α1-Antitrypsin Brist

Joyce Carlson,Labmedicin Skåne

Klinisk kemi och Biobanken

Andlösupptäckthos tvåpatienterfrån Eksjömed emfysem1962

Proteas- antiproteas imbalans

Proteas Hämmare

Proteas- antiproteas imbalance

Proteas Hämmare

Pi Z- Antitrypsin

Leukocytelastas

Activated α-1-Antitrypsin

Genetiska Varianter av α1-AT

g/L

PI MM PI MS PI MZ PI SZ PI ZZ

AAT Proteinet

Active site Methionine

VLTIDEKGTE AAGAMFLEAI P M SIPPEVKF NKPFVFLMIE

370 380 390 400

Carboxymethylation by smoke

Effekt av rökning på α1-AT aktivitet

g/L

PI MM PI MS PI MZ PI SZ PI ZZ

Prevalens av AAT BristPi ZZ AAT brist 1/1600 Svenskar

10 – 15% normal plasma AAT haltPi MZ heterozygotes - 4.6% av Svenskar

ca 57% normal plasma AAT halt

Pi SS homozygoter - ca 3% av befolkningen ?

ca 60% normal AAT halt.Pi SZ heterozygoter ca 1 /100 Svenskar

ca 37% normal AAT halt

Harvey Sharp – 1969, 72 – juvenil cirros med PAS-positiva inklusionskroppar i 2 bröder med AATD

Natural historia av α1-antitrypsin brist

%%

1010

33

6060--7070

202077

2020

ÅÅlderlder00

3030--4040

6060

8080

Neonatal hepatit

Lever Cirrhos

Emfysem

Lever CirrhosPrimär Levercancer

Annan dAnnan döödsorsakdsorsak

Risk for Liver Disease in PiZZ AATD NEJM 1986

Cirros

8/17 obducerade PiZZ5/9 män, 3/8 kvinnor

5/68 obducerade kontroller

OR = 7.8, p<0.00195% CI 2.4 – 24.7

Primär Lever Cancer

5/17 obducerade Pi ZZ3/9 män, 2/8 kvinnor

1/68 obducerade kontroller

OR = 20, P<0.00195% CI 3.5 – 114.3

Medelvärde av leverprover hos 64 heterozygoter och 128 kontroller vid diagnos av leversjukdom

Analysis Ref. Pi MZ, SZ Controls

ASAT µkat/L < 0.67 1,4 2,2ALAT µkat/L < 0.67 1,5 2,2GT µkat/L < 1.0 3,4 4,1ALP µkat/L < 4.6 6,5 6Bili µmol/L 3 - 20 28 23PoP % > 100 83 85ABT % 4 - 8 3 3,2Albumin g/L 36 - 48 40 39IgG g/L 7 - 15 16 15IgA g/L 0.5 - 3 2,7 2,8IgM g/L 0.4 - 2 1,5 1,4

Scand J Gastroenterol 1985;20:835-42

Diagnos (orsak) hos 64 heterozygoter och 128 kontroller med leversjukdom

Etiology Heterozyg Controls P

Alcohol 12 50 < 0.01Hjärtsvikt 7 13 NSSystem sjd 6 9 NSAutoimmun 3 14 NSVirus 2 8 NSBland orsak 20 31 NSKryptogen (okänd 14 3 < 0.001

14

Scand J Gastroenterol 1985;20:835-42

Svårighetsgrad vid uppföljning Subgrupp heterozyg Kontroller PUppföljningstiden 3.2 yrs 2.8 yrs

"friska" 20 46 NSleverförstoring 11 29 NSkronisk utan cirros 8 15 NScirros (Pugh A+B) 10 16 NSCirros (Pugh C) 9 11 <0.01Levercancer 6 1 < 0.05Jfr med 13 / 793 non-heterozygotes < 0.001 *Total 64 128

Transgena Möss uttrycker humant Pi M och Pi Z α1-antitrypsin

Joyce Carlson, Rick Sifers, Savio L.C. Woo

Baylor College of MedicineHouston, Texas, USA

Antitrypsin protein bildades iLeverProximala njurtubuliBinjurarna (zonula glomerulosa)Magsäcks slemhinnan (antrum)Endocrin och exocrin bukspotskörtelBrosk (och slemkörtlar i luftrören)Ganglia och nerver

Humant AAT i leverceller hos en Pi Z transgena mus

Humant AAT i leverceller hosen Pi Z transgena mus

Pi M Gastric mucosa

Pi Z Gastric mucosa

Peyer’s Plaque in a Pi M Mouse

PI Z Small intestine – Goblet Cells

Exocrin och Endocrin bukspottskörtel

Islet of Langerhans

Pi Z and proximal renal tubuli

PI M Zonula glomerulosa adrenal gland

Pi Z Bröstkorgs Brosk

Pi M Bronchial Cartilage

PI Z Parasympathetic ? ganglion

PI Z Brain

PI Z skin – hair follicle

Våra C57Bl / Agouti möss utvecklade aldrig levercirros eller cancer.

Andra forskar med samma sorters möss rapporterade att de faktiskt fick leversjukdom.

What was the difference?

DNA struktur?Antal gen kopior ?Diet?Scientific bias?

Hur ställer vi diagnosen?

Klinisk misstanke

Biokemi (immun nefelometri/turbidimetri)Låg halt

Isoelektrisk fokusering

Iso-elektrisk fokusering

Hur ställer vi diagnosen?

1. Klinisk misstanke2. Biokemi (immun nefelometri/turbidimetri)

Låg haltIsoelektrisk fokusering

3. DNA analysForskningPrenatal diagnostik

Hur ställer vi diagnosen?

1. Klinisk misstanke2. Biokemi (immun nefelometri/turbidimetri)

Låg haltIsoelektrisk fokusering

3. DNA analys

4. Histologi – PAS + inklusionerImmunhistokemi

Harvey Sharp – 1969, 72 – juvenile cirrhosis withPAS-positive inclusion bodies in AATD

Hur ställer vi diagnosen?

1. Klinisk misstanke2. Biokemi (immun nefelometri/turbidimetri)

Låg haltIsoelektrisk fokusering

3. DNA analys

4. Histologi – PAS + inklusionerImmunhistokemi

5. Obduktion

Behandling?

PreventionMinska inflammation ?Avkorta feberperioder ?Prenataldiagnostik ? ?

Levertransplantation