1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.
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1
TUMORI RENALI
Dott.ssa V. Gregorc
Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009
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EPIDEMIOLOGIA
• 3% di tutti i tumori
• Incidenza: 15-22 casi /100’000 per anno
• M:F = 2:1
• In aumento dal 1975 di 2-4% all’anno
• Maggiore frequenza: 50-70 anni, razza nera
• 2% forme multiple sincrone o metacrone
• ITALIA: 4’000 casi/anno
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CLASSIFICAZIONE
ADENOCARCINOMI (95%) ALTRI TUMORI (5%)
• Ca a cellule chiare 70%
• Ca papillare (cromofilo) 12%
• Ca cromofobo 8%
• Ca dei dotti di Bellini 1%
• Oncocitoma 4%
• Ca non classificabili 5%
Variante sarcomatoide: associata a qualsiasi tipo istologico ne peggiora la prognosi
• Nefroblastoma (Tumore di Wilms)
• Sarcoma
• Linfoma
• Tumori iuxtaglomerulari
• Emangiopericitoma
• Angiomiolipoma
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FATTORI DI RISCHIO
• Familiarità positiva (x4)• Forme ereditarie
• Fumo (x2)• Ipertensione, obesità
• Nefropatia da abuso di analgesici (fenacetina)• Malattia cistica acquisita (da emodialisi cronica)
• Fattori occupazionali cadmio, asbesto, tricloroetilene
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5
FORME EREDITARIE
• Sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL)
• Ca a cellule chiare ereditario
• Ca papillare ereditario (c-met)
• Ca renale da malattia cistica ereditaria
• Sclerosi tuberosa
• Sindrome di Birt-Hogg-Dubé (oncocitoma)
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6
Malattia di Von Hippel-Lindau
• Frequenza 1:36’000
• Mutazione gene VHL (3p- 25-26)
• Multipli tumori in giovane età
• Ca renale a cellule chiare bilaterale
• Cisti renali multiple
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Proteina VHL
Alterata nell’80% dei Ca renali a cellule chiare sporadici
Ubiquitino-ligasi che promuove la degradazione delle subunità alfa degli hypoxia-inducible factors (HIF) 1, 2, e 3
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8
- -Alterazione VHL
Aumento HIF 1,2,3
VEGF elevato nei Ca renali
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ALTRE ANOMALIE GENETICHE
• Delezione 3p- (gene VHL)
• Traslocazione t(3;8) (gene FHIT)
• Traslocazione t(3;11)
• Trisomia 7
• Traslocazione t(X;1) (geni TFE3 e PRCC)
• Mutazioni oncogeni (c-myc, c-met, c-erbB)
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STORIA NATURALE
• Sviluppo dalla corticale renale (tubulo prossimale)
• Pseudocapsula fibrosa
• Talvolta riscontrato incidentalmente
• Malattia localmente avanzata (33% alla diagnosi)
• Diffusione a distanza (33% alla diagnosi)
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Vie di diffusione
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Metastasi a distanza
• Polmoni e mediastino 55%
• Linfonodi regionali 34%
• Fegato 33%
• Ossa 32%
• Surreni 19%
• Rene controlaterale 11%
• SNC 6%
Possono insorgere anche alcuni anni dopo l’asportazione del primitivo
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QUADRO CLINICO
Varicocele improvviso
Edema arti inferiori
5%
5%
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SINDROMI PARANEOPLASTICHE
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IPERTENSIONE ARTERIOSA
POLICITEMIA
IPERCALCEMIA
- secrezione di renina
- fistole arterovenose
- ipercalcemia
- policitemia
secrezione di un analogo del paratormone (PTHrP)
secrezione di eritropoietina
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Sindrome di Stauffer
• Epatosplenomegalia reversibile
• Alterazioni indici di funzionalità epatica
• Aree di necrosi epatica senza metastasi
• Febbre
• Astenia
• Calo ponderale
• Leucopenia
Presente nel 15% dei tumori renali
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17
DIAGNOSI
Talvolta riscontro incidentale in eco/TC eseguiti per altri motivi
• Anamnesi ed esame obiettivo• Ecografia• TC addome cmc o RMN• Rx urografia (in presenza di macroematuria)• Eco Doppler, cavografia, RMN (nel sospetto
di trombosi venosa neoplastica)• Rx/TC torace• Scintigrafia ossea• PET• Biopsia renale
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TC ADDOME C.M.C.
• E’ la metodica di elezione per evidenziare e stadiare un carcinoma renale
• Va eseguita sempre dopo riscontro ecografico di una massa solida o di una cisti “complessa”.
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19
RMN ADDOME
Impiego in casi selezionati
• Allergia al mezzo di contrasto
• Insufficienza renale
• Sospetto coinvolgimento organi adiacenti o vena cava
• Migliore valutazione di piccole masse solide
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Differenziale
• cisti renale
• adenoma benigno
• angiomiolipoma
• nefroblastoma
• sarcoma renale
• linfoma
• metastasi da altro tumore
• infarto renale
• infezioni / ascessi
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STADIAZIONE
• TNM (AJCC, 2002)
• Classificazione di Robson
• Grado istopatologico sec. Fuhrman
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Tumore primitivo (T)
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Linfonodi regionali (N)
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24
Metastasi a distanza (M)
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25
Classificazione di Robson
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26
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27
Grado istopatologico sec. Fuhrman
Criterio basato sulla morfologia del nucleo cellulare
G1
G2
G3
G4
Basso grado prognosi favorevole
Alto grado prognosi sfavorevole
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FATTORI PROGNOSTICI
Cattiva prognosi per T3 o N+
Cattiva prognosi per diametro > 10 cm
Cattiva prognosi per G3-G4 sec. Furhman
• Dimensioni del tumore
• Stadio patologico
• Grading citologico
• Tipo istologico
• Performance status
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29
Sopravvivenza
Dimensioni e Stadio patologico
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30Amin et al. Am J Surg Pathol 2002
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31
Grado tumorale
Amin et al. Am J Surg Pathol 2002
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32Amin et al. Am J Surg Pathol 2002
Tipo istologico
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
5 anni10 anni
Cellule chiare
Papillare CromofoboNon
classif.
Sopravvivenza
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ISTOTIPO: a parità di stadio e grado tumorale ha diversa valenza prognostica
ASPETTO SARCOMATOIDE: prognosticamente sfavorevole, principalmente per l’istotipo papillare
NECROSI COAGULATIVA: prognosticamente sfavorevole, per gli istotipi a cellule chiare e cromofobo
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34
TERAPIA
• Chirurgia
• Radioterapia
• Immunoterapia
• Farmaci biologici
• Ormonoterapia
• Chemioterapia
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35
CHIRURGIA
• Malattia localizzata
• Interessamento di vena renale / vena cava
• Malattia con metastasi a distanza
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36
Malattia localizzata
Nefrectomia radicale
GOLD STANDARD
Asportazione di:
• Rene• Surrene• Tessuto adiposo perirenale• Fascia di Gerota• Linfonodi regionali
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37
Nefrectomia parziale
• Pz monorene
• Ca renale bilaterale
Sopravvivenza simile alla chirurgia radicale
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38
Interessamento vena renale/vena cava
• Nefrectomia radicale
• Asportazione trombo neoplastico
• Cavotomia
Se trombo in atrio destro:
• circolazione extracorporea
• arresto cardiaco ipotermico
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39
Malattia con metastasi a distanza
Nefrectomia semplice
• Palliativa
• Citoriduttiva
Metastasectomia
• metastasi unica (polmone)
• >1 anno dalla nefrectomia
• 30% sopravvivenza a 5 anni
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40
IFN-alfa 2b +/- nefrectomia
Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:1071-1076.
La sopravvivenza mediana aumenta del 61,5% con la nefrectomia
No Nephrectomy
Nephrectomy P Value
7.8 mos 13.6 mos .002
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41Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:1071-1076.
Nefrectomia
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
No nefrectomia
So
pra
vviv
enza
Mesi
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42
RADIOTERAPIA
Adiuvante• Neoplasia infiltrante la fascia di Gerota o con linfonodi regionali positivi
• Migliora il controllo locale ma non la sopravvivenza
Preoperatoria
• Non codificata, di dubbia utilità
Palliativa
• Trattamento sintomatico• Metastasi ossee e cerebrali
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43
ORMONOTERAPIA
Anni ‘50: potenziale ruolo degli estrogeni nella cancerogenesi renale
Medrossiprogesterone acetato
Tamoxifene
• Privo di attività antitumorale• Solo beneficio sintomatico
• Modulatore di citochine
• Risposte occasionali
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44
CHEMIOTERAPIA
Spiccata resistenza alla maggior parte dei chemioterapici disponibili
• Gene MDR1 (Multi Drug Resistant)
• Glicoproteina di membrana gp-170 pompa di efflusso
• Vinblastina 5% di risposta
• 5-FU; Floxuridina 10-20% di risposta
• Gemcitabina
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45
IMMUNOTERAPIA
Prima terapia efficace nella malattia metastatica
RAZIONALE
La funzione immunitaria dell’ospite
• può controllare la crescita del tumore
• può essere stimolata
Tumori “immunogeni”
•Melanoma
•Carcinoma renale
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46
Immunoterapia PASSIVA
Immunoterapia ATTIVA
Somministrazione di sostanze immunologicamente attive che possano mediare direttamente o indirettamente effetti anti tumorali
Immunizzazione dell’ospite con antigeni che inducono una reazione immunitaria contro la neoplasia
Citochine: IFN e IL-2
• Cellule LAK• TILs• Trapianto allogenico
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47
Interferone-alfa 2a / b
• Mediatore di diverse funzioni immunitarie dell’organismo umano
• Risposte oggettive 15%• Durata mediana della risposta 6-10 mesi
• Assenza di chiara relazione dose-risposta
• Superiore a Medrossiprogesterone acetato e Vinblastina
Fattori predittivi di risposta: • massa tumorale limitata• lesioni secondarie solo polmonari• buone condizioni generali
![Page 48: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/48.jpg)
48
Interleuchina-2 (IL-2)
• Schemi : alte dosi (HD), basse dosi (LD), endovena bolo/infusione continua, sottocute
• Tossicità dose dipendente:– Più frequente marcata ipotensione – Astenia, diarrea, febbre, rash
• Combinazioni: IL-2 HD + IFN alfa meglio di IL-2 da sola
![Page 49: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/49.jpg)
49
Cellule LAK
IL-2 + Cellule LAK
•Prelievo di linfociti
• Attivazione in vitro con IL-2 per generare cellule LAK
•Reinfusione di cellule LAK
Risposta 14,8%Risposta completa 6,3%
• Non migliore rispetto a IL-2 da sola• Aumento tossicità polmonare
![Page 50: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/50.jpg)
50
TILs
IL-2 +TIL
•Prelievo dal pezzo operatorio di TIL (linfociti infiltranti il tumore)
•Attivazione dei TIL con IL-2
• Reinfusione dei TIL attivati
![Page 51: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/51.jpg)
51
Trapianto di midollo osseo allogenico
Infusione endovenosa di cellule staminali emopoietiche in un paziente sottoposto a radio e/o chemioterapia a dosi mieloablative o solo immunosoppressive
• Da familiare HLA-identico
• Da familiare HLA-non identico
• Da donatore volontario
ALLOGENICO:
Utilizzato in tumori solidi refrattari ad altri tipi di trattamento
![Page 52: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/52.jpg)
52
L’organo immunocompetente del donatore innesca una risposta immunitaria verso i tessuti del ricevente che vengono riconosciuti come non self
Graft Versus Host Disease Graft Versus Tumor
![Page 53: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/53.jpg)
53
2000 (Childs): trapianto allogenico di cellule staminali periferiche da donatore familiare HLA-identico dopo condizionamento non mieloablativo (fludarabina-ciclofosfamide) in RCC
• Attecchimento linfoide precoce
• 44% risposte obiettive (20% complete, 80% parziali), più frequenti a livello polmonare
• 66% dei pazienti GVHD acuta di grado II-IV
• TRM (transplant related mortality): 12%
![Page 54: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/54.jpg)
54
FARMACI BIOLOGICI
• Anticorpi anti-VEGF– Bevacizumab
• Inibitori di VEGFR– Sunitinib– Sorafenib
• Analoghi della Rapamicina– Temsirolimus– Everolimus
![Page 55: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/55.jpg)
55
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
• VEGF-A – Primariamente coinvolto nell’angiogenesi – Si lega a due recettori delle tirosino-chinasi (VEGFR-2 sulle cellule endoteliali vascolari)
• Proteina multifunzionale
• Induce la crescita delle cellule endoteliali
• Promuove l’angiogenesi
• Aumenta la permeabilità vascolare
• Prodotta e secreta da diversi tumori
• Azione paracrina a supporto della crescita tumorale
![Page 56: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/56.jpg)
56
Hypoxia or Abnormal pVHL Function
Induction of hypoxia-induciblegenes, eg, VEGF, PDGF
Constitutively expressed HIFtranslocates into the nucleus
Proteasome
Normoxia and Normal pVHL Function
Ubiquitinattachment
HIFdegradation
pVHL pVHL
hp
HIF HIF
HIFHIF
![Page 57: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/57.jpg)
57
Espressione di VEGF nel Ca renale a cell. chiare
Autore VEGF mRNA VEGF proteina
Takahashi 1994 96% NR
Nicol 1997 100% 93%
Tomisawa 1999 100% NR
Hemmerlein 2001 100% NR
Lee 2001 NR 81%
Igarashi 2002 63% NR
Na 2003 NR 100%
Rini B, et al. J Clin Oncl. 2005;23:1028-1043.
![Page 58: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/58.jpg)
58
BEVACIZUMAB (Avastin®)
• Anticorpo anti-VEGF ricombinante (IgG1)– Regione legante VEGF murina (7%)
– Regione costante IgG1 umana (93%)
• Lega e neutralizza tutte le isoforme di VEGF
• Inibisce l’angiogenesi
![Page 59: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/59.jpg)
59Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.
Bevacizumab vs placebo
Placeboq2W
(n = 40)
Bevacizumab 3 mg/kg q2W
(n = 37)
Bevacizumab10 mg/kg q2W
(n = 39)
PD
Patients with treatment-refractory,
metastatic RCC
(N=116)
• Endpoints– Time to progression– Response rate– Survival– Toxicity
![Page 60: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/60.jpg)
60
PlaceboLow-Dose
BevacizumabHigh-Dose
Bevacizumab
Response rate 0% 0% 10%
TTP (months) 2.5 3.0 4.8
OS (months) 13.0 15.1 15.5
Bevacizumab vs placebo
Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.
![Page 61: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/61.jpg)
61
Bevacizumab vs placebo
• Risposta parziale (PR) in 4 pazienti (10% con alte-dosi)
• Aumento del tempo alla progressione (TTP)– Alte dosi: HR = 2.55; P < .001
– Basse dosi: HR = 1.26; P < .053
• Nessuna differenza significativa in sopravvivenza (OS)
Risultati
![Page 62: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/62.jpg)
62
Treatment-Related Toxicity, Any Grade (Grade 3)
PlaceboLow-Dose
BevacizumabHigh-Dose
Bevacizumab
Hypertension 5% 3% 36%* (21%*)
Proteinuria 38% 41% (5%) 64%* (8%)
Epistaxis 3% 14% 21%*
Hematuria 0% 3% 13%
Hemoptysis 5% 3% 3%
Pulmonary embolism
3% 0% 0%
Bevacizumab vs placebo
Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.
![Page 63: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/63.jpg)
63
1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab
Studio randomizzato di fase III in doppio cieco
Patients with previously untreated,
metastatic RCC
Stratified by MSKCC risk group, nephrectomy status
(Planned N = 700)
IFN-alfa 9 MU 3 times weekly
IFN-alfa 9 MU 3 times weekly + Bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks
Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2584-2586.
Primary endpoint: PFS
![Page 64: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/64.jpg)
64
Risultati
1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab
Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2584-2586.
• Significativo aumento del PFS per IFN-alfa + Bevacizumab
• Trend di vantaggio anche in OS
RR p PFS (months)
HR p
IFN-alfa 12,8%<0,0001
5,40,63 <000,1
IFN-alfa + Bevacizumab 31,4% 10,2
![Page 65: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/65.jpg)
65
SUNITINIB (Sutent®)
Selective Multitarget Tirosine Kinase Inhibitor
• VEGF 1-2-3
• PDGFR alfa/beta
• c-KIT
• FLT-3
• CSF1-R
• RET
Attività antitumorale
Inibizione angiogenesi
![Page 66: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/66.jpg)
66
Receptor Tyrosine Kinase Cellular IC50 (μM)
VEGFR2 0.07
VEGFR1 0.002
VEGFR3 0.017
PDGFRa/b 0.002
KIT 0.022
FLT3 ITD 0.05
FLT3 0.25
RET 0.1
Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337.
![Page 67: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/67.jpg)
67
Sunitinib in pz refrattari alle citochine
Studio multicentrico di fase II, a braccio di trattamento singolo(Trial 014: N = 63; Trial 1006: N = 106)
Sunitinib Sunitinib
Sunitinib50 mg/day*
Patients with advanced disease and failure of prior cytokine therapy
ContinueSunitinib
treatment unless progression or
intolerability
4 weeks on, 2 week off (4/2)Dosing schedule
*Dose reduction permitted (to 37.5 mg/day and then to 25 mg/day).
![Page 68: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/68.jpg)
68
Sunitinib in pz refrattari alle citochine
N (%)
Response Trial 1(N = 63)
Trial 2(N = 105)*
Trials 1 and 2 Pooled (N = 168)
Overall response 25 (40) 46 (44) 71 (42)
• Complete response 0 (0) 1 (1) 1 (< 1)
• Partial response 25 (40) 45 (43) 70 (42)
SD ≥ 3 mos 17 (27) 23 (22) 40 (24)
PD, SD < 3 mos or not evaluable
21 (33) 36 (34) 57 (34)
Risultati
Motzer RJ, et al. JAMA. 2006;295:2516-2534.
![Page 69: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/69.jpg)
69
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
Patients with previously untreated,
measurable, clear-cell
metastatic RCC
(N = 750)
Sunitinib 50 mg PO daily on 4-weeks-on, 2-weeks-off schedule
(n = 375)
Interferon alfa 9 MU administered 3 times weekly
(n = 375)
Studio randomizzato di fase III
Endpoints: - PFS(primary)
- OS, RR, safety
![Page 70: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/70.jpg)
70
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Response Sunitinib(n = 375)
IFN-(n = 375)
Pts with measurable disease at baseline, n*
335 327
Overall response, n (%)† 103 (31) 20 (6)
• Complete response 0 0
• Partial response 103 20
Stable disease, n (%) 160 (48) 160 (49)
Progressive disease/not evaluable, n (%)
72 (21) 147 (45)
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
![Page 71: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/71.jpg)
71
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Progression-Free Survival
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
![Page 72: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/72.jpg)
72
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Overall Survival
Motzer RJ, et al; J Clin Oncol; Aug 1,2009; vol 27, N°22.
![Page 73: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/73.jpg)
73
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360)
Event, % All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4
Fatigue 51 7/0 51 11/1*
Diarrhea 53 5/0* 12 0/0
Nausea 44 3/0 33 1/0
Vomiting 24 4/0* 10 1/0
Stomatitis 25 1/0 2 1/0
Hypertension 24 8/0* 1 1/0
Hand-foot syndrome 20 5/0* 1 0/0
LVEF decline 10 2/0 3 1/0
Pyrexia 7 1/0 34 0/0
Chills 6 1/0 29 0/0
Myalgia 5 1/0 16 1/0
Flu-like symptoms 1 0/0 7 1/0
![Page 74: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/74.jpg)
74Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360)
Event, % All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4
Neutropenia 72 11/1* 46 7/0
Anemia 71 3/1 64 4/1
Thrombocytopenia 65 8/0* 21 0/0
Lymphopenia 60 12/0 63 22/0*
Hypophosphatemia
36 4/1 32 6/0
Hyperamylasemia 32 4/1* 28 2/1
![Page 75: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/75.jpg)
75
SORAFENIB (Nexavar®)
• Identificato come inibitore della serina/treonina chinasi Raf-1
• Inibitore multitarget delle chinasi:
- B-Raf
- VEGF-R2
- PDGF-R
- FLT-3
- c-KIT
Ampio spettro di attività antitumorale
![Page 76: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/76.jpg)
76
Stratification byMSKCC criteria
Country
Randomization (1:1)
Patients with histologically/cytologically confirmed,
unresectable and/or metastatic disease
(N > 900)
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
• Major Endpoints:– Survival (alpha = .04)– PFS (alpha = .01)
Placebo
Sorafenib400 mg BID
Studio TARGET
Studio multicentrico randomizzato di fase III in doppio cieco
![Page 77: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/77.jpg)
77
*Patients randomized at least 6 weeks before data cutoff of January 28, 2005.
Best Response (RECIST), n (%)
Sorafenib (n = 335)*
Placebo (n = 337)*
Partial response 7 (2%) 0 (0%)
Stable disease 261 (78%) 186 (55%)
Progressive disease 29 (9%) 102 (30%)
Missing 38 (11%) 49 (15%)
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
Studio TARGET
![Page 78: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/78.jpg)
78
Pro
po
rtio
n o
f P
atie
nts
P
rog
ress
ion
Fre
e
0
0.25
0.50
0.75
0 4 10 202 6 8 12 14 16 18
Median PFSSorafenib = 5.5 monthsPlacebo = 2.8 monthsHazard ratio (S/P) = 0.51
1.00
Time From Randomization (mos)
Censored observationPlaceboSorafenib
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
Studio TARGET
Progression-Free Survival
![Page 79: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/79.jpg)
79
Time From Randomization (mos)
Ove
rall
Su
rviv
al
0 4 10 202 6 8 12 14 16 180
0.25
0.50
0.75
1.00
Median OSSorafenib = Not reachedPlacebo = 14.7 monthsHazard ratio (S/P) = 0.72P = 0.018† (NS)
Censored observationPlaceboSorafenib
Overall Survival (interim analysis)
Studio TARGET
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
![Page 80: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/80.jpg)
80
Studio TARGET
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
Sorafenib (n = 384) Placebo (n = 384)
Cardiovascular Any Grade Grades 3/4 Any Grade Grades 3/4
Hypertension 30 (8%) 4 (1%) 1 (< 1%) –
Constitutional symptoms
Fatigue 70 (18%) 7 (2%) 54 (14%) 5 (1%)
Gastrointestinal
Diarrhea 116 (30%) 5 (1%) 27 (7%) 3 (1%)
Nausea 54 (14%) 1 (< 1%) 41 (11%) 1 (< 1%)
Anorexia 33 (9%) 2 (1%) 21 (6%) 2 (1%)
Vomiting 31 (8%) – 21 (6%) 1 (< 1%)
Mucositis 27 (7%) 2 (1%) 1 (< 1%) –
Dermatologic
Rash/desquamation 120 (31%) 3 (1%) 43 (11%) 1 (< 1%)
Hand-foot skin reaction 101 (26%) 20 (5%) 18 (5%) –
Neurologic
Sensory neuropathy 33 (9%) 1 (< 1%) 9 (2%) –
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81
• Primary endpoint: proportion of patients progression-free at 12 wks postrandomization
• Secondary endpoints: PFS postrandomization, overall PFS from Day 1, RR, safety
Patients with tumor shrinkage < 25% after 12 wk induction with sorafenib 400 mg BID (n = 65)
Randomization (1:1)
Patients withadvanced RCC
(N = 202)
Placebo
Sorafenib400 mg BID
Ratain MJ, et al. 2005 ASCO. Abstract 4544.
Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib
Studio randomizzato di discontinuazione
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82
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Su
rviv
al D
istr
ibu
tion
Fu
nct
ion
- 84 0 50 100 150 200 250 300 35012-week
run-in period Days From Randomization
450400
Median PFS from randomization:
Placebo = 6 weeksSorafenib = 24 weeks
P = .0087
Sorafenib (n = 32)
Placebo (n = 33)
Censored
Ratain MJ, et al. 2005 ASCO. Abstract 4544.
Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib
Progression-Free Survival
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83
SEQUENZE
Escudier B, et al.; J Urol., Jul 2009; 182(1): 29-34.
• Studio retrospettivo• Valutazione cross-resistenza• Valutazione migliore sequenza
DFS
(weeks)
OS (weeks)
HR p
Sunitinib Sorafenib 22+17 82
0,49 0,04Sorafenib Sunitinib 26+28 135
Sequencial Sorafenib and Sunitinib for renal cell carcinoma
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84
ADIUVANTE
Studio ECOG E2805
Patients after nefrectomy
N= 1923
Sunitinib placebo
Sorafenib placebo
placebo placebo
Multicentrico randomizzato, in doppio cieco
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85
• Inibitore specifico della chinasi mTOR
– Si lega in complesso a FKB12 bloccando il signaling di mTOR
• Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi
• Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti
TEMSIROLIMUS (Torisel®)
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86Atkins MB, et al, J Clin Oncol. 2004; 22:909-918.
• Fase II, randomizzato, doppio cieco
• Pazienti pretrattati o non candidabili a HD IL-2 (N = 111)
• Bracci: Temsirolimus 25 mg, 75 mg, or 250 mg IV settimanale
• L’entità della dose non influenza tossicità ed efficacia
– Risposta completa/parziale: 7.2% (stabile/nessuna risposta in 71.2%)– Tempo medio alla progressione: 5.8 mesi – Sopravvivenza media: 15.0 mesi
– Tossicità più comuni di grado 3/4: iperglicemia (17%), ipofosfatemia (13%), anemia (9%), ipertrigliceridemia (6%)
Studio di efficacia
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87
Patients with:
• advanced RCC• poor prognostic features• No previous systemic therapy• KPS ≥ 60 • Measurable disease
(N = 626)
IFN escalating up to 18 MU SC 3 times weekly
(n = 207)
Temsirolimus 25 mg IV weekly (n = 209)
Temsirolimus 15 mg IV weekly + IFN 6 MU 3 times weekly (n = 210)
Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.
1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa
Studio randomizzato di fase III
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88
1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa
Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.
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89
1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa
Tossicità
Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.
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90
Studi in corso
1° linea
2° linea
Temsirolimus + Sunitinib
Temsirolimus + Bevacizumabvs
IFN-alfa + Bevacizumab
FASE II
FASE III
Temsirolimus + Sorafenib(dopo 1°linea con Sunitinib)
![Page 91: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/91.jpg)
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EVEROLIMUS (Afinitor®)
• Inibitore specifico della chinasi mTOR
• Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi
• Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti
Marzo 2009 – Everolimus approvato in 2°linea nel carcinoma renale metastatico dopo terapia con un inibitore del VEGF o delle tirosino-chinasi
![Page 92: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/92.jpg)
92Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:449-456.
Studio RECORD-1
![Page 93: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/93.jpg)
93
Studio RECORD-1
Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:449-456.
![Page 94: 1 TUMORI RENALI Dott.ssa V. Gregorc Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009.](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062701/5542eb4d497959361e8bbc7e/html5/thumbnails/94.jpg)
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NOVITA’
• Pazopanib: inbitore delle tirosino-chinasi fase III vs placebo
• Axitinib: inibitore delle tirosino-chinasi simile al Sunitinib, ma più potente; fase II in pz pretrattati con citochine
• Perifosine: composto di alchil-fosfocolina che interagisce con i lipidi di membrana e la tirosino-chinasi MAPK fase II in pz refrattari
• AV-951: inibitore delle tirosino-chinasi (VEGFR 1-2-3) potente e con ottimo profilo di tossicità studi di confronto / associazione
• Volociximab: anticorpo monoclonale chimerico contro l’integrina alfa5-beta1 fase II in pz pretrattati
• AMG-386: lega e neutralizza Angiopoietina 1 e 2 per inibire la neoangiogenesi fase II in associazione a Sunitinib e Sorafenib
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TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA
• Nefrectomia citoriduttiva / palliativa
• Metastasectomia
• RT palliativa
1° linea 2° linea
• Sunitinib
• Sorafenib
• Bevacizumab + IFN-alfa
• Temsirolimus (pz alto rischio)
• Sunitinib (se non usato in 1°)
• Sorafenib
• Everolimus
• STUDI CLINICI
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Prospettive future
• Aumento del numero di farmaci e schemi terapeutici disponibili
• Utilizzo di terapie di combinazione - VERTICALI farmaci che agiscono sullo stesso pathway
- ORIZZONTALI farmaci che agiscono su pathway paralleli
• Costruzione e chiarificazione degli algoritmi terapeutici
• Riduzione degli studi “marketing oriented”
• Attenta gestione delle tossicità
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Grazie per l’attenzione!