1 era fecha janumet vs glimepirida mas metformina (eficacia comparativa de terapias combinadas)

SULFONILUREAS VS INCRETINAS

VENTAJAS Y OPORTUNIDADES

Dr. Luis More SaldañaHospital Santa Rosa /Clínica San Felipe

Endocrinólogo

Terapia Escalonada en el Tratamiento de la Terapia Escalonada en el Tratamiento de la DMDM

Basic and Clinical Endocrinology, 2004Basic and Clinical Endocrinology, 2004

Dieta y Ejercicio

Monoterapia

Combinaciones

Insulina

Fracaso

50% MasaCélulas

Diagnóstico

Com

plic

acio

nes

UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.

UKPDS:Función Cell Beta en el transcurso del tiempo

30

20

10

0

-10

-20

-30 0 1 2 3 4 5 6

Tiempo (años)

Δ β

-cel

l fu

nci

on (

% β

)

15

50

-5

-15-20

-30

10

-25

-10

Tiempo(años)

Metformina

DietaDieta

Sulfonilurea

0 1 2 3 4 5 6

UKPDS: El control glucémico con monoterapia empeora con el tiempo

Pacientes con sobrepeso recién diagnosticados con diabetes tipo 2. Los datos presentados son del seguimiento de cohortes de pacientes hasta por 10 años. Tratamiento convencional = sólo dieta.

Adaptado con permiso de UKPDS Group. Lancet 1998;352:854–865.

Monoterapia con insulina, sulfonilurea (SU) o metformina

Convencional (n=200)Clorpropamida (n=129)Glibenclamida (n=149)

Metformina (n=181)Insulina (n=199)

3 6 90

9

8

7

6

0

Años a partir de la distribución aleatoria

HbA

1c (

%)

Llegar a la meta glucémica es más difícil que llegar a las metas de lípidos y presión arterial

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Hemoglobinaglucosilada

<6.5%

Colesterol<175 mg/dL

Triglicéridos<150 mg/dL

PA sistólica130 mmHg

PA diastólica<80 mmHg

Pa

cie

ne

s q

ue

log

ran

la m

eta

(%

)

Tratamiento intensivo (n=67)

Tratamiento convencional (n=63)

El tratamiento convencional fue el tratamiento de múltiples factores de riesgo de su médico general de acuerdo con las recomendaciones de 1988 de la Asociación Médica Danesa. El tratamiento intensivo fue intervención multifactorial

incluidas las metas estrictas de tratamiento por medio de modificación de la conducta y una introducción en etapas de tratamiento farmacológico supervisada por un equipo de proyecto en el Centro de Diabetes Steno.

Reimpresión autorizada por Gaede P y cols. N Engl J Med 2003;348:383–393.

OMINOSO OCTETO

Secreción de

Insulina alterada

Producción de glucosa hepática

aumentada

Captación de Glucosa disminuida

HIPERGLICEMIA

Lipólisis

incrementada

Efecto Incretina

disminuido

Célula alfa Pancreática Secreción

incrementada de glucagon

Reabsorción de glucosa

incrementada

Disfunción de neurotransmisor

Hígado

Músculo

GlucemiaGlucemia

Captación muscularCaptación muscularglucosaglucosa

PHGPHG

Insulina

GlucosaGlucosaGLUT-4

Glucógeno Glucolisis

Ciclo KrebsCiclo Krebs

Glucosa

Gluconeogénesis

Glucogenólisis

Glucosa

Su

ReceptorSu

Cierrecanal K+

K+

Despolarización

Célula

Aperturacanal Ca++

Ca++

Secreción insulinaSecreción insulina

InsulinaInsulina(Ca++)

MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓNDE SULFONILUREASDE SULFONILUREAS

9

Eficacia y seguridad del tratamiento con sitagliptina o glimepirida en pacientes con diabetes tipo 2 con control inadecuado con monoterapia con metformina: Estudio de distribución al azar, doble ciego, de no inferioridad

Arechavaleta R, Seck T, Chen Y, y cols.Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.

(Protocol 803)

10Adición de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Objetivos del estudio1

• Evaluar la eficacia y seguridad de sitagliptina comparada con glimepirida en pacientes con control inadecuado con monoterapia con metformina.– Evaluación de la eficacia:

• El resultado primario de eficacia fue el cambio en la HbA1c inicial a la semana 30 (población por protocolo).

• Los objetivos finales secundarios de eficacia incluyeron el porcentaje de pacientes con valores en la meta de HbA1c <7.0% y <6.5%, y el cambio desde el inicio en la glucosa plasmática en ayuno.

– Se evaluó la seguridad y tolerabilidad durante 30 semanas, incluyendo el análisis de eventos adversos, hipoglucemia y peso corporal.

1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.

11

Semana 30

Adición de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Diseño del estudio1

Continuar dosis estable de metformina

Adaptación con placebo ciego

sencillo

Periodo de tratamiento doble ciego

Semana –2 Día 1

Pacientes ≥18 años de edad con DMT2 bajo dosis estable de metformina (≥1500 mg/día) por≥12 semanas y HbA1c 6.5%– 9.0%

Glimepirida(inicio a 1 mg 1/día y ajuste de dosis a la semana

18 hasta una dosis máxima de 6 mg 1/día)

1/día=una vez al día; R=distribución al azar; DMT2=diabetes mellitus tipo 2.


Sitagliptina 100 mg 1/día

Semana –4

R

Periodo de selección

12Adición de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Disposición general de pacientes1

Pacientes seleccionados (N=1,625)

Pacientes distribuidos al azar (N=1,035)

Glimepirida (n=519)a

Suspendidos (n=51) n

Evento Adversob 3Retiro del sujeto 16Pérdida de seguimiento 9Falta de eficaciac 4Decisión del médico 4Violación del protocolo 3Otro 12

Completaron (n=468)

Excluidos (n=590)

Sitagliptina 100 mg 1/día (n=516)

Suspendidos (n=48) n

Evento adversob 11Retiro del sujeto 11Pérdida de seguimiento 9Falta de eficaciac 5Decisión del médico 3Violación al protocolo 2Otro 7

Completaron (n=468)

1/día=una vez al día.aUn paciente se distribuyó al azar, pero no recibió ningún fármaco del estudio y por lo tanto no se incluyó en los análisis de eficacia y seguridad. bUn paciente en cada grupo se retiró por un evento adverso con aparición antes de la distribución al azar; estos eventos no se incluyeron en el análisis de seguridad. cLos pacientes que se retiraron por falta de eficacia incluyeron a pacientes que no cumplieron los criterios glucémicos progresivamente más estrictos especificados en el protocolo y/o que no cumplieron las expectativas del investigador de la mejoría glucémica.1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.

13

Adición de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Características iniciales de los pacientes1

Adición de sitagliptina a metformina

(n=516)

Adición de glimepirida a metformina

(n=519)

Promedio de edad, años (DE) 56.3 (9.7) 56.2 (10.1)

Peso corporal promedio, kg (DE) 80.6 (15.2) 82.0 (16.7)

IMC promedio, kg/m2 (DE) 29.7 (4.5) 30.2 (4.4)

Duración de la diabetes tipo 2, años (DE)

6.8 (4.6) 6.7 (4.8)

HbA1c promedio, % (DE) 7.5 (0.7) 7.5 (0.8)

GPA promedio, mmol/l (DE) 8.0 (1.8) 8.1 (1.9)

IMC=índice de masa corporal; GPA=glucosa plasmática en ayuno; DE=desviación estándar.


Todos los pacientes con distribución al azar

14

HbA1c-La eficacia reductora de sitagliptina a la semana 30 fue no inferior a la de glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina1

Población por protocoloM

C P

rom

edio

(95

% I

C)

Cam

bio

en la

HbA

1c d

esde

el i

nici

o,

%

(IC 95%)0.07% (–0.03, 0.16)

IC=intervalo de confianza; MC=mínimos cuadrados.aLa dosis promedio de glimepirida (después de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por día.


Margen predeterminado

de no inferioridad =

0.40%

Promedio inicial de HbA1c, % 7.48 7.49

Sitagliptina 100 mg+ metformina (n=443)

Glimepiridaa

+ metformina (n=436)

15

MC=mínimos cuadrados; EE=error estándar. aLa dosis promedio de glimepirida (después de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por día.


Semana

Pro

med

io d

e M

C (

±EE

) H

bA

1c,

%

Población por protocolo

6.0

6.2

6.4

6.6

6.8

7.0

7.2

7.4

7.6

7.8

8.0

0 6 12 18 24 30

(IC 95%) 0.07% (–0.03, 0.16)

Sitagliptina 100 mg + metformina (n=443)

Glimepiridaa + metformina (n=436)

–0.47

–0.54

HbA1c-La eficacia reductora de sitagliptina a la semana 30 fue no inferior a la de glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina1

16

Adición de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina:Proporción de pacientes con HbA1c en meta a la semana 301

21.2

52.4

27.5

59.6

0

10

20

30

40

50

60

70

<6.5% <7.0%

(IC 95%)–6.7% (–12.3, –1.1)

Pac

ient

es e

n m

eta

de H

bA1c

, ob

jetiv

o %

Sitagliptina 100 mg + metformina (n=443)

Glimepiridaa + metformina (n=436)

(IC 95%)–7.5% (–13.8, –1.1)


IC=intervalo de confianza. aLa dosis promedio de glimepirida (después de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por día.


17

Sitagliptina y glimepirida mostraron reducciones similares en la GPA en la semana 30 en pacientes con control inadecuado con metformina1

MC

pro

med

io (

IC 9

5%)

Cam

bio

en

GP

A d

esde

el i

nici

o, m

mol

/l


Glimepiridaa



(IC 95%)0.2 mmol/l (–0.1, 0.4)

IC=intervalo de confianza; GPA=glucosa plasmática en ayuno; MC=mínimos cuadrados.aLa dosis promedio de glimepirida (después de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por día.


GPA inicial promedio, mmol/l 7.9 8.0

18

Adición de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Resumen de eventos adversos durante 30 semanas1

Adición de sitagliptina a metformina (N=516)

Adición de glimepirida a metformina

(N=518)a

Diferencia: sitagliptina contra

glimepirida

n (%) n (%) % (IC 95%)

Uno o más EAs 244 (47.3) 291 (56.2) –8.9 (–14.9, –2.8)

EAs relacionados con el medicamentob 47 (9.1) 116 (22.4) –13.3 (–17.7, –8.9)

EASs 16 (3.1) 11 (2.1) 1.0 (–1.0, 3.1)

EASs relacionados con el medicamentob 1 (0.2) 0 (0.0) 0.2 (–0.5, 1.1)

Muertes 0 (0.0) 1 (0.2) –0.2 (–1.1, 0.6)

Suspensiones debidas a EAs 10 (1.9) 2 (0.4) 1.6 (0.3, 3.2)

Suspensiones debidas a EAs relacionados con el medicamento

2 (0.4) 2 (0.4) 0.0 (–1.1, 1.1)

Suspensiones debidas a EASsc 5 (1.0) 0 (0.0) 1.0 (0.2, 2.3)

Suspensiones debidas a EASs relacionados con el medicamentod 1 (0.2) 0 (0.0) 0.2 (–0.5, 1.1)

Población TPT

EA=evento adverso; TPT=todos los pacientes tratados; IC=intervalo de confianza; EAS=eventos adversos serios.aUn paciente se distribuyó al azar, pero no recibió ningún medicamento del estudio y por lo tanto no se incluyó en los análisis de seguridad. bConsiderado por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionado con el medicamento del estudio. cNeuropatía autonómica, diabetes mellitus con control inadecuado, cáncer de pulmón de células escamosas estado no especificado, carcinoma pancreático, trombocitopenia. dTrombocitopenia.


19

Adición de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Evaluación clínica de hipoglucemia durante 30 semanas1

Población TPT

TPT=todos los pacientes tratados; IC=intervalo de confianza.aLa dosis promedio de glimepirida (después de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por día.


7

22

0

5

10

15

20

25

Pac

ient

es c

on ≥

1E

piso

dios

hip

oglu

cém

icos

, %

(IC 95%)–15.0% (–19.3, –10.9)

(P<0.001)


Glimepiridaa


20Adición de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Cambio en el peso corporal desde el inicio1

Cam

bio

en e

l pro

med

io d

e M

C (

±EE

) en

el p

eso

corp

oral

des

de e

l ini

cio,

kg

Semana0 6 12 18 24 30

–1

0

1

2

Población TPT

Sitagliptina 100 mg + metformina

Glimepiridaa + metformina

= –2.0 kg (P<0.001)

–0.8 kgb

1.2 kgb

TPT=todos los pacientes tratados; MC=mínimos cuadrados; EE=error estándar.aLa dosis promedio de glimepirida (después de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por día. bCambio en el promedio de MC en el peso corporal a las 30 semanas.


2121Adición de sitagliptina o glimepirida en pacientes con control inadecuado con metformina: Conclusiones1

En pacientes con DMT2 y control glucémico inadecuado con metformina, el tratamiento con sitagliptina:

• Proporcionó un control glucémico que fue no inferior a glimepirida a la semana 30

• Generalmente fue bien tolerado durante 30 semanas

• Se asoció con una menor incidencia de hipoglucemia vs glimepirida

• Se asoció con pérdida de peso (vs aumento de peso con glimepirida)

DMT2= diabetes mellitus tipo 2.


22

JANUVIA®

(fosfato de sitagliptina, MSD)

23

JANUVIA® (sitagliptina, MSD): Indicaciones

• Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2, JANUVIA está indicado para mejorar el control glucémico como monoterapia en pacientes con control inadecuado con dieta y ejercicio sólos y para quienes metformina es inadecuada debido a contraindicaciones o intolerancia; como tratamiento oral doble en combinación con metformina cuando la dieta y el ejercicio más metformina sola no proporcionan un control glucémico adecuado; en combinación con una sulfonilurea cuando la dieta y el ejercicio más la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola no proporcionan un control glucémico adecuado y cuando metformina es inadecuada debido a contraindicaciones o intolerancia; en combinación con un agonista de PPARγ (es decir, tiazolidinediona) cuando el uso de un agonista de PPARγ es adecuado y cuando la dieta y el ejercicio más el agonista de PPARγ sólos, no proporcionan un control glucémico adecuado; como tratamiento oral triple en combinación con una sulfonilurea y metformina cuando la dieta y el ejercicio más el tratamiento doble con estos agentes no proporcionan un control glucémico adecuado; y en combinación con un agonista de PPARγ y metformina cuando el uso de un agonista de PPARγ es adecuado y cuando la dieta y el ejercicio más el tratamiento doble con estos agentes no proporcionan un control glucémico adecuado. JANUVIA también está indicado en adición con insulina (con o sin metformina) cuando la dieta y el ejercicio más una dosis estable de insulina no proporcionan un control glucémico adecuado.

24

JANUVIA® (sitagliptina, MSD):Información Seleccionada de Seguridad

• JANUVIA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

• JANUVIA no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

• Cuando se adiciona sitagliptina a una sulfonilurea o a insulina, la incidencia de hipoglucemia se incrementa sobre la de placebo. Para reducir el riesgo de hipoglucemia, puede considerarse una dosis menor de sulfonilurea o insulina.

• Debido a que la experiencia es limitada, los pacientes con insuficiencia renal moderada a severa no deben tratarse con JANUVIA.

• JANUVIA no está recomendada para uso en niños menores de 18 años de edad debido a falta de datos de seguridad y eficacia en este grupo de edad. JANUVIA no debe usarse durante el embarazo o durante el periodo de lactancia.

• En informes posteriores a la comercialización se han reportado reacciones serias de hipersensibilidad en pacientes tratados con JANUVIA que incluyen anafilaxis, angioedema y padecimientos exfoliativos de la piel como el síndrome de Stevens-Johnson. El inicio de estas reacciones ocurrió dentro de los 3 primeros meses después de haber iniciado el tratamiento con JANUVIA, con algunos reportes que ocurrieron después de la primera dosis. Si se sospecha de alguna reacción de hipersensibilidad, suspenda el uso de JANUVIA, evalúe otras causas potenciales para el evento e instituya un tratamiento alternativo para la diabetes.

25JANUVIA® (sitagliptina, MSD):Información Seleccionada de Seguridad (continuación)

• En estudios clínicos como monoterapia y en combinación con otros agentes, las reacciones adversas reportadas, relacionadas con el medicamento reportadas, en exceso (>0.2% y diferencia >1 paciente) de placebo en estudios doble ciego incluyeron disminución de la glucosa en sangre, cefalea, somnolencia, diarrea, boca seca, náusea, flatulencia, estreñimiento, dolor epigástrico, vómito, hipoglucemia, influenza, edema periférico y mareo. Los eventos adversos (reportados independientemente de la relación causal con el producto medicinal) que ocurrieron en por lo menos 5% y más comúnmente en pacientes tratados con sitagliptina incluyeron infección de vías respiratorias y rinofaringitis. Eventos adversos adicionales que se presentaron con mayor frecuencia (sin alcanzar el nivel de 5% pero pero que ocurrieron >0.5%) con JANUVIA que en el grupo control incluyeron osteoartritis y dolor en extremidades. Para información adicional sobre eventos adversos, consulte la información para prescribir.

• Antes de iniciar el tratamiento, consulte la información para prescribir completa

26

Bibliografía

1. Arechavaleta R, Seck T, Chen Y, y cols. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.

27

Antes de iniciar el tratamiento, consulte la información para prescribir completa.

Merck no recomienda el uso de ningún producto de forma diferente a la descrita en la información para prescribir.

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28

2 – Diapositiva del resumen del estudio

Arechavaleta R, Seck T, Chen Y, y cols. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or

glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin

monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab.

2011;13(2):160–168.

29

Sitagliptina proporcionó un control glucémico que fue no inferior a glimepirida a la semana 301

IC=intervalo de confianza; MC=mínimos cuadrados.aLa dosis promedio de glimepirida (después de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por día.

1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168. (Protocol 803)

Todos los pacientes inadecuadamente controlados con monoterapia con metformina (≥1500 mg/día)(Población por protocolo)

MC

pro

med

io (

IC 9

5%)

Cam

bio

en la

HbA

1c d

esde

el i

nici

o, %

Margen predeterminado

de no inferioridad =

0.40%

Promedio inicial de HbA1c, % 7.48 7.49

(IC 95%)0.07% (–0.03, 0.16)


Glimepiridaa


30

Sitagliptina se asoció con una baja incidencia de hipoglucemia y reducción del peso corporal contra glimepirida1

Hipoglucemia durante 30 semanas Cambio en el peso corporal a la semana 30

TPT=todos los pacientes tratados; IC=intervalo de confianza; MC=mínimos cuadrados.aLa dosis promedio de glimepirida (después de 18 semanas del periodo de ajuste) fue 2.1 mg por día.

1. Arechavaleta R y cols. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168. (Protocol 803)

7

22

0

5

10

15

20

25

Pac

ien

tes

con

≥1

epis

od

io h

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cém

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, %

–0.8

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2.0

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el

pro

med

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e M

C (

IC 9

5%)

en e

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eso

co

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el

inic

io,

kg

n=516 n=518

Todos los pacientes inadecuadamente controlados con monoterapia con metformina (≥1500 mg/día)

(Población TPT)

(95% IC)–15.0% (–19.3, –10.9)

(P<0.001)

Sitagliptina 100 mg + metformina

Glimepiridaa + metformina

= –2.0 kg (P<0.001)

1 era fecha janumet vs glimepirida mas metformina (eficacia comparativa de terapias combinadas)

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