生物药剂学生物药剂学

第五章 药物代谢第五章 药物代谢

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第一节 概述第一节 概述

代谢代谢 (drug metabolism)(drug metabolism)指药物在体内被吸收，分布的同时，伴随指药物在体内被吸收，分布的同时，伴随着药物在化学上的转化。药物代谢又称为着药物在化学上的转化。药物代谢又称为生物转化生物转化 (biotransform)(biotransform)

机体摄取的药物或因某种原因在机体内生机体摄取的药物或因某种原因在机体内生成异常成分时，必须转变成容易排泄的形成异常成分时，必须转变成容易排泄的形式，亦即式，亦即降低脂溶性，变成极性大的物质降低脂溶性，变成极性大的物质便于排泄便于排泄，，这就是代谢的过程。这就是代谢的过程。

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药物代谢通常使药物代谢通常使药物失去活性，也可药物失去活性，也可以产生有活性的代谢物或使无活性药以产生有活性的代谢物或使无活性药物活化。物活化。 代谢对药物活性的影响代谢对药物活性的影响 代谢使药理作用激活代谢使药理作用激活 代谢产生毒性代谢物代谢产生毒性代谢物

药物代谢会影响到药效的强弱和持续药物代谢会影响到药效的强弱和持续时间的长短，还会影响药物治疗的安时间的长短，还会影响药物治疗的安全性。全性。

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第二节 药物代谢酶和代谢部位 第二节 药物代谢酶和代谢部位

一、 一、 药物代谢酶系统药物代谢酶系统 绝大多数药物在体内的代谢均是在细绝大多数药物在体内的代谢均是在细胞内特异酶的催化作用下进行胞内特异酶的催化作用下进行

药物代谢酶　通常分为药物代谢酶　通常分为微粒体酶系微粒体酶系和和非微粒体酶系非微粒体酶系，前者主要存在于肝脏，，前者主要存在于肝脏，后者主要存在于肝、血液及其他组织后者主要存在于肝、血液及其他组织中。中。

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（一） 肝微粒体药物代谢酶（一） 肝微粒体药物代谢酶

肝微粒体是由内质网形成的细胞状结构。内质肝微粒体是由内质网形成的细胞状结构。内质网结构有两种，一种为粗面内质网状结构，对网结构有两种，一种为粗面内质网状结构，对蛋白质合成起重要作用；另一种为滑面内质网蛋白质合成起重要作用；另一种为滑面内质网状结果，其代谢活性高。状结果，其代谢活性高。 哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶，是一族最重要的氧化酶。或称单加氧酶，是一族最重要的氧化酶。

在药物代谢中在药物代谢中 P450P450 是最重要的酶系。是肝脏微粒体是最重要的酶系。是肝脏微粒体中存在的一种色素（中存在的一种色素（ P)P) ，在还原状态下与，在还原状态下与 COCO 结合，结合，在在 450 nm450 nm 处有明显的吸收，故得名。处有明显的吸收，故得名。

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P450P450 循环循环

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（二） 非微粒体酶（二） 非微粒体酶

非微粒体酶在肝、血浆、胎盘、肾、肠黏膜等组非微粒体酶在肝、血浆、胎盘、肾、肠黏膜等组织中均存在，少数药物是由非微粒体酶代谢的。织中均存在，少数药物是由非微粒体酶代谢的。

除与葡萄糖醛酸结合外的其它缩合，以及某些氧除与葡萄糖醛酸结合外的其它缩合，以及某些氧化、还原及水解反应均为非微粒体酶系所催化，化、还原及水解反应均为非微粒体酶系所催化，如常用的阿司匹林及磺胺类药物都是通过这些酶如常用的阿司匹林及磺胺类药物都是通过这些酶的作用而代谢的。的作用而代谢的。

凡结构凡结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都是由这组酶系代谢。性较大的药物都是由这组酶系代谢。

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非微粒体酶主要类型非微粒体酶主要类型细胞浆可溶部分的酶系：细胞浆可溶部分的酶系：这类酶系包括醇脱氢酶、这类酶系包括醇脱氢酶、

醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。的还原酶等。

线粒体中的酶系：线粒体中的酶系：包括单胺氧化酶、脂环族芳香包括单胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。化酶等。

血浆中酶系：血浆中酶系：酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。消化道和消化道菌丛产生的酶：消化道和消化道菌丛产生的酶：前者以结合酶为前者以结合酶为

主，后者以还原酶为主。主，后者以还原酶为主。

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二、 代谢部位二、 代谢部位

（一） （一） 肝肝——体内最重要的代谢部位，——体内最重要的代谢部位，肝细胞微粒体中有一些代谢酶，对药物体肝细胞微粒体中有一些代谢酶，对药物体内代谢起催化作用。内代谢起催化作用。（二） （二） 消化道消化道——胃肠中有酶，微生物，——胃肠中有酶，微生物，胃肠胃肠 pH.pH. 有些药物的代谢物经胆汁排入有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，使作用时间延长，同时也进入肠肝循环，使作用时间延长，同时也增加了肝内药酶负担。增加了肝内药酶负担。

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（三）药物代谢酶及存在部位（三）药物代谢酶及存在部位

混合功能酶系混合功能酶系葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶醇脱氢酶醇脱氢酶单胺氧化酶单胺氧化酶羧酸酯酶和酰胺酶羧酸酯酶和酰胺酶各种功能基的转移酶各种功能基的转移酶

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三、 首过效应和肝提取率三、 首过效应和肝提取率

首过效应（首过效应（ first pass effect)first pass effect)在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。进入体循环的原形药物量减少的现象。

首过效应首过效应使得药物的生物利用度明显降低，使得药物的生物利用度明显降低，大部分或几乎全部被代谢，口服基本无效。大部分或几乎全部被代谢，口服基本无效。

避免方法避免方法：舌下给药、直肠下部给药、经皮：舌下给药、直肠下部给药、经皮给药、鼻腔给药等给药、鼻腔给药等

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肝提取率（肝提取率（ extraction ratio, ER)extraction ratio, ER)

由于首过效应导致进入体循环的药物明由于首过效应导致进入体循环的药物明显减少，其减少的比例由肝提取率来描显减少，其减少的比例由肝提取率来描述述

ER=(CER=(CAA-C-CVV)/ C)/ CAA

肝提取率肝提取率：药物在肝脏被代谢的药物浓：药物在肝脏被代谢的药物浓度与进入肝脏时的药物浓度之间的比值。度与进入肝脏时的药物浓度之间的比值。取值介于取值介于 0~10~1之间。之间。

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肝提取率受到药物与血细胞、血浆蛋白结合、肝提取率受到药物与血细胞、血浆蛋白结合、未结合药物进入肝细胞、肝细胞内未结合药未结合药物进入肝细胞、肝细胞内未结合药物进入胆汁或被药酶代谢等因素的影响。物进入胆汁或被药酶代谢等因素的影响。

ER ER 高：高：肝血流量影响较大肝血流量影响较大 ER ER 低：低：血浆蛋白影响较大血浆蛋白影响较大 ERER 中等：中等：血流量和蛋白结合率均有影响血流量和蛋白结合率均有影响

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肝脏对药物的清除能力可进一步用肝清除肝脏对药物的清除能力可进一步用肝清除率（率（ ClClhh ）来表示，指单位时间内有多少）来表示，指单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉，即体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉，即单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度浓度 (C)(C) 的比值。的比值。

ClClhh=(d=(dXX/dt)/C /dt)/C 单位：单位： ml/min;L/hml/min;L/h影响因素：肝血流量、肝内在清除率和蛋影响因素：肝血流量、肝内在清除率和蛋白结合。白结合。

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第三节 代谢反应第三节 代谢反应

第一相反应第一相反应——引入官能团，大多脂溶性药物——引入官能团，大多脂溶性药物经经氧化还原，水解生成极性基团氧化还原，水解生成极性基团。。

第二相反应第二相反应————结合反应结合反应，化合物的极性，化合物的极性基团或由于第一相反应生成极性基团与机基团或由于第一相反应生成极性基团与机体成分结合。（第一相反应生成物可能直体成分结合。（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。排泄）。

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第一相反应第一相反应

氧化反应氧化反应

还原反应 还原反应 脂溶性药物通过反应生成极性基团脂溶性药物通过反应生成极性基团

水解反应水解反应

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（一） 微粒体酶系的药物氧化（一） 微粒体酶系的药物氧化侧链烷基的氧化侧链烷基的氧化OO 、、 NN 、、 S-S-烷基的氧化烷基的氧化芳环、非芳环的羟化芳环、非芳环的羟化N-N- 氧化、氧化、 S-S- 氧化氧化脱氨基化脱氨基化脱硫作用脱硫作用

一、 氧化反应一、 氧化反应

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1.1.侧链烷基的氧化侧链烷基的氧化

甲基被氧化成甲基被氧化成 CHCH22OHOH后进一步氧化生物醛或酸后进一步氧化生物醛或酸

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OO 、、 NN 、、 S-S- 烷基的氧烷基的氧化化

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芳环、非芳环的羟化（对羟基化）芳环、非芳环的羟化（对羟基化）

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N-N- 氧化、 氧化、 S-S- 氧化氧化可导入氮氧键或硫氧键可导入氮氧键或硫氧键

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脱硫作用（硫被氧取代）脱硫作用（硫被氧取代）

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一、 氧化反应一、 氧化反应

（二） 非微粒体酶系的药物氧化（二） 非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用胺的氧化作用

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1.1. 醇醛的氧化醇醛的氧化（肌肉松弛药（肌肉松弛药 ------ 麦酚生麦酚生 ,, 醇被氧化成羧酸）醇被氧化成羧酸）

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2.2. 嘌呤类的氧化作用嘌呤类的氧化作用黄嘌呤氧化酶参与下进行黄嘌呤氧化酶参与下进行

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3.3. 胺的氧化作用胺的氧化作用

单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸并进一步氧化成羧酸

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二、 还原反应二、 还原反应

羰基的还原（由非微粒体酶催化）羰基的还原（由非微粒体酶催化）

硝基的还原（由微粒体酶催化）硝基的还原（由微粒体酶催化）

偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化）偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化）

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羰基的还原羰基的还原

由非微粒体酶催化 , 醛酮化合物可被醛酮还原酶所催化，分别还原成伯醇和仲醇。

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硝基的还原

偶氮化合物的还原

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三、 水解反应三、 水解反应

酯的水解酯的水解

酰胺的水解酰胺的水解

酰肼的水解酰肼的水解

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酯的水解酯的水解

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酰胺的水解酰胺的水解

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四、 第二相反应四、 第二相反应

与机体的内源性成分发生结合反应与机体的内源性成分发生结合反应1.1. 葡萄糖醛酸结合。葡萄糖醛酸结合。2.2. 硫酸结合。硫酸结合。3.3.氨基酸结合。氨基酸结合。4.4.醋酸结合。醋酸结合。5.5.甲基结合。甲基结合。

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（一）葡萄糖醛酸结合（一）葡萄糖醛酸结合与含有与含有 -OH, -COOH,-NH, - SH-OH, -COOH,-NH, - SH 基团的基团的化合物结合化合物结合

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酯型葡萄糖醛酸苷酯型葡萄糖醛酸苷

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醚型葡萄糖醛酸苷醚型葡萄糖醛酸苷

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（二）（二）硫酸结合硫酸结合硫酸结合的基团主要是羟基和氨基，结合后，硫酸结合的基团主要是羟基和氨基，结合后，前者称为硫酸酯，后者称为氨基磺酸酯。前者称为硫酸酯，后者称为氨基磺酸酯。

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（三）甘氨酸结合（三）甘氨酸结合

主要与羧酸结合，易产生饱和现象

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（四）（四）乙酰化乙酰化

乙酰化过程，其中主要是将乙酰基转移至伯胺上，尤其是芳香胺类

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㈤ 甲基结合（甲基来源于蛋氨酸，催化该反应为甲㈤ 甲基结合（甲基来源于蛋氨酸，催化该反应为甲基转移酶，其代谢物极性降低）基转移酶，其代谢物极性降低）

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第四节 影响药物代谢的因素第四节 影响药物代谢的因素

给药途径给药途径给药剂量和剂型给药剂量和剂型药物的光学异构特性药物的光学异构特性酶抑制和诱导作用酶抑制和诱导作用生理因素生理因素

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一、 给药途径的影响一、 给药途径的影响

血管内无肝脏首过作用血管内无肝脏首过作用口服首过作用最强口服首过作用最强肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。同一药物，给药途径不同，可影响药物的代谢过同一药物，给药途径不同，可影响药物的代谢过程，使药理效应受到影响，主要与药物代谢酶在程，使药理效应受到影响，主要与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关。

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例：例：特布他林特布他林 iv iv 原形药占尿中排泄原形药占尿中排泄 7070~~90%90% 其余其余为硫酸结合物；口服，硫酸结合物占为硫酸结合物；口服，硫酸结合物占 70%70%（肠黏膜吸收形成）（肠黏膜吸收形成）

普萘诺尔的代谢产物普萘诺尔的代谢产物 4-4- 羟基普萘诺尔具有同羟基普萘诺尔具有同样的药理作用，静脉给药中无此反应，口服样的药理作用，静脉给药中无此反应，口服中由于首过效应而产生中由于首过效应而产生 4-4- 羟基普萘诺尔，使羟基普萘诺尔，使药理作用增强。药理作用增强。

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首过效应的影响首过效应的影响

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二、 给药剂量和剂型对药物代谢的影响二、 给药剂量和剂型对药物代谢的影响 剂量对代谢的影响剂量对代谢的影响 通常药物代谢的速度和体内的药量成通常药物代谢的速度和体内的药量成正比正比，，

当药物量不断增加到一定程度，药物代谢当药物量不断增加到一定程度，药物代谢酶达最大代谢能力时，酶达最大代谢能力时，代谢代谢反应就出现反应就出现饱饱和和现象，体内血药浓度异常升高，引起中现象，体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。毒反应。

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剂型的影响剂型的影响人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液溶液 29.729.7％，混悬剂％，混悬剂 31.831.8％，颗粒剂％，颗粒剂 73.073.0%% 。。

由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸收较慢，由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸收较慢，避免饱和。避免饱和。

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药物的光学异构对代谢的影响药物的光学异构对代谢的影响

研究表明，不同的异构体具有不同的药理活研究表明，不同的异构体具有不同的药理活性和副作用，因为体内的酶具有立体选择性。性和副作用，因为体内的酶具有立体选择性。（（ P132 P132 例）例）

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四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响

1 1 促进药物代谢（酶促作用）。促进药物代谢（酶促作用）。 给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，因此促进药物代谢称因此促进药物代谢称酶诱导酶诱导。引起诱导的化。引起诱导的化合物称诱导剂。合物称诱导剂。2 2 抑制药物代谢（酶抑作用）抑制药物代谢（酶抑作用） 某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑制另一些药物的代谢，导致后者的药理活性制另一些药物的代谢，导致后者的药理活性及毒副作用增强，这种药物称为抑制剂。及毒副作用增强，这种药物称为抑制剂。

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酶抑制作用酶抑制作用

不可逆抑制剂 代表：乙炔雌二醇、炔不可逆抑制剂 代表：乙炔雌二醇、炔诺酮等诺酮等

可逆抑制剂 代表：可逆抑制剂 代表： β-β- 二乙氨乙基二二乙氨乙基二苯丙乙酸酯苯丙乙酸酯 ((简称简称 SKF-525A)SKF-525A)

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酶诱导作用：酶诱导作用：

促进代谢，降低大多数药物的药理作用，包括促进代谢，降低大多数药物的药理作用，包括诱导剂本身和一些同时使用的药物。诱导剂本身和一些同时使用的药物。

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多巴胺，抗振颤麻痹药，帕金森病首选，多巴胺，抗振颤麻痹药，帕金森病首选，主要进入中枢系统发挥作用，但本身不主要进入中枢系统发挥作用，但本身不易通过血易通过血 -- 脑屏障，前体药物左旋多巴脑屏障，前体药物左旋多巴经脱羧酶作用转化成多巴胺发挥作用。经脱羧酶作用转化成多巴胺发挥作用。临床上加大剂量，副作用增加（恶心、临床上加大剂量，副作用增加（恶心、呕吐等）若使用呕吐等）若使用 VBVB66治疗消化道副作用，治疗消化道副作用，使左旋多巴胺的作用大大降低。使左旋多巴胺的作用大大降低。

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因为因为 VBVB66是多巴脱羧酶的辅酶，促进脱羧酶的是多巴脱羧酶的辅酶，促进脱羧酶的活性，在脑外转化成多巴胺使疗效下降，故活性，在脑外转化成多巴胺使疗效下降，故不与不与 VBVB66或含有或含有 VBVB66的药物合用。的药物合用。

改进方法：因吸收部位主要在十二指肠，此改进方法：因吸收部位主要在十二指肠，此处的酶较少（与消化道相比），制成肠溶泡处的酶较少（与消化道相比），制成肠溶泡腾片使局部酶饱和而吸收增加。腾片使局部酶饱和而吸收增加。

注意注意：酶诱导剂不仅能促进其他药物的代谢，：酶诱导剂不仅能促进其他药物的代谢，同时也加快自身的代谢，连续应用此类药物，同时也加快自身的代谢，连续应用此类药物，导致疗效降低，也是药物耐受的原因之一。导致疗效降低，也是药物耐受的原因之一。

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五、 影响代谢的生理性因素五、 影响代谢的生理性因素

年龄。年龄。性别。性别。种属和个体差异。种属和个体差异。饮食。饮食。疾病。疾病。其他因素。其他因素。

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1 1 年龄（新生儿代谢慢）年龄（新生儿代谢慢）

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2 2 性别性别

雌性动物比雄性动物对药物的感受性更强雌性动物比雄性动物对药物的感受性更强，，因为雄性动物的药物代谢适应性比雌性高。因为雄性动物的药物代谢适应性比雌性高。

老龄性别差异不明显老龄性别差异不明显新生雄性大鼠去势后，特有的固醇新生雄性大鼠去势后，特有的固醇 11 ，， 66

a-a- 羟化酶等活性下降，性别差异消失。羟化酶等活性下降，性别差异消失。

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3 3 种属差异种属差异

不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。较大差别。

羟基保泰松的代谢速 度人与狗相差羟基保泰松的代谢速 度人与狗相差 140140倍。倍。而保泰松差而保泰松差 1212倍，狗速度快。倍，狗速度快。

在苯丙胺的代谢中，大鼠进行羟基化，兔进在苯丙胺的代谢中，大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基反应。人则以原形和脱氨基化物从行脱氨基反应。人则以原形和脱氨基化物从尿中排泄。尿中排泄。

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4 4 个体差异个体差异 当给与相同剂量同种药物时，常出现药理效当给与相同剂量同种药物时，常出现药理效

应的显著差别。应的显著差别。 例如给异烟肼后，白种人中常出现多发性神例如给异烟肼后，白种人中常出现多发性神

经炎，而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转经炎，而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较低。移酶活性较低。

现在普遍认为绝大部分的药物反应个体差异现在普遍认为绝大部分的药物反应个体差异是由遗传因素决定的。是由遗传因素决定的。

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5 5 饮食饮食

饮食中的饮食中的蛋白质蛋白质对药物代谢活性有所影响。对药物代谢活性有所影响。一般一般禁食、低蛋白或无蛋白食物禁食、低蛋白或无蛋白食物可使可使 P-450P-450 以及以及

NADPH-NADPH- 细胞色素细胞色素 CC 还原酶的活性降低。还原酶的活性降低。高蛋白食物高蛋白食物可使药物代谢酶活性明显增加。可使药物代谢酶活性明显增加。食物中食物中脂肪或维生素缺乏时，药物代谢酶的活性脂肪或维生素缺乏时，药物代谢酶的活性

降低。降低。

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6 6 疾病疾病如果疾病引起肝功能障碍，则药物代谢能力如果疾病引起肝功能障碍，则药物代谢能力会出现下降。会出现下降。

肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加44倍。倍。

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影响代谢的其它因素影响代谢的其它因素

合并用药合并用药

给药途径的影响给药途径的影响

给药剂量和剂型的影响给药剂量和剂型的影响

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11 、合并用药、合并用药一般剂量下一次给药不足以引起酶的诱导和抑制，一般剂量下一次给药不足以引起酶的诱导和抑制，但长期用药会出现。但长期用药会出现。

有酶诱导作用的药物，可增强酶活性，导致药物代有酶诱导作用的药物，可增强酶活性，导致药物代谢速度加快，从而达不到理想治疗效果。谢速度加快，从而达不到理想治疗效果。

有酶抑制作用的药物，可使酶活性下降，导致全用有酶抑制作用的药物，可使酶活性下降，导致全用药物的代谢水平下降，出现毒副作用。药物的代谢水平下降，出现毒副作用。

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22 、 给药途径的影响、 给药途径的影响 血管内无肝脏首过作用血管内无肝脏首过作用 口服首过作用最强口服首过作用最强 肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首

过作用较少。过作用较少。

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33 、剂型的影响、剂型的影响人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液酸酯量，溶液 29.729.7％，混悬剂％，混悬剂 31.831.8％，颗粒剂％，颗粒剂 73.0%73.0% 。。

由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸收较慢，避免饱和。收较慢，避免饱和。

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第五节 药物代谢和制剂设计 第五节 药物代谢和制剂设计 前体药物类制剂的设计前体药物类制剂的设计 药物代谢的饱和现象和制剂设计药物代谢的饱和现象和制剂设计 药酶抑制剂与制剂设计药酶抑制剂与制剂设计 药物代谢和剂型改革药物代谢和剂型改革

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5.1 5.1 前体药物类制剂设计前体药物类制剂设计前体药物前体药物：指将药物衍生化为药理惰性物质，该物质：指将药物衍生化为药理惰性物质，该物质在体内经过化学反应或酶反应后，能够回复到原来的在体内经过化学反应或酶反应后，能够回复到原来的母体药物再发挥治疗作用。母体药物再发挥治疗作用。

例如百浪多息是历史上一个有名的药物，它本身没有例如百浪多息是历史上一个有名的药物，它本身没有抗菌活性，但在体内转化为磺胺后却对细菌感染有效。抗菌活性，但在体内转化为磺胺后却对细菌感染有效。

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2 2 代谢饱和性和部位性设计代谢饱和性和部位性设计在胃肠道某一特定部位被代谢的药物，可根据其代谢部在胃肠道某一特定部位被代谢的药物，可根据其代谢部位设计减少药物代谢的制剂。位设计减少药物代谢的制剂。 例如左旋多巴的吸收主要部位是十二指肠，而其主例如左旋多巴的吸收主要部位是十二指肠，而其主要代谢酶脱羧酶活性最高处于小肠回肠末端要代谢酶脱羧酶活性最高处于小肠回肠末端

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5.3 5.3 代谢抑制剂与制剂设计代谢抑制剂与制剂设计

加入代谢抑制剂来提高另一个药物加入代谢抑制剂来提高另一个药物

的疗效，例如：的疗效，例如：

多巴与甲基多巴肼（多巴与甲基多巴肼（ 1010 ：： 11 ））

多巴与盐酸羟苄丝肼（多巴与盐酸羟苄丝肼（ 44 ：： 11 ））

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以多巴胺为例，将脱羧酶抑制剂和左旋多巴以多巴胺为例，将脱羧酶抑制剂和左旋多巴同时应用，组成复方制剂，使用的脱羧酶为同时应用，组成复方制剂，使用的脱羧酶为甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼，两种抑制剂均甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼，两种抑制剂均不能透过血不能透过血 -- 脑屏障，不会影响脑内脱羧酶的脑屏障，不会影响脑内脱羧酶的作用。此种配伍抑制了外周的代谢，增加进作用。此种配伍抑制了外周的代谢，增加进入中枢的量。入中枢的量。

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4 4 剂型改变剂型改变

首过效应主要在肝脏，改变剂型，减少口服。如：首过效应主要在肝脏，改变剂型，减少口服。如：硝酸甘油片口服无效；硝酸甘油片口服无效；改成舌下片（改成舌下片（ 11～２～２minmin 起效）起效）软膏、贴膏（透皮吸收，直接进入体循环，缓慢软膏、贴膏（透皮吸收，直接进入体循环，缓慢释放，为长效制剂，主要用于心肌梗塞的预防。释放，为长效制剂，主要用于心肌梗塞的预防。

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第六章 药物排泄

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药物排泄药物排泄

药物排泄：药物排泄：体内药物以原形体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。的过程。

药物排泄过程的正常与否关系到药药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。影响到药物的作用。

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排泄途径排泄途径

肾脏排泄 肾脏排泄 胆汁排泄胆汁排泄 唾液排泄唾液排泄 乳汁分泌乳汁分泌 汗液汗液 肺肺

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第一节 药物的肾排泄第一节 药物的肾排泄肾是机体排泄药物及其代谢产物的最重要的肾是机体排泄药物及其代谢产物的最重要的器官。器官。

药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和药物的肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收三者的综合结果。前两个过程肾小管重吸收三者的综合结果。前两个过程是将药物排入肾小管，后一过程是使药物重是将药物排入肾小管，后一过程是使药物重新回到血液中。新回到血液中。

生物药剂学

肾的解剖结构肾的解剖结构

生物药剂学

肾单位的基本功能肾单位的基本功能 肾的基本解剖单位是肾单位，基本组成为肾小球和肾小管肾的基本解剖单位是肾单位，基本组成为肾小球和肾小管

（包括进曲小管、髓袢、远曲小管）其功能是排泄体内代（包括进曲小管、髓袢、远曲小管）其功能是排泄体内代谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡。谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡。

肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物质都可滤过，输入肾小管。高分子外，一般物质都可滤过，输入肾小管。

近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。状缘结构，有利于吸收。

重吸收分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。重吸收分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。

生物药剂学

肾脏排泄 肾脏排泄

机理复杂：包括机理复杂：包括

肾小球滤过、肾小球滤过、

肾小管分泌、肾小管分泌、

肾小管重吸收。肾小管重吸收。

生物药剂学

药物排泄示意图药物排泄示意图

生物药剂学

一、肾小球滤过一、肾小球滤过

肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（较大（ 7-10 nm7-10 nm ），故除血球和蛋白质），故除血球和蛋白质外的一般物质均可外的一般物质均可无选择性地滤过无选择性地滤过。。

药物以药物以膜孔扩散方式滤过膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，，滤过率较高，但但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。。

公认：菊粉清除率作为人和动物肾小公认：菊粉清除率作为人和动物肾小球滤过率的客观指标。球滤过率的客观指标。

生物药剂学

二、肾小管重吸收二、肾小管重吸收

人体每天人体每天肾血流量约肾血流量约 1700-1800L1700-1800L ，肾，肾小球滤过小球滤过 170-180L170-180L,, 但尿量约但尿量约 1.5L1.5L ，，可见滤过的水的绝大部分（可见滤过的水的绝大部分（ 9999 ％％ )) 被被重吸收。重吸收。

大多药物从大多药物从肾小管远曲小管重吸收肾小管远曲小管重吸收，分，分为为主动与被动主动与被动两种，两种，脂溶性药，非解离脂溶性药，非解离性药物吸收多。性药物吸收多。

药物大多经被动重吸收返回体内药物大多经被动重吸收返回体内

生物药剂学

影响药物重吸收的因素影响药物重吸收的因素 11 、药物的脂溶性、药物的脂溶性 22 、尿液、尿液 pHpH 33 、尿量、尿量

生物药剂学

11 、药物的脂溶性、药物的脂溶性

脂溶性大有利脂溶性大有利于重吸收于重吸收

大多药物代谢大多药物代谢后，水溶性大，后，水溶性大，重吸收减少，重吸收减少，有利于机体将有利于机体将其清除。其清除。

生物药剂学

22 、尿液、尿液 pHpH

近曲小管中液体的近曲小管中液体的 pHpH 与血浆中的与血浆中的 ppHH值相同（值相同（ 7.47.4 ））

远曲小管中远曲小管中 pHpH 与尿液相同（与尿液相同（ 4.5-8.4.5-8.00 ））

远曲小管尿液和血液之间有一个大的远曲小管尿液和血液之间有一个大的pHpH梯度。梯度。

生物药剂学

pHpH 分配理论分配理论

酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而减而减少弱碱性药物的吸收。少弱碱性药物的吸收。

碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，因，因为药物离子反而不能被重吸收为药物离子反而不能被重吸收。。

生物药剂学

pHpH对磺胺类清除的影响很显著对磺胺类清除的影响很显著

尿尿 pHpH 值由值由 55 上升到上升到88 ，磺胺乙噻二唑在，磺胺乙噻二唑在人体中生物半衰期由人体中生物半衰期由11.411.4 减少到减少到 4.24.2 小时。小时。

服用碳酸氢钠后，磺服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻二唑消除速率胺乙噻二唑消除速率是原来的是原来的 22 倍。倍。

生物药剂学

药物的药物的 pKapKa的影响 的影响

11 ）弱酸性药物）弱酸性药物 (pH3~7.5)(pH3~7.5)水杨酸水杨酸 ,pKa=3,pKa=3pH4.7 ,pH4.7 , 解离度解离度 >99.9%>99.9%pH5.0,pH5.0, 解离度为解离度为 99%99%酸化尿液利于弱酸性酸化尿液利于弱酸性 药物的吸收，药物的吸收，肾清除率降低肾清除率降低 排泄量减少。排泄量减少。

生物药剂学

22 ）弱减性药物）弱减性药物 (pH6 ~12) (pH6 ~12) 去氧麻黄碱去氧麻黄碱pHpH未改变时未改变时给药给药 16h16h ，原形药，原形药物占物占 16%16%NaHCONaHCO33 碱化碱化 , , 原形占原形占 11～２％～２％NHNH44ClCl 酸化酸化 ,, 原形占原形占 7070～～ 80%80%

生物药剂学

33、尿量、尿量 由于是被动转运，由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾重吸收速率依赖于肾

小管内液的药物浓度小管内液的药物浓度。。

尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸收，收，尿量减少时，药物浓度增加而重吸尿量减少时，药物浓度增加而重吸收量也增加。收量也增加。

生物药剂学

尿量增加，清除率增大尿量增加，清除率增大

生物药剂学

尿量增加，重吸收减少尿量增加，重吸收减少

生物药剂学

三、肾小管主动分泌三、肾小管主动分泌指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。出。

近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。子输送系统。

这一过程为这一过程为主动转运主动转运，逆浓度梯度，需载体，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。能量，有饱和与竞争抑制现象。

生物药剂学

肾小管主动分泌：是将药物转运至尿中排泄，肾小管主动分泌：是将药物转运至尿中排泄，为主动转运过程。为主动转运过程。

分泌时，药物转运与重吸收相反，如果药物分泌时，药物转运与重吸收相反，如果药物的清除率超过肾小球的滤过率，则提示有分的清除率超过肾小球的滤过率，则提示有分泌存在。泌存在。

生物药剂学

1.1. 肾小管分泌的特征：肾小管分泌的特征：11 ）载体参与；）载体参与；22 ）需要能量；）需要能量；33 ）低向高浓；）低向高浓；44 ）存在竞争抑制作用；）存在竞争抑制作用；55 ）饱和现象；）饱和现象；66 ）血浆蛋白结合率一般不影响分泌速度）血浆蛋白结合率一般不影响分泌速度

生物药剂学

肾小管分泌的机制：肾小管分泌的机制：阴离子转运系统阴离子转运系统 (( 有机酸有机酸 )) 为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制，代表物质为对氨基马尿酸制，代表物质为对氨基马尿酸 (PAH)(PAH) ，分泌，分泌磺胺类、马尿酸、酰基氨基酸等。磺胺类、马尿酸、酰基氨基酸等。

阳离子转运系统阳离子转运系统 (( 有机碱 有机碱 )) 为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，代表物质为排泄机制，代表物质为 N-N- 甲基烟酰胺，吗啡甲基烟酰胺，吗啡等。等。

生物药剂学

某些两性电解质如去甲肾上腺素、多巴胺、某些两性电解质如去甲肾上腺素、多巴胺、VitB6VitB6 、肌酐等，具有双重转运，受两种转运、肌酐等，具有双重转运，受两种转运抑制剂的抑制。抑制剂的抑制。

生物药剂学

四、肾清除率四、肾清除率肾清除率（肾脏排泄血浆清除率）肾清除率（肾脏排泄血浆清除率）：指肾脏：指肾脏在单位时间内能将多少容量血浆中所含的某在单位时间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去，这个完全清除的血浆容物质完全清除出去，这个完全清除的血浆容积称为该物质的血浆清除率积称为该物质的血浆清除率

肾清除率只是一个抽象的概念，仅是一个推肾清除率只是一个抽象的概念，仅是一个推算的数值。算的数值。

生物药剂学

能够推断药物的排泄机制：能够推断药物的排泄机制： 实际工作中以肾小球滤过率实际工作中以肾小球滤过率 GFRGFR 为指标，为指标，来推测其他物质通过肾的变化。假设，某一来推测其他物质通过肾的变化。假设，某一物质在血浆中未结合药物的比例为物质在血浆中未结合药物的比例为 fufu ，只有，只有肾小球滤过，且均随尿排出，肾清除率为肾小球滤过，且均随尿排出，肾清除率为 fufu×GFR ×GFR （（ 125ml/min125ml/min ）若：）若：

生物药剂学

☆☆某物质肾清除率某物质肾清除率 == （（ 125ml/min125ml/min ），表明肾清），表明肾清除率除率 == 肾小球滤过率肾小球滤过率

☆☆某物质肾清除率＜（某物质肾清除率＜（ 125ml/min125ml/min ），表明该物），表明该物质从肾小球滤过后一定有肾小管重吸收，可能同时质从肾小球滤过后一定有肾小管重吸收，可能同时伴有分泌，但一定小于重吸收。伴有分泌，但一定小于重吸收。

☆☆某物质肾清除率＞（某物质肾清除率＞（ 125ml/min125ml/min ），表明该物），表明该物质除由肾小球滤过外肯定存在肾小管分泌，可能同质除由肾小球滤过外肯定存在肾小管分泌，可能同时存在重吸收但必定小于分泌。时存在重吸收但必定小于分泌。

生物药剂学

由于尿中物质均来自血浆，每分钟肾的排泄由于尿中物质均来自血浆，每分钟肾的排泄速度速度 == 血浆浓度血浆浓度 ×× 肾清除率。肾清除率。

Clr=U V/ PClr=U V/ PUU 为尿中药物浓度（为尿中药物浓度（ mg/mlmg/ml ） ） VV 为每分钟尿量（为每分钟尿量（ ml/minml/min ））PP 每毫升血浆中药物浓度（每毫升血浆中药物浓度（ mg/mlmg/ml ） ）

生物药剂学

影响肾排泄因素 影响肾排泄因素 1. 1. 血浆蛋白结合率。（上升，肾排泄血浆蛋白结合率。（上升，肾排泄

下降）。下降）。2. 2. 尿液尿液 pHpH 与尿量。与尿量。3. 3. 合并用药。合并用药。4. 4. 药物代谢。药物代谢。5. 5. 肾脏疾病。肾脏疾病。

生物药剂学

11 、药物血浆蛋白结合率、药物血浆蛋白结合率

药物血浆蛋白结合率高药物血浆蛋白结合率高 ,,则肾排泄速度下降。则肾排泄速度下降。另外另外 ,, 如如果合用药物可与血浆蛋白竞争果合用药物可与血浆蛋白竞争性结合性结合 ,, 会极大影响非结合型会极大影响非结合型药物的浓度药物的浓度 ,, 从而影响肾排泄从而影响肾排泄速率。速率。

生物药剂学

22 、尿液、尿液 pHpH 和尿量和尿量

弱酸和弱碱性药物的解离度随尿弱酸和弱碱性药物的解离度随尿液液 pHpH 值而变化值而变化 ,, 从而影响药物在从而影响药物在肾小管的重吸收。尿量的多少影肾小管的重吸收。尿量的多少影响到药物浓度响到药物浓度 ,, 也会影响排泄速也会影响排泄速率率

生物药剂学

33 、合并用药、合并用药

如果同时使用在肾小管近曲小管如果同时使用在肾小管近曲小管中经同一转运系统主动分泌的药中经同一转运系统主动分泌的药物时物时 ,, 由于竞争性抑制由于竞争性抑制 ,, 可使肾可使肾小管分泌下降小管分泌下降。如丙磺舒对有机。如丙磺舒对有机酸药物的主动分泌是较强的抑制酸药物的主动分泌是较强的抑制剂。剂。

生物药剂学

44 、药物代谢、药物代谢

药物经代谢后药物经代谢后 ,, 大多水溶性增加大多水溶性增加 ,,肾小管重吸收下降肾小管重吸收下降 ,, 有利于从肾有利于从肾脏排出。但脏排出。但甲基化和乙酰化反应甲基化和乙酰化反应可使代谢物极性下降可使代谢物极性下降 ,, 不利于药不利于药物的排泄。物的排泄。

生物药剂学

55 、肾脏疾病对肾排泄有很大影响、肾脏疾病对肾排泄有很大影响

随肾病症状加重，肾清除率会出现随肾病症状加重，肾清除率会出现下降。下降。

肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降。下降。

肾功能不全时，肾小管主动分泌和肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降。重吸收功能都显著下降。

生物药剂学

血液透析血液透析

血液透析血液透析 ,, 又称“人工肾”治疗又称“人工肾”治疗 ,, 用于肾功能用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜 ,, 含含氮废物以及某些药物从血液中透析出来。因氮废物以及某些药物从血液中透析出来。因此此 ,, 血透是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。血透是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。

该技术对于符合下列条件的药物有重要意义该技术对于符合下列条件的药物有重要意义 ::①① 有较好的水溶性有较好的水溶性 ;②;② 与血浆蛋白结合不紧与血浆蛋白结合不紧密密 ;③;③ 分子量低分子量低 (( 小于小于 500);④500);④ 分布容积小分布容积小。 。

生物药剂学

第二节 药物的胆汁排泄第二节 药物的胆汁排泄

药物及其代谢物除了主要为尿排泄外药物及其代谢物除了主要为尿排泄外 ,,通过胆汁排泄也是主要的消除途径。通过胆汁排泄也是主要的消除途径。

机体中重要的药物如维生素机体中重要的药物如维生素 AA 、、 DD 、、EE 、性激素、甲状腺素及这些药物的、性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。

因此因此 ,, 胆汁排泄对药物的血药浓度、胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间无疑有重药物疗效的强度及持续时间无疑有重要的影响。要的影响。

生物药剂学

一、胆汁排泄过程与特征一、胆汁排泄过程与特征

胆汁是由肝细胞不断生成的胆汁是由肝细胞不断生成的 ,, 生成后由生成后由肝管流出肝管流出 ,, 经胆总管流至十二指肠经胆总管流至十二指肠 ,, 或或由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊 ,, 当当消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。

成年人一昼夜分泌的成年人一昼夜分泌的胆汁约胆汁约 800~1000800~1000mlml 药物从血液向胆汁排泄时药物从血液向胆汁排泄时 ,,首先由血首先由血液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运 液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运

生物药剂学

药物从胆汁中消除有三种形式：药物从胆汁中消除有三种形式：原形药物（化学结构中有羧基、磺酸基或铵原形药物（化学结构中有羧基、磺酸基或铵离子等极性功能基团）；离子等极性功能基团）；

葡萄糖醛酸结合物（增大分子量）；葡萄糖醛酸结合物（增大分子量）；谷胱甘肽结合物（增大分子量）。谷胱甘肽结合物（增大分子量）。

生物药剂学

排泄机理排泄机理

药物向胆汁转运机制可分为药物向胆汁转运机制可分为

被动扩散被动扩散

主动转运主动转运

生物药剂学

被动扩散被动扩散

血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径 :: 11 、药物通过细胞膜小孔进行扩散、药物通过细胞膜小孔进行扩散 ;; 22 、药物在膜的脂质部分扩散。、药物在膜的脂质部分扩散。

肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔微孔 ,, 药物透过这种微孔的速度受分子量大小影药物透过这种微孔的速度受分子量大小影响。响。

生物药剂学

主动分泌主动分泌

当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓度时当胆汁中的药物浓度显著高于血浆中的浓度时 ,,则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运的分则药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运的分泌机制。泌机制。这种机制的特点也有这种机制的特点也有 ::①①存在饱和现象存在饱和现象 ;;②②能逆浓度梯度转运能逆浓度梯度转运 ;;③③ 与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性抑与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性抑制制 ;;④④受代谢抑制剂的抑制。受代谢抑制剂的抑制。

生物药剂学

二、肠肝循环二、肠肝循环

肠肝循环肠肝循环 (enterohepatic cycle)(enterohepatic cycle)是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血的肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血的现象。现象。有肠肝循环的药物在体内能停留较长间：有肠肝循环的药物在体内能停留较长间：己烯雌盼、洋地黄毒戒、氨节青霉素、卡马己烯雌盼、洋地黄毒戒、氨节青霉素、卡马西平、氯霉素、引哚美辛、螺内醋等药物口西平、氯霉素、引哚美辛、螺内醋等药物口服后都存在肠肝循环。服后都存在肠肝循环。

生物药剂学

己烯雌酚的肠肝循环己烯雌酚的肠肝循环

己烯雌酚在胆汁己烯雌酚在胆汁中以单或双葡萄中以单或双葡萄糖酸酸苷出现糖酸酸苷出现 ,,其循环途径如图，其循环途径如图，若用蔗糖若用蔗糖 -1,4--1,4-内酯抑制肠内的内酯抑制肠内的ββ 葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷转移酶转移酶 ,, 则肠肝则肠肝循环被抑制。 循环被抑制。

生物药剂学

双峰现象双峰现象

生物药剂学

影响胆汁排泄的因素影响胆汁排泄的因素1. 1. 极性大小：当有极性强的基团存在时，极性大小：当有极性强的基团存在时，

经胆汁排泄量就多。经胆汁排泄量就多。

2. 2. 胆汁流量：流出量增加则加速排泄。胆汁流量：流出量增加则加速排泄。

3. 3. 分子量大小：分子量分子量大小：分子量 <300<300 ，尿。分子，尿。分子量量 >300>300 ， 胆汁排泄。， 胆汁排泄。

4. 4. 种族差异：不同种属显著不同。种族差异：不同种属显著不同。

5. 5. 肠肝循环肠肝循环 ::

生物药剂学

第三节 药物的其他排泄形式第三节 药物的其他排泄形式药物从乳汁中的排泄药物从乳汁中的排泄药物从唾液中排出药物从唾液中排出药物从肺排泄药物从肺排泄药物从汗腺排出药物从汗腺排出

生物药剂学

一、药物从乳汁排泄一、药物从乳汁排泄

大多药物能从乳汁排出大多药物能从乳汁排出 ,, 并能在乳汁中测并能在乳汁中测出药物浓度。一般药物在乳汁中的浓度低出药物浓度。一般药物在乳汁中的浓度低 ,,在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效在乳汁中排出量不足以引起婴儿的治疗效应。但是应。但是 ,, 有些药物从乳汁排出较大有些药物从乳汁排出较大 ,, 如如红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。等。

生物药剂学

影响影响乳汁排泄乳汁排泄因素因素(1) (1) 药物的浓度梯度药物的浓度梯度：乳汁中药物浓度与母体的血药：乳汁中药物浓度与母体的血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药物越高，药物浓度有关，未与蛋白结合的游离药物越高，药物从血浆到乳汁转运的越快。从血浆到乳汁转运的越快。

(2) (2) 药物的脂溶性药物的脂溶性。乳汁中脂肪含量比血浆高。乳汁中脂肪含量比血浆高 ,, 脂溶脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中

(3) (3) 血浆与乳汁的血浆与乳汁的 pHpH ：乳汁的正常：乳汁的正常 pHpH 范围是范围是 6.4~6.4~7.6,7.6, 比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中的浓度比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中的浓度比其血浆浓度低比其血浆浓度低

(4) (4) 药物分子大小药物分子大小 :: 分子越小分子越小 ,,越容易转运。越容易转运。

生物药剂学

慎用药物慎用药物

虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的小的 ,, 但由于婴儿的但由于婴儿的肝、肾功能未发育完肝、肾功能未发育完全全 ,, 对药物的代谢与排泄能力低对药物的代谢与排泄能力低 ,, 有可能有可能造成一些药物在婴儿体内累积造成一些药物在婴儿体内累积 ,, 使婴儿体使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的水平。内的血药浓度达到具有临床意义的水平。因此因此 ,, 乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物物 ,, 如如异烟肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯异烟肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸等。等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药如果哺乳期需要服用一些比较安全的药 ,,最好在最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前婴儿哺乳后或下次哺乳前 3~43~4 小时小时用药用药。 。

生物药剂学

二、药物从唾液中排出二、药物从唾液中排出唾液由腮腺、舌下腺、颌下腺及口腔黏膜分唾液由腮腺、舌下腺、颌下腺及口腔黏膜分泌液混合组成，分泌量有明显的个体差异和泌液混合组成，分泌量有明显的个体差异和时间差异。时间差异。

生物药剂学

药物主要通过被动扩散的方式由血浆向唾液转运。药物主要通过被动扩散的方式由血浆向唾液转运。转运的速度与药物的脂溶性、转运的速度与药物的脂溶性、 pKapKa 和血浆蛋白结合和血浆蛋白结合率等因素有关。游离的脂溶性药物以原形在唾液与率等因素有关。游离的脂溶性药物以原形在唾液与血浆之间形成扩散平衡，与蛋白结合的药物和非脂血浆之间形成扩散平衡，与蛋白结合的药物和非脂溶性药物则不能进入唾液。所以，唾液中药物浓度溶性药物则不能进入唾液。所以，唾液中药物浓度近似等于血浆中游离药物的浓度。近似等于血浆中游离药物的浓度。

意义：利用唾液中药物浓度与血浆药物浓度比值相意义：利用唾液中药物浓度与血浆药物浓度比值相对稳定的规律，以药物唾液浓度代替血浆，研究药对稳定的规律，以药物唾液浓度代替血浆，研究药物动力学。物动力学。

生物药剂学

三、药物从肺排泄三、药物从肺排泄吸入麻醉剂、二甲亚砜等分子量小、沸点低吸入麻醉剂、二甲亚砜等分子量小、沸点低等物质，可从肺呼气排出。等物质，可从肺呼气排出。

生物药剂学

四、药物从汗腺排出四、药物从汗腺排出磺胺类、盐类（主要是氯化物）、苯甲酸、磺胺类、盐类（主要是氯化物）、苯甲酸、水杨酸、异烟肼等。水杨酸、异烟肼等。

药物从汗液排泄主要依赖于分子型的被动扩药物从汗液排泄主要依赖于分子型的被动扩散。散。