药物代谢动力学 pharmacokinetics

第三章

机体对药物的处置

药物的体内过程 ADME血药浓度随时间变化的规律

药动学研究内容

组织，细胞游离药物 结合药物

给药部位

D

生物转化

排泄

血液

DP

吸收

分布

代谢体内过程

药物体内过程

转运：吸收、分布、排泄

转化：代谢

消除

被动转运

主动转运

脂溶性

水溶性

细胞内细胞外

药物跨膜转运一、被动转运1. 顺浓度差 , 高 低2. 不耗能 , 不需要载体3. 无饱和 , 无竞争性抑制4. 是大多数药物转运方式

5. 受药物理化性质和 PH 影响

分子量小、脂溶性高、

非解离型、极性小的容易

透过细胞膜

弱酸性药物HA H+ + A-

Ka =[A-

][HA]

= 10pH-pKa

当 pH=pKa ， [HA ]= [A-]

弱酸性药物： pKa=3.4

在胃液： =10

[A-]

[HA]

pH-pKa

=101.4-3.4

=1

100

在血液：

[A-]

[HA]=10

7.4-3.4

=1

10000

血浆 胃液PH 7.4 PH 1.4

HA

A-

+H+

A-

+H+

HA 1

0.0110000

1

10001 1.01

弱酸性药物在酸性的环境中解离少 , 容易透过细胞膜 ,在碱性的环境中解离多 , 不容易透过细胞膜

弱碱性药物在酸性的环境中解离多 , 不容易透过细胞膜 ,在碱性的环境中解离少 , 容易透过细胞膜

细胞内 PH7.0 ，细胞外 PH7.4, 弱酸性药物在细胞外解离多，不易进入细胞内，提高血液PH 值，可使其向细胞外转移。

弱碱性药物相反，易进入细胞内，在细胞内解离多，不易透出，提高血液 PH 值，使其在细胞内转移分布多。弱酸性药物苯巴比妥中毒解救时，为什么要服用碳酸氢钠？

主动转运1. 逆浓度差 , 低 高2. 耗能 , 需要载体3. 有饱和 , 有竞争性抑制4. 是少数药物转运方式

竞争性抑制

依他尼酸 尿酸

青霉素 丙磺舒

药物的体内过程

1. 吸收 absorption

用药部位 血循环

反映起效快慢、作用强弱

1. 达峰时间 tmax

2. 达峰浓度 Cmax 3. 生物利用度 F 药物吸收进入体循环的药量

反映吸收的参数

有效浓度

效应

达峰浓度 Cmax

潜伏期达峰时间

持续时间

影响药物吸收的因素 1. 药物理化性质分子量、脂溶性、解离度、极性2. 给药途径 腹腔注射 > 吸入 > 舌下 > 直肠 > 肌注 > 皮注 > 口服 > 皮肤

静脉注射

用于急救，昏迷病人，剂量易控制，易出现不良反应，应注意注射速度

直接注入血液，无吸收过程，起效快

皮下注射、肌肉注射

经毛细血管壁吸收

吸收迅速而完全，受剂型和局部血流影响

剂型：青霉素 G（水剂） > 普鲁卡因青霉素 > 苄星青霉素

休克病人能否采取皮下注射或肌肉注射的给药方式？为什么？

舌下给药经 口 腔 粘 膜 的 毛 细血管吸收可 避 免 首 过 效 应 和胃酸破坏。

从胃肠粘膜吸收最常用，方便、经济和安全，但吸收慢而不规则，受首过消除等许多因素影响。

口服给药

经直肠粘膜吸收无首过效应，应用于不能口服或注射的病人及对胃有强烈刺激或首过消除大的药物。

直肠给药

经呼吸道粘膜吸收雾化吸入，吸收迅速，用于小分子、脂溶性，挥发性的药物或气体

呼吸道给药

经皮吸收脂溶性药物可以缓慢吸收。透皮吸收促进剂如氮酮可促进吸收

经皮给药

3. 药物剂型生物利用度 溶液 > 混悬剂 > 胶囊 > 片剂 > 包衣片剂

4. 首过消除 药物进入体循环前首先经肝、胃肠道破坏而使其进入血循环的药量减少

口腔粘膜

胃粘膜

肠粘膜

直肠粘膜

肝脏

首过消除

肝肠循环

门静脉

胆管

血循环

药物从血循环 器官组织

d 2. 分布 distribution

影响药物分布的因素1. 药物理化性质 分子量、 脂溶性、解离度、 PH2.器官血流量3. 药物与血浆蛋白结合4. 细胞膜屏障 血脑 胎盘

分子量小，油 /水分配系数大，非解离型易分布

器官血流量越多，药物分布也越多，肝 >肾、脑、心 > 肌肉、皮肤 > 脂肪结缔组织

再分布 : redistribution

药物 血浆蛋白

结合型药物+

有活性，可转运 暂时丧失活性，

储存型不被转运血浆蛋白结合率竞争性置换 双香豆素 保泰松

3. 代谢 metabolism

生物转化 biotransformation

药物

极性

水溶性酶

排泄

结合化学结构改变(生物转化 , 代谢 )

活化

失活

氧化还原水解

酶

药物代谢酶 肝药酶1. 选择性低2. 个体差异大3.变异性 可被诱导或抑制

酶诱导剂 (enzyme inducer) 使酶活性 如苯巴比妥

酶抑制剂 (enzyme inhibiter) 使酶活性 如西米替丁

药酶诱导剂 : 使肝药酶活性增强或合成加速，可加速自身或合用药物的代谢，使药效降低，产生耐受性及停药敏化现象等。

药酶抑制剂 :抑制肝药酶活性，减慢合用药物在肝内的生物转化，使其血药浓度增高，作用加强，甚至出现毒性反应。

4. 排泄 excretion

药物的排泄

重吸收 :脂溶性高、极性低、 非解离型多，重吸收

PH: 改变疗效或排出 ( 链霉素PH,抗菌作用 )

肾脏

滤过 : 被动转运分泌 : 主动转运 竞争性抑制

①. 药物经肾浓缩，在尿中浓度很高，可治疗泌尿道感染， ( 如链霉素 ) 或不良反应( 如磺胺药肾脏损害 )

意义 :

②. 改变 PH 可 使疗效增加或排出增加 ,如碱化尿液可使氨基苷类的抗菌作用增强 ,巴比妥类中毒时 , 碱化尿液可加速其排出

③.肾功能不良时，慎用 或禁用 经肾排泄的药物

2．胆汁 : 四环素、利福 平、红霉素－治疗胆道感染 重吸收 肝肠循环 药物自胆汁 肠 门静脉 血循环

意义 :①. 治疗胆道感染。 ② . 有肝肠循环药物，作用明显延长，中止肝肠循环，促进药物排出，可解毒 ( 如 强心苷 )。

3. 其它 : 肺、乳汁、唾液肺 挥发性药物乳汁 偏酸性，弱碱性药物 ( 吗啡、 丙基硫氧嘧啶 )易自乳汁排出，哺乳期妇女慎用或禁用。

动力学过程kinetic process

速率过程 rate process

体内药量变化的时间过程临床上常用药时曲线表示血浓度 (药效 )随时间变化的关系曲线包括潜伏期、高峰期、持续期和残留期。

有效浓度

效应

达峰浓度 Cmax

维持时间

药时曲线

代谢排泄

吸收分布

曲线的各点是药物在体内吸收、分布与消除平衡的结果 .

曲线下面积 AUC 表示药物进入体循环药量

药物消除过程中血药浓度是一个随时间而变化的动力学过程

消除动力学

一级动力学 ( 恒比消除 first-order kinetics) : 药物消除 (转运 )的速率与血药浓度的一次方成正比，可用数学公式 dc/dt= -KC 表示 , 是大多数药物的消除方式。

零级动力学 ( 恒量消除 zero-order kinetics): 药物消除 (转运 )的速率与血药浓度的零次方成正比， dc/dt= -K ，是体内药量超过机体消除能力极限时的消除方式。

速率类型一级动力学 恒比消除 0.2/h

时间 0 1 2 3 4 5 浓度 100 80 64 51.2 41 32.8 mg/ml1000 800 640 512 410 328

零级动力学 恒量消除 20mg/h

时间 0 1 2 3 4 5浓度 100 80 60 40 20 0 mg/ml1000 980 960 940 920 900

t1/2 浓度 100 5 h 1000 50 h

一级与零级消除比较类型

一级

衰减方式

半衰期

肝药酶

零级

血浓度下降

消除药量 /时间

给药剂量

不良反应发生率

恒比

不饱和

不变 快 少 小 低

恒量

饱和 变 慢 多 大 高

零级动力学

一级动力学

药物浓度mg/ml

清除率ml/min

消除速率RE 药量 /时间

消除率ER

) 时间(分 )

0～ 1

1～ 2

100mg100ml

C=1

10ml 1×10=10mg

100-90

/100=0.190mg

100ml

C=0. 9

81mg

100ml

C=0. 81

72.9mg100ml

C=0.72 9

2～ 3

3～ 4

10ml

10ml

10ml

0.9×10=9mg

1×10=10mg

1×10=10mg

90-81 /90=0.1

81-72.9/81=0.

1

72.9-65.6

/72.9=0.1

药动学参数1. 生物利用度 F 绝对生物利用度 F

相对生物利用度 F

AUC( 血管外给药）

=

= AUC( 血管内给药）AUC(供试药）

AUC( 对照药）

×100%

×100%

特点及意义 : 1).F受制剂 ( 晶型、赋形剂、生产工艺等 ) 、膜通透性、首过效应等影响。 2).F影响血药浓度，从而影响药效和毒性。 3). 是评价制剂优劣的主要参数之一。

生物利用度 F

2.表观分布容积 (apparent volume of distribution Vd)理论上药物均匀分布应占有的容积Vd(L/Kg) ＝ D(体内药量 )/ C(血药浓度 )

意义 : 了解药物在体内分布 Vd= 5L, 分布于血浆；10 ～ 20L 分布于细胞外液； 40L分布全身体液；100L 则集中分布于某一器官。推算给药量 负荷剂量＝CoVd

3.半衰期 ( plasma half-life, t1/2)

血浆药物浓度下降一半所需的时间

1. 反映药物消除快慢2.按半衰期给药经 5个 t1/2

血药浓度达到稳态 , 一次用药后经 5个 t1/2 体内药量消除 95%3. 药物分类，决定给药间隔时间4.肝肾功能 t1/2

1

2

0.50.75

0.8750.94

0.97

多次给药的药时曲线

连续给药的药时曲线

血浆药物浓度

剂量 间隔时间

A 剂量改变

间隔时间不变

B 剂量不变

间隔时间改变

C 单位时间给药 量不变

D 首剂加倍

1. 给药间隔时间不变，给药剂量影响 Css的高低和波动大小，但达 Css的时间不变。2. 每日总量不变，达 Css时间和坪值高低均不变，缩短给药间隔，可减少血药浓度波动。3. 首剂加倍，可在一个 t1/2 达 Css 。4. 给药间隔 <t1/2 ，易蓄积中毒。 给药间隔 >t1/2, 血药浓度波动大，有相当时间血浓度过低不起作用。

影响药物作用的因素

第四章

药物方面 剂量、剂型、生物利用度、给药途径、给药方法 (时间、次数 联合用药及药物相互作用

机体方面

1 生理因素 年令性别， 肝肾功能2 心理因素 精神因素、 营养状态3 病理状态 疾病

4 遗传因素 代谢酶异常 个体差异5 昼夜节律 体温、血压、 激素、酶的活性6 机体对药物反应性改变 耐受性 、依赖性、耐药性

耐受性：连续用药后，机体对药物反应快速耐受性 :短期内产生，耐药性：也称抗药性，病原体及肿瘤细胞对化学治疗药物的敏感性降低。

依赖性 : 连续用药后病人对药物产生依赖 , 包括精神上的依赖 (习惯性 )和躯体性依赖，也称成瘾性，停药后会出现严重的生理机能紊乱，产生戒断现象

思考题 1. 药物转运的基本规律及特点，可受哪些因素的影响 ? 2.何为首过消除？对临床用药有何意义？ 3. 影响药物吸收、分布的因素是什么？并举例说明。

4.何为肝药酶？酶诱导剂和抑制剂有何临床意义。

5. 药物在体内转运和转化速率的类型及其特点是什么？

6.简述药动学的参数及其临床意义。