ima povedanu slezinu i jetru,
osteohonritis sifilitka uglavnom u istalnim elovima femura; može se roiti zravo na oko ali a
kasnije oboli
o Lekovi i hemikalije (hemijski agensi) – izazivaju oko 2% kongenitalnih anomalija; uticaj lekova je
shvaden posle trageije sa Taliomiom, lekom protiv muke u trunodi; majke koje su uimale ovaj lek u
prvom trimestre trunode roile ecu sa teškim anomalijama, nedostatkom jedne ili svih dugih kostiju,
sa prstima, što etetu aje izgle foke, a prisutne su bile i anomalije uha, oka, rasepi usana, vilice i
nepca, 40% beba umrlo u oojčaskom uzrastu; rođeno je 10000 što je tek četvrtina o svih trunica
koje su uzimale lek, ovaj poatak pokazuje a štetnost lekova zavisi i o genetske konstitucije same
majke; ovaj slučaj je oveo o stroge provere svih lekova pre avanja trunicama
o Teratogeni efekat imaju: ACE inhibitori, hlorokvin, DES, litijum, benzodiazepini, fenitoin, retinoidi,
streptomici, tetraciklini, talidomid, valproilna kiselina, Warfarin, Aminopterin, metotreksat, antitireoidni
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
20/22
lekovi kao i mnogi rugi lekovi; potpuno suprotan efekat ima folna kiselina koja je poželjna u trunodi jer
njen neostatak ovoi o poremedaja neuralne cevi
o Takođe, ovojeni slučajevi neposrenog trovanja organskom živom u Japanu i Argentini su oveli o
ploa rođenog sa simptomima cerebralne paralize
o Fetalni alkoholni sindrom (FAS) – majke koje stalno uzimaju vede količine alkohola tokom trunode
obijaju ecu karakteristično male glave, sa zaostajanjem u rastu, kratkim očnim otvorinam ugimprostorom između nosa i usta, uskom gornjom usnom, malom braom i urođenim srčanim manama, u
kasnijem uzrastu hiperaktivni su i nespretni; u slučajevima kaa je majka konzumirala više o 60ml
etanola dnevno dolazi i do mentalne retardacije ploda; čak su i male količine alkohola štetne pa je on
zabranjen u trunodi
o Udisanje olovnog benzina – ovoi o rađanja ece sa teškom mentalnom retaracijom, veveričjim
licem i splastičnom iplegijom
o
Fizički agensi – u njih spaaju jonizujude zračenje i prolongirana hipotermija
o
oze zračenja vede o 250 raa koje se koriste u terapiji mogu uzrokovati mikrocefaliju, mentalnu i
retardaciju rasta, anomalije oka; najosetljiviji je plod u 2-5. neelji o začeda; zračenje ispo 5 raa ne
ostavljaju posleice; ovo zračenje ima mutageni i karcinogeni efekat pa se izbegava u trunodi
o Prolongirana hipertermija u ranoj trunodi izaziva mikrocefaliju, mikroftalmiju i defekte migracije
neurona; zbog toga se izbegavaju vrude kupke i saune u prvom trimestru
o Bolesti majke koje utiču na plo su insulin zavisni dijabetes melitus koji izaziva 2-3x vedu pojavu
urođenih anomalija ploa (srčana mana, efekt neuralne tube, sakralna ageneza, hipoplazija femura,
holoprozencefalija i sirenomelija; ostali tipovi ijabetesa ne utiču na plo) i fenilketonurija (ukoliko nije
na adekvatnoj di jeti majka rađa nefenilketonurično, mentalno zaostalno ete koje je i mikrocefalično, sa
urođenom srčanom manom) kao i nedostatak folne kiseline
Genetsko savetovanje
o Jedan od najznačajnijih viova prevencije u meicinskoj genetici
o
Termin genetsko savetovanje ili konsultacija uveo je Harper 1981. ali taj termin nije adekvatan jer
stručno lice ne aje savet, na roiteljima je a onesu oluku, ono samo pruža genetsku informaciju
o
Rai genetske informacije u savetovalište se javljaju:
osobe u čijim poroicama ima naslednih bolesti
osobe koje su nosioci mirnih translokacija
osobe koje imaju ili su imale u rooslovu poremedaje morfogeneze, ostupanje u rastu i
razvoju, neovoljnu mentalnu razvijenost, poremedaje pola, metaboličke i enokrine bolesti
porodice sa brakom u srodstvu
žene ko kojih postoji ponavljanje spontanih pobačaja ili mrtvorođenja, sterilitet ili parovizbog pripreme za veštačku oplonju
trunice sa 33 i više goina kao i njihovi partneri stariji o 45
trunice koje su tokom trunode bile izložene ejstvu lekova, hemikalija, infekcija ili zračenja
o Faze genetičkog savetovanja:
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
21/22
1.
postavljane tačne ijagnoze probana (na osnovu anamneze sa poroičnom istorijom bolesti,
rooslovnog stabla, kliničkog i laboratorijskog ispitivanja; anamneza porazumeva saznavanja
goina supružnika, zanimanja, informacija o prethonim trunodama kao i saašnjoj)
2. procena rizika (na osnovu principa menelijanskog i multifaktorskog načina nasleđivanja;
potom saopštavanje svih informacija i rizika ok buudi roitelji ne buu potpuno svesni
situacije)
3.
komunikacija (savetoavac aje informaciju, a prima želje i strahove bračnog para; najbitnija
je istina)
4.
iskusija o mogudnostima (nede savetoavac ved onaj koji prima informaciju živeti sa
posleicama; mogudnost prenatalne dijagnostike)
5.
ugotrajni kontakt i porška
Prenatalna dijagnostika
o
Prenatalno ijagnostičke metoe se ele na invazivne i neinvazivne(ultrazvučne i bihemijske); metode
prvog i metode drugog trimesterao Savetuje se i analiza titrova na teratogene viruse, bakterije i parazite (‘’TORCH’’ toksoplazma, rubelam,
citomegalovirus, herpes simpleks) a po potrebi i druge
o Invazivne metode se preporučuju parovima koji su po vedim rizikom a imaju oštedenje ploa, a
najčešde su uzrok:
godine majke (računa se rizik samo u vreme porođaja jer se veliki eo trunoda sa
hromozomskim aberacijama izgubi spontanim pobačajima u prvom i rugom trimestre);
rizik za par koji je ved obio ete sa hromozomskom aberacijom (bez obzira na godine)
ogovara riziku za goine uvedanim za 0,5%;
ukoliko jean o supružnika nosi balansiranu promenu hromozoma,a prvo ete je rođeno sa
balansiranom promenom, teško bolesno, rekurentni rizik je 15-20%; ko bračnog para koji u široj poroici ima hromozomske anomalije rizik nije vedi o ostatka
populacije;
bračni par koji ima ete sa nekom o monogenskih bolesti koje se ijagnostifikuju
biohemijskim i NK analizama šalje se na invazivnu ijagnostiku
o
Vrste invazivnih metoda:
1.
amniocenteza – radi se o 16. neelje trunode; metoa porazumeva uzimanje ploove voe
(koja sarži delije amniona, fetalne kože i urinarnog epitela) kroz trbušni zi po ultrazvučnom
kontrolom i kasniju analizu uzoraka; ova metoa nosi rizik o 0,5% za spontani pobačaj
2.
rana amniocenteza – radi se 12-14. nedelje; rizik o spontanog pobačaja je 1%
3.
uzimanje uzoraka resica horiona – prenost je postavljanje ijagnoze u prvom trimestru, tačnije11-12. neelje; izvoi se po kontrolom ultrazvuka kroz trbuh ili grlid materice uzimanjem
resica horiona koje vode poreklo od blastociste; rezultati se mogu dobiti posle 24h ili kasnije,
ako se vrši kultivacija delija a tako su rezultati pouzaniji; ova metoa se u kasnijim staijumima
trunode naziva placentalna biopsija; postoji rizik o spontanog pobačaja 2-3% a ukoliko
metou vrši iskusni stručnjak rizik se smanjuje na 0,5%; materijal se koristi za biohemijske i NK
analize monogenskih bolesti
-
8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta
22/22
4.
kordiocenteza – potkožno uzimanje uzoraka fetalne krvi kroz stomak; koristi se za
razjašnjavanje mozaicizma obijenih rugim metoama i za ijagnostiku hematoloških bolesti
5.
fetoskopija – vizualizacija fetusa enoskopom u rugom trimestru; služi za otkrivanje
strukturnih anomalija ploa i uzimanje tkiva fetusa u ijagnostici teških, retkih naslenih
poremedaja; rizik o spontanog pobačaja ko ove metoe je 3-5%
o
Rizici na dobijanje rezultata:
ko amniocenteze može a se ogoi a ne ođe o porasta delijske kulture
ko uzimanja resica horiona može odi o pojave mozaicizma u delijskim kulturama; uzrok je
kontaminacija majčinim delijama, zato se pravi više kultura u više posua;
u kultivaciji delija ploove voe ko amniocenteze rae se ve ovojene kulture; u slučaju a
se u jenoj nađe samo jena nenormalna delija onda je to pseudomozaicizam, smatra se lažno
pozitivnim rezultatom i naziva se nivo 1 mozaicizma; nivo 2 je kaa se mozaicizam nađe u 2 ili
više delija jene kulture i težak je za interpretaciju; nivo 3 je pojava mozaicizma u obe kulturei
tad se sumnja na pravi mozaicizam koji se proverava kordocentezom
ukoliko se nađe balansirana provera ko amniocenteze proveravaju se roiteljski kariotipovi,
pa ukoliko neki od roditelja ima istu promenu plod se smatra zdravim
o Neinvazivne metode :
Metode koje se zasnivaju na izolaciji i pregleu fetalnih delija (fetalni limfociti, granulociti,
eritroblasti) u cirkulaciji majke; one se FISH metodom ili upotrebom DNK proba testiraju na
hromozomske aberacije; nije ovoljno precizna metoa pa se više koristi za procenu rizika
Biohemijski markeri hromozomskih aberacija: double test (prvi trimestar), triple test (drugi
trimestar, stopa etekcije poremedaja 63-67%), quadruple test (stopa detekcije 70% uz 5%
lažno pozitivnih nalaza)
Ultrazvučni markeri se mogu primetiti pomodu ultrazvuka i to u prvom trimestre; najznačajnija
je povedana nuhana translucencija (NT) koja prestavlja ultrazvučni prikaz potkožne nakupine
tečnosti iza fetalnog vrata; NT kombinovana sa starošdu majke i biohemijskim skriningom
detektuje hromozomopatije u 85-90% slučajeva;
o Preimplantaciona prenatalna dijagnostika – koristi se kod porodica u kojima je nasledna bolest
evidentno prisutna; tri metode:
analiza prvog i drugog polarnog tela (PB1 i PB2)
biopsija blastomere
biopsija blastociste