1 Advanced Breast Cancer Bone metastasis: From bench to bedside Advanced Breast Cancer Bone...

1

Advanced Breast Cancer

Bone metastasis:

From bench to bedside

Advanced Breast Cancer

Bone metastasis:

From bench to bedside

Highlights in the Management ofHighlights in the Management ofBreast CancerBreast Cancer

Paolo MarchettiPaolo Marchetti

Oncologia Oncologia MedicaMedica

Azienda Azienda OspedalieraOspedaliera

Sant’AndreaSant’Andrea

&&

IDI-IRCCSIDI-IRCCS

RomaRoma

2

METASTASI OSSEEepidemiologia

~20% dei pazienti con tumore metastatico sviluppa metastasi ossee clinicamente evidenti nel corso della malattia

Un ulteriore 50% di queste localizzazioni può essere osservato al tavolo autoptico

80% di tutti i casi derivano da primitività mammaria, prostatica e polmonare

Teca

Coste

Colonna

Pelvi

Ossa lunghe

Mammella

28%

59%

60%

38%

32%

Polmone

16%

65%

43%

25%

27%

Prostata

14%

50%

60%

57%

38%

Teca

Coste

Colonna

Pelvi

Ossa lunghe

Mammella

28%

59%

60%

38%

32%

Polmone

16%

65%

43%

25%

27%

Prostata

14%

50%

60%

57%

38%

3

Tipo di cancro

MielomaMammellaProstataTiroideVescicaPolmone

ReneMelanoma

%

95 - 10065 - 7565 - 75

6040

30 - 4020 - 2514 - 45

> L

ITIC

HE

> L

ITIC

HE

>

> A

DD

EN

SA

NTI

AD

DEN

SA

NTI

Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176

METASTASI OSSEE Incidenza

4

METASTASI OSSEEInterazioni

tra cellule neoplastiche e osteoclasti

Aumento delriassorbimento

osseo

Stimolazionedegli

osteoclasti

Liberazionedi fattori solubili

ad azione attivantesugli osteoclasti

(es. PTH-rP)

OSTEOCLASTA

Liberazione di fattoridi stimolazione della

crescita tumorale(es. TGF-b)

Cell. Tumorale

Interazioni tra cellule tumorali e osteoclasti: circolo vizioso o opportunità terapeutica?

5

• Prevenire gli eventi scheletrici

• Ridurre al minimo l’invalidità

• Dare sollievo dal dolore• Migliorare la

funzionalità• Migliorare la qualità di

vita

Obiettivi secondari

•Limitare gli eventi avversi

•Migliorare l’accettabilità del paziente

•Considerare il suo stile di vita

•Ridurre i costi di gestione della terapia

LA MALATTIA METASTATICA OSSEA Obiettivi del Trattamento

Obiettivi primari

6

Opzioni terapeutiche nella malattia metastatica ossea

Terapia locoregionale

Radioterapia

Chirurgia

Interventistica (vertebroplastica)

Terapia sistemica

Ormonoterapia

Chemioterapia

Terapia biologica

Terapia radiometabolica

Terapia con bifosfonati

7

Trattamento dell’ipercalcemia maligna

Riduzione degli eventi traumatici patologici o incremento del tempo mediano al primo evento

patologico

Controllo del dolore osseo e riduzionedell’uso di analgesici

Riduzione dei trattamenti radioterapici analgesici/preventivi

Miglioramento della qualità della vita

Bifosfonati

8

Bifosfonati disponibili per la malattia metastatica ossea

1a generazione

- Clodronato orale

2a generazione

- Pamidronato endovena

3a generazione

- Acido zoledronico endovena

- Ibandronato endovena e orale

Cristofanilli M, Hortobagyi GN. Cancer Control 1999; 6 (3): 241-246

Rogers, 2000

Cellula di rivestimento(di origine osteoblastica)

Osteoclastaattivo

Osteoclastainattivo

Osteoclastaapoptotico

BP

BP BP BP

BP

CO

N

N

N

N

OHHO

OP

OPP

O-

O OO

O- O- O-

Cl

Cl

NH2

Incorporati in analoghi intracellulari dell’ATP

Non amino-Bifosfonati

Clodronato

Inibiscono la prenilazione e l’attività delle proteine leganti il GTP necessarie per la formazione, l’attività, e la sopravvivenza

dell’osteoclasta

Scdc42

Rac S

Rho S

Amino-Bifosfonati

Ibandronato, pamidronato, e zoledronato

Due meccanismi d’azione molecolari:entrambi inibiscono gli osteoclasti

10

Riduzione del rischio calcolato di eventi scheletrici nel tumore metastatico della mammella

1.Body JJ et al. ASCO 2003; 2. Estimated from Coleman et al. SABCS 2002;

3. Lipton A et al. Cancer 2000; 88: 1082-90; 4. Pavlakis N, Stockler M. The Cochrane Library 2002

16

33

37

38

40

0 10 20 30 40 50

Clodronato4

Pamidronato3

Zoledronato2

Ibandronato os 50 mg1

Ibandronato ev 6 mg1

Riduzione degli eventi scheletrici (%)

11

Ibandronato ha ridotto significativamente la morbidità scheletrica

SM

PR

med

ia

Tutti i

nuovi

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Frattu

re

verte

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Frattu

re

non-ver

tebra

li

Neces

sità

di rad

iote

rapia

Neces

sità

di chiru

rgia

2.0

1.5

1.0

0.5

0

p=0.004

p=0.023 p=0.396

p=0.011

p=0.075

SMPR: 1.48 vs 1.19, p=0.004

Placebo

Ibandronato 6 mg

SM

PR

med

ia

Tutti i

nuovi

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p=0.004

p=0.023 p=0.396

p=0.011

p=0.075

SMPR: 1.48 vs 1.19, p=0.004

Placebo

Ibandronato 6 mg

Studio non dimensionati per dimostrare le significatività degli endpoint specifici

SM

PR

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ia

Tutti i

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2.0

1.5

1.0

0.5

0

p=0.004

p=0.093 p=0.246p<0.001

p=0.037

SMPR: 1.18 vs 0.95, p=0.004

Placebo

Ibandronato 50 mg


SM

PR

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Tutti i

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p=0.004

p=0.093 p=0.246p<0.001

p=0.037

SMPR: 1.18 vs 0.95, p=0.004

Placebo

Ibandronato 50 mg

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p=0.093 p=0.246p<0.001

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SMPR: 1.18 vs 0.95, p=0.004

Placebo

Ibandronato 50 mg


Body JJ et al. Ann Oncol 2003; 14:1399–1405

12

Ibandronato orale e acido zoledronico mostrano una attività sovrapponibile sugli indicatori biochimici

Body JJ et al. Proc ASCO 2005; 23: 12S (Abstract 534)

S-CTX OC BAP P1NP

Var

iazi

on

e m

edia

ris

pet

to

al b

asal

e (%

)

0

–20

–40

–60

–80

Ibandronato 50 mg

Acido zoledronico 4 mg

13

Ac zoledronico: la riduzione del dolore metastatico osseo nel ca prostatico

Saad F et al. J Nat Cancer Inst 2002 94, 19: 1458-1468

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Var

iazi

on

e m

edia

ris

pet

to a

l b

asal

e

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Tempo trascorso nello studio (mesi)

Ac zoledronico 4 mg (n=214)

Placebo (n=208)

P<0,05

14Kohno N et al. SABCS 2004

Var

iazi

on

e m

edia

ris

pet

to a

l bas

ale

Tempo trascorso nello studio (mesi)

Zometa 4 mg

Significatività nei singoli punti

Ac zoledronico: la riduzione del dolore metastatico osseo nel ca mammario

15

Sollievo a lungo termine dal dolore osseo metastatico con ibandronato e.v. o p.o.

Tripathy D. Breast Cancer Res Treat 2003;82(Suppl. 1):S133

p<0.001

0.3

0.2

0.1

0

–0.1

–0.2

–0.3

–0.4

–0.5

Var

iazi

on

e m

edia

dei

pu

nte

gg

ire

lati

vi

al d

olo

re r

isp

etto

al

bas

ale

0 12 24 36 48 60 72 84 96Tempo (settimane)

Placebo

Ibandronato 6 mg

riduzione del 25%

Significatività nei singoli punti e su tutta la curva

Test della somma dei ranghi di Wilcoxon, 50 mg vs placebo, p<0.001

p<0.001

0.3

0.2

0.1

0

–0.1

–0.2

–0.3

–0.4

–0.5

Var

iazi

on

e m

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dei

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nte

gg

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lati

vi

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isp

etto

al

bas

ale

0 12 24 36 48 60 72 84 96Tempo (settimane)

Placebo

Ibandronato 6 mg

riduzione del 25%


Test della somma dei ranghi di Wilcoxon, 50 mg vs placebo, p<0.001

Var

iazi

on

e m

edia

nel

pu

nte

gg

iod

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olo

re o

sseo

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pet

to a

l b

asal

e

0.3

0.2

0.1

0

–0.1

–0.2

–0.3

Tempo (settimane)0 12 24 36 48 60 72 84 96

Placebo

Ibandronato 50 mg

Test della somma dei ranghi di Wilcoxon, 50 mg vs placebo, p=0.001

riduzione del 24% P=0.001


Var

iazi

on

e m

edia

nel

pu

nte

gg

iod

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olo

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sseo

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pet

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0

–0.1

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–0.3

Tempo (settimane)0 12 24 36 48 60 72 84 96

Placebo

Ibandronato 50 mg

Test della somma dei ranghi di Wilcoxon, 50 mg vs placebo, p=0.001

riduzione del 24% P=0.001


Body JJ et al. Pain 2004; 111(3): 306-312

16

Ibandronato 6 mg: andamento del punteggio globale di qualità di vita nel trattamento a lungo termine

Diel IJ et al. Eur J Cancer 2004; 40: 1704-12

17

La “dose da carico” di ibandronato (4 mg per 4 giorni, dose totale = 16 mg) riduce il dolore metastatico osseo resistente agli oppiacei e migliora PS e QoL

Mancini I et al. J Clin Oncol 2004; 22(17): 3587-3592

Tempo (giorni)

Val

ore

med

io d

el p

un

teg

gio

(V

AS

)R

elat

ivo

al d

olo

re (

±D

S)

7

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5

4

3

2

1

00 7 21 42

**

***

*

*p<0.05**p<0.001***p<0.0001

Tempo (giorni)

Val

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**

***

*

Tempo (giorni)

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**

***

*

*p<0.05**p<0.001***p<0.0001

PS3

2

1

00 7 21 42

Pu

nte

gg

io (

me

dia

±S

EM

)

0 7 21 42

10

8

6

4

2

0

Pu

nte

gg

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me

dia

±S

EM

)

EFATQualità di vita

*

Tempo (giorni) Tempo (giorni)

*

**

**

*

EFAT = Edmonton Functional Assessment ToolPS = performance status

*p<0.05**p<0.01

*p<0.05

PS3

2

1

00 7 21 42

Pu

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gg

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)

0 7 21 42

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8

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*


*

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*

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*


*

**

**

*

EFAT = Edmonton Functional Assessment ToolPS = performance status

*p<0.05**p<0.01

*p<0.05

18

Sicurezza dei bifosfonatinella malattia metastatica ossea

importanza di assicurare una tollerabilità ottimaledel trattamento con bifosfonati nella terapia palliativa

Differenti profili di sicurezza dei bifosfonati

Effetti indesiderati frequenti

- eventi legati all’infusione (reazione di fase acuta)

- tossicità /deterioramento funzione renale

- effetti indesiderati gastrointestinali (gastrite, diarrea)

- osteonecrosi della mandibola

19

Acido zoledronico e pamidronato:funzionalità renale

Acido zoledronico (4 mg/15 min) presenta un profilo di sicurezza confrontabile con quello di pamidronato

Pazienti con livelli elevati di creatinina sierica (%)

18,6%

8,8% 8,2%

0

5

10

15

20

25

30

Acido zoledronico 8/4 mg Acido zoledronico 4 mg Pamidronato 90 mg

Acido zoledronico presenta lo stesso profilo di sicurezza renale di pamidronato

Paz

ien

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livel

li d

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sier

ica

(%)

0

20

40

60

80

100

Tempo dall’inizio del trattamento (giorni)

Acido zoledronico 4 mg 272

Pamidronato 268

120 360 480 600 720240

*

21

Incidenza di eventi avversi renali con ibandronato endovena confrontabile con placebo

Body JJ et al. Ann Oncol 2003; 14: 1399-1405

Diel IJ et al. Ann Oncol 2004; 15(Suppl. 3): iii224

Paz

ien

ti (

%)

Eventi avversi renali totali

100

80

60

40

20

0 Placebo Ibandronato 6mg

4,5 4,0

22

L’incidenza di eventi avversi renali con ibandronato endovena è sovrapponibile a placebo

Bell R et al. Eur J Cancer 2004; 2 (suppl): 132

deterioramento con ibandronato 6 mg sovrapponibile a placebo (p=0.22, ns)- a 1 anno: 2% vs 4%; a 2 anni: 6% vs 12%

100

80

60

40

20

00 12 24 36 48 60 72 84 96

Paz

ien

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zio

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ren

ale

(%)

Placebo

Durata dello studio (settimane)

Ibandronato 6 mg

94%88%

23

Sicurezza della “dose da carico” di ibandronato endovena per il dolore metastatico osseo severo

Ca. mammario e altri tipi di tumore1

I pazienti (n=18) ricevevano ibandronato 4 mg per 4 giorni (dose totale = 16 mg)

solo 2 pazienti presentavano eventi avversi correlati al farmaco (dolore osseo, n=1; sindrome simil-influenzale, n=1)

1. Mancini I et al. J Clin Oncol 2004; 22(17): 3587-3592

2. Heidenreich A et al. Eur J Cancer 2003; 1(Suppl. 5): S270

Ca. prostata, rene e vescica2 I pazienti (n=53) ricevevano ibandronato 6 mg per 3 giorni (dose da carico = 18 mg)

febbre e sindrome simil-influenzale erano gli unici eventi avversi correlati al farmaco (n=8)

La “dose da carico” di ibandronato non comporta problemi addizionali di tollerabilità rispetto alla dose standard

24

Nessuna tossicità renale con la “dose da carico” di ibandronato in pazienti con insufficienza renale compensata

Heidenreich A et al. Eur J Cancer 2003; 1(Suppl. 5): S270

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

00 7 14 21 28

Giorno

Liv

ell

i m

edi

di

crea

tin

ina

sie

rica

(m

g/d

L)

Pazienti con insufficienza renale compensata (n=24)- Creatinina sierica media:

2.6 (1.8–4.8) mg/dL- azotemia:

125 (105–180) mg/dL

La dose da carico non ha presentato effetti sui livelli di creatinina sierica

25

L’infusione rapida di ibandronato 6 mgnon ha effetto sulla clearance della creatinina

Neugebauer G et al. Proc ASCO 2001. Abstract 486

160

120

80

40

0 –1 0 1 2 3

Cle

aran

ce d

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ina

(mL

/min

)

Infusione di 15 minutiInfusione di 30 minutiInfusione di 60 minuti

Ibandronato endovena 6 mg

Giorno

26

La tossicità renale non è un effetto della classe farmaceutica: dati preclinici

Bauss F, Russell RG. Ibandronate in osteoporosis: preclinical data and rationale for intermittent dosing. Osteoporos Int 2004;15:423–433.CDER New and Generic Drug Approval 1998–2003: Zometa [zoledronic acid] Injection.

Available at: http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2001/21-223_Zormeta_pharmr_P2.pdf

Effetto di una dose singola ev

Coefficiente tra LOEL* renale e dose letale minima

Emivita renale

Tossicità renale

Limitato allacorteccia renale

25

24 giorni

Nessuna tossicità cumulativa al dosaggio

3 volte la settimana

Ibandronato

*LOEL = minimo effetto tossico osservabile

Corteccia renalee midollo esterno

3,3

150-200 giorni

Acido zoledronico

Tossicità cumulativa al dosaggio

3 volte la settimana

27

Ibandronato endovena: sicurezza renale

L’incidenza di eventi avversi renali con ibandronato, in 2 anni, è confrontabile con placebo

Nessuna evidenza di tossicità renale cumulativa correlata al farmaco (≤ 4 anni di esposizione)

L’infusione rapida (15 minuti) di ibandronato non ha effetti sulla funzionalità renale

Nessun evento avverso renale a seguito di somministrazione di una “dose da carico” di ibandronato per dolore metastatico osseo severo

28

Considerazioni sulla sicurezza renaledi ibandronato

Monitoraggio della funzionalità renale è a discrezione del Medico

Può essere utilizzato in pazienticon insufficienza renale severa(clearance della creatinina < 30 mL/min)

- Ibandronato endovena 2 mg infuso nell’arco di 1 ora ogni 3-4 settimane, o compresse 50 mg 1 volta la settimana

Nessuna restrizione all’uso con farmaci nefrotossici

European Bondronat SmPC. F Hoffman-La Roche Ltd

29Cameron D. Semin Oncol 2004 31:79-82

Migliorare la flessibilità del trattamento

Riduzione del numero di visite ospedaliere

Ottimale per i pazienti che non seguono una terapia antitumorale iniettiva

Nessuna occupazione di apparati per infusione, eliminando gli inconvenienti negli appuntamenti

Il tempo di infusione diventa irrilevante

Il medico può decidere la formulazione più idonea a seconda della tipologia di paziente e delle terapie concomitanti

30

Uno studio di farmacoeconomia in UK ha dimostrato che il trattamento con ibandronato orale si è dimostrato vantaggioso in termini di riduzione dei costi in confronto al trattamento con i bifosfonati iniettabili attualmente in commercio (pamidronato e acido zoledronico)

Il risparmio è ottenuto per il non utilizzo di risorse economiche e di personale richiesti per i trattamenti iniettabili

De Cock E et al. Support Care Cancer (2005, published on line 4 May 2005)

Bifosfonati orali: un vantaggio economico.

31

Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer

Although intravenous bisphosphonates have established efficacy in patients with bone metastases, the intravenous route is cumbersome, especially for long-term use that requires administration in hospital or home nurse visits.

Bisphosphonates such as pamidronate and zoledronic acid have the potential to cause renal toxicity, especially when they are administered too quickly and/or at an excessive dose. Regular serum creatinine monitoring is required before each infusion.

Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest. 2006.

32


Oral bisphosphonates such as clodronate are more convenient than intravenous treatment, yet the efficacy of such oral bisphosphonates is often considered inferior to intravenous agents.

In addition, oral clodronate can be associated with gastrointestinal adverse effects and compliance issues due to the large tablets and complex dosing regimens.

The ideal palliative bisphosphonate therapy should therefore combine oral convenience and intravenous efficacy with maximum safety.


33


The results demonstrate that once-daily oral ibandronate was well tolerated for up to 4 years.

The incidence of treatment-related adverse events was low and similar in patients receiving oral ibandronate for 2 years or 4 years, with no evidence of cumulative toxicity in the group receiving it for the longer period.

Although indirect comparisons between trials should be interpreted with caution, these results suggest that oral ibandronate 50 mg/day may have a better long-term gastrointestinal safety profile than oral clodronate


34


Renal toxicity can occur with zoledronic acid, potentially jeopardising therapeutic benefits.

As expected with oral bisphosphonates, oral ibandronate was not associated with any adverse renal effects, and serum creatinine levels remained stable over the 4 years of treatment.

Similar results were observed for the intravenous formulation of ibandronate, suggesting that renal toxicity is not a class effect of bisphosphonates.


35


As well as being well tolerated in the long term, it is important that oral bisphosphonate use should not compromise efficacy in patients with bone metastases.

Historically, oral bisphosphonates have been considered less efficacious than intravenous therapy.

However, in phase III trials both oral and intravenous ibandronate prevented skeletal events and relieved bone pain significantly for up to 2 years.


36


In conclusion, oral ibandronate is well tolerated with few gastrointestinal adverse effects when taken for up to 4 years. This, along with its efficacy and convenient once-daily dosing, should help to improve compliance in the long-term palliative care of breast cancer patients.


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