1

神经退行性疾病治疗药物

Drugs for Neurodegeneration Disease

2

中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病

一组由慢性进行性的中枢神经组织退行 性变性而产生的疾病的总称。

共同病理：

脑或（和）脊髓神经元退 行性变化、脱失.

3

主要疾病：

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD ）

亨廷顿病(Huntington disease，HD)

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）

本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，有关假说：

兴奋毒性（excitotoxicity）细胞凋亡（apoptosis）氧化应激（oxidative stress）

4

帕金森病(Parkinson’s disease)

Muhammad AliMuhammad Ali

5

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)

高锟，2009诺贝尔物理学奖，

光纤之父。

撒切尔（1925-） 里根（1911-2004）

6

亨廷顿病(Huntington disease，HD)：是一种以不自主运动、精神异常和进行性痴呆为主要临床特点的显

性遗传性神经系统变性病 。呈家族式分布。因亨廷顿病以舞蹈症状为突

出的临床症状，曾将本病命名为大舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、慢性进行性

舞蹈病或遗传性舞蹈病。

7

肌萎缩侧索硬化症（俗称渐冻人症）是运动神经元病的一种，是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），又影响

到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌

肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混

合性瘫痪。

史蒂芬. 霍金（1942-）

8

神经退行性疾病的治疗神经退行性疾病的治疗

随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成

为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的

第三位因素。

但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其

生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。

本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔茨海默病的药物。

9

第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 AntiAnti--ParkinsonParkinson’’s Disease Drugss Disease Drugs

10

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又称震颤麻痹，是锥 体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。

1817年，英国的内科医生James Parkinson首次报道此病，当 时不知道应该归入哪一类疾病，称该病为“震颤麻痹”。

11

1817年，英国医师詹姆士•帕金森在《震颤麻痹论文》（Essay on the Shaking Palsy）中描述了这些症状：

行动迟缓、肌肉僵直、四肢颤抖、步伐拖曳、忧郁及痴呆等。

1917年，维也纳医生冯伊考诺摩首次描述了流行性嗜眠性脑炎。

1918年－1926年间，大约1千500万人流行性嗜眠性脑炎，也通称睡病。这是一个重要的发现，因为生存的人当中，有约5百万

人 终患上了帕金森氏症。

1960年，Enhringer及Horniewicz从帕金森氏症患者的脑部解剖发现，在基底核的多巴胺浓度

有减少的现象。

1982年，继美国加州流行吸食海洛英成瘾之后，爆发出帕金森氏症的流行。

1984年Langston, Ballard及Burns发现合成出来的假海洛英(MPTP)有毒，会选择性的危害黑质

脑细胞，使得多巴胺神经元的粒线体中毒死亡，并因此产生帕金森氏症。这类的患者情况接

近 严重的帕金森氏症(手脚僵硬）。他们亦发现不论用吸食或注射海洛英，都形成MPTP毒

素，甚至海洛英制造工厂或实验室所产生大量漂浮在空气中的物质，能透过呼吸系统进入人

体而危害人体健康。

James Parkinson

概 述

12

唐代著名医学家孙思邈在《千金要方》中已有报道。“积 年八风五痉，举身蝉曳，不能转侧，行步跛僻，不能收摄。”

概 述

13

症 状

主要表现：动作缓慢，手

脚或身体的其它部分的震

颤，身体失去了柔软性、

僵硬，严重患者伴有记忆

障碍和痴呆症状。

除震颤外：肌肉僵直、写

字越写越小等症状。

由于四肢的肌肉的力量并

没有受损，后认为称本病

为“麻痹”并不合适，所以

建议命名为“帕金森病”。

14

PD四组征候群

⑴静止性震颤 (resting tremor)

⑵肌肉僵直 (rigidity)：

肌张力增强

运动困难

面具脸

⑶运动障碍(akinesia)

⑷姿势异常(postural dysfunction)

15

多巴胺缺失学说。

瑞典神经药理学家Arvid Carlsson因对

PD研究的贡献获得2000年诺贝尔生理学

或医学奖。

他的研究使人们认识到大脑特定部位缺

乏多巴胺可导致帕金森病，并推动了该病

治疗药物的研制 。

2000年诺贝尔生理学或医学奖获奖者PDPD的的病因病因

16

多巴胺缺失学说现认为PD是因纹状体内缺乏DA所致，主要病变在黑

质-纹状体多巴胺能神经通路。

17

正常多巴胺 乙酰胆碱

帕金森病多巴胺 乙酰胆碱

黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少 (80%~ 99%)；多巴胺减少与临床症状严重程度成正比。

★

18

帕金森病的药物治疗思路

重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增

强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。

药物分为：

拟多巴胺药

胆碱受体阻断药

19

HO

OH

O

NH2

HO

HO

OH

O

NH2

HO

HO

NH2

HO

HO

NH2

H3CO

HO

NH2

HO

HO

OH

OH

O

H3CO

HO

OH

O

TH

DC

DBH

COMTAD-MAO

L-

L-

COMT

TH：酪氨酸羟化酶

DC：芳香-L-氨基酸脱羧酶

DBH：多巴胺β-羟基化酶

COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶

MAO：单胺氧化酶

AD：醛脱氢酶

多巴胺在体内的生物合成和代谢

DA的合成 DA的代谢

20

一、拟多巴胺类药

用药目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质-纹状体

通路中多巴胺能神经的作用。

常用药物：

(一)多巴胺前体药：左旋多巴

(二)外周多巴脱羧酶抑制药：卡比多巴

(三)多巴胺代谢酶抑制剂：司立吉兰、恩他卡

(四)谷氨酸受体拮抗剂：美金刚

(五)多巴胺受体激动药：溴隐亭

21

左旋多巴（levodopa，L-dopa）

化学名：3-羟基-L-酪氨酸，多巴胺前体。

化学性质：儿茶酚结构极易被空气氧化变色。

作用：治疗各型PD；对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对抗精神

病药引起的锥体外系反应无效。

药物相互作用：

1、维生素B6：多巴脱羧酶辅基，增强外周副作用，进入脑组织量减少。

2、抗精神病药：对抗左旋多巴作用，慎服或不用。

HO

HO

OH

O

NH2

(一) 多巴胺前体药

HO

HO

OH

O

NH2

HO

HO

NH2DC

L-

★

22

问题：PD患者为什么不直接补充DA？

HO

HO

NH2 HO

HO

NH3

HO

HO

OH

O

NH2

HO

HO

OH

O

NH3

pKa = 10.6 （NH2）

pKa = 8.72 （NH2）

in vivo

in vivo

实际也只有1%进入中枢

23

1、胃肠道反应 2、心血管反应 3、不自主异常运动：长期用药可引起的不随意运动，多见于

面部肌群，如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等。 4、开-关现象：患者突然多动不安（开），而后又出现全身

性或肌强直性运动不能（关），严重妨碍病人的正常活动。 二者交替出现，机制尚无完满解释。

5、精神障碍：出现失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、 抑郁等精神病症状；机制与DA过度兴奋中脑-边缘系统DA受

体有关。

左旋多巴的不良反应

24

Dopa脱羧酶抑制剂

↓抑制L-dopa在外周的脱羧

↓

血L-dopa ↑↓

脑组织L-dopa ↑↓

脑组织DA↑

特点：单用无效，与L-Dopa合用疗效↑

卡比多巴与L-dopa 1:10混合称

心宁美

★

(二) 外周多巴脱羧酶（DC）抑制药

25

卡比多巴（ carbidopa ）

不通过血脑屏障，在外周抑制DC，使更多L-DOPA进入中

枢（减少75%用药量）。

本身无抗PD作用，增强L-DOPA作用，减少不良反应。

与L-DOPA（1:4/10）复方（心宁美）——PD治疗

HO

HO

OH

O

HN NH2H3C苄丝肼

▲

▲

26

(三) 多巴胺代谢酶抑制剂

DBH

AD-MAODBH：多巴胺β-羟基化酶

COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶

MAO：单胺氧化酶

AD：醛脱氢酶

MAO-B抑制剂

DBH抑制剂

COMT抑制剂

27

儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂

HO

HO

NO2

CN

N

O

恩他卡朋(Entacapone)

托卡朋(Tolcapone)

在外周和中枢同时抑制COMT对多巴胺的代谢， 是左旋多巴的辅助用药。

28

单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂

司来吉兰

(Selegiline)

雷沙吉兰

(Rasagiline)

CH3

NH3C

CH

可选择性抑制中枢的MAO-B型，抑制纹状体中的

DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA，从而

加强L-dopa的疗效。

又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-的形

成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。

第二代高选择性MAO-B抑制剂。

单独使用作为早期PD治疗一线用药。

与左旋多巴联用治疗中至重度PD。

其主要代谢产物1R-氨基茚满具有神经保护作用。

29

(四) 谷氨酸受体拮抗剂（NMDA inhibitors）

NH2

原理：谷氨酸受体亚型——N-甲基-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，通过拮抗

海马和大脑皮层中较多的兴奋性氨基酸受体——NMDA，防止兴奋性毒素

损害黑质—纹状体DA神经元，起到治疗PD的作用。

金刚烷胺Amantadine

美金刚Memantine

利鲁唑Riluzole

调节NMDA受体的敏感性

非特异性，副作用较多兼具神经保护作用非特异性，副作用较多

选择性较好，副作用较少较安全

30

(五) 多巴胺受体激动剂

Dopamine Receptor Stimulants

HO

OH

O

NH2

HO

HO

OH

O

NH2

HO

HO

NH2TH DC

L- L-

优点：不受纹状体和黑 质变性的影响。

31

半合成麦角生物碱

早用作催乳激素抑制剂

D2受体激动剂

改善PD晚期症状

Pergolide培高利特

麦角生物碱衍生物

D1部分、D2完全激动剂

长效DA受体激动剂

作用强、剂量低

Bromocriptine溴隐亭

32

阿扑吗啡

多巴胺受体激动剂

D1、D2激动剂

抗PD作用与L-DA相当

催吐，男性性功能障碍吗啡

33

Bromocriptine溴隐亭

Pergolide培高利特

Apomorphine阿扑吗啡

麦角碱类衍生物

34

非麦角碱类衍生物

罗匹尼罗Ropinitrol

普拉克索Pramipexole

强效选择性D2激动剂

受过效应严重

维持时间较短

选择性D2激动剂

对DA神经有保护作用

作用迅速、生物利用度高▲

★

35

HO

OH

O

NH2

HO

HO

OH

O

NH2

HO

HO

NH2

HO

HO

NH2

H3CO

HO

NH2

HO

HO

OH

OH

O

H3CO

HO

OH

O

TH

DC

DBH

COMTAD-MAO

L-

L-

COMT

TH：酪氨酸羟化酶

DC：芳香-L-氨基酸脱氢酶

DBH：多巴胺b-羟基化酶

COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶

MAO：单胺氧化酶

AD：醛脱氢酶0022

多巴胺在体内的生物合成和代谢

DA的合成 DA的代谢

36

正常多巴胺 乙酰胆碱

帕金森病多巴胺 乙酰胆碱

二、胆碱受体阻断药

37

外周抗胆碱药：

阿托品

东莨菪碱

N

O

OH

O

CH3 N

O

OH

O

CH3O

有抗震颤、麻痹作用，

但是外周抗胆碱作用引起的副作用较大。

临床用于解痉、散瞳、扩张支气管、有机磷中毒解救。

★ ▲

38

常用中枢抗胆碱药：

苯海索(trihexyphenidyl)，安坦 (A)

苯扎托品(benzatropine)，苄托品 (B)

丙环定(procyclidine)，开马君 (C)

A B C

▲

39

一个世纪以来具有中枢抗胆碱作用的药物是PD治

疗的主要途径，但是自从使用左旋多巴和卡比多巴

之后，该类药物逐渐成为抗PD的二线药物。

抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然

非常有效。

抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到

进一步改善。

抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效。

40

在疾病早期应多活动，尽量继

续工作，多吃水果、蔬菜、蜂蜜、

防止跌倒，不吸烟、饮酒。晚期卧

床不能起床者应勤翻身，在床上做

被动活动，以防并发症。

《美国医学会会刊》：每天喝 3大 杯咖啡也许能明显减少患帕金森氏

病的危险。

新华社发

41

第二节第二节 抗阿尔茨海默病药抗阿尔茨海默病药

AntiAnti--AlzheimerAlzheimer’’s Disease Agentss Disease Agents

42

阿尔茨海默病

$ 250 billion

又称早老性痴呆是一种病因不确定的中枢神经变性（退行性）疾病。

第四杀手，仅次于心血管疾病、癌症、中风。

43

Alois Alzheimer

1906年，德国的阿勒斯·阿尔茨海默医生公布了一

份病历。一位51岁妇女有严重的记忆障碍，毫无根

据地怀疑丈夫的忠诚，讲话困难并且很难理解别人

对她说的话。她的症状迅速恶化，短短几年就卧床

不起， 后因为褥疮和肺炎导致的重度感染去世。

尸体解剖后，阿尔茨海默医生发现，病人的大脑严

重萎缩，尤其是大脑皮层部分，而这里掌管着人的

记忆、思考、判断和语言。在显微镜下，小血管里

布满了脂肪沉积物，坏死的脑细胞和异常的沉积物

充满了四周。

1907阿尔茨海默医生发表研究结果。

1910年，以命名和分类大脑疾病著称的精神病学家

埃米尔·克瑞佩林，提议将此病命名为阿尔茨海默

症（简称AD）。

历 史

44

Alzheim

erA

lzheimer ’’ s D

iseases D

isease

45

AD 发病机理

遗传（APP基因、PS2基因、ApoE基因）

衰老引起的生理和生化改变

病毒感染和颅脑外伤

环境因素和微量元素

胆碱能学说（cholinergic hypothesis）★

β淀粉肽学说（β-amyloid hypothesis）▲

46

一、胆碱能损伤学说

脑内胆碱能神经元的损伤，使得乙酰胆

碱的运输、合成、释放、摄取减少，是造成

AD患者学习和记忆力衰退的主要原因。

47

药物调控的靶点—针对胆碱能

提高突触间隙的ACh水平

(1) 增加胆碱乙酰转移酶（ChAT）的活性

(2) ACh释放增强剂

(3) AChE抑制剂

(4) 胆碱重吸收促进剂

突触后拟ACh作用

(1) M受体激动剂

(2) N受体激动剂

48

（一）AChE抑制剂 ——临床上主要的AD治疗药物

N

NH2

Tacrine

N

O

OCH3

OCH3

Donepezil

O

N

OH3C

OH

CH3Galanthamine

NO N

O

Rivastigmine

NHH3C O

CH3

H2N

H

Huperzine A

AChE/BChE

Pseudo-irreversible

NN

CH3

CH3O

HN O

H

H3C

Phenserine

抑制APP产生

49

他克林（Tacrine）

是一种具有中枢活性、可逆性的AChE抑制剂。第一个大规模临床验证治疗AD的药物。用于轻、中度AD患者；明显推迟病人进入医院护理的时间。

缺点：肝脏毒性较大，服用剂量高、次数多。

50

盐酸多奈哌齐（donepezil hydrochloride）

第二代产品化学特点：苄基哌啶衍生物。高选择性（中枢是外周的1000倍）、可逆的AChE抑制剂。口服生物利用度100%，食物不影响吸收。长效：半衰期70-80 h。用于治疗轻、中度AD，改善认知能力。毒副作用低：没有肝毒性，不良反应较少。

N

O

OCH3

OCH3

Donepezil

HCl

1997年

▲

51

氢溴酸加兰他敏（galanthamine）

HBr

第二代产品，对神经元中AChE高度选择性。

应用：治疗轻、中度AD，有效率60%。

无肝毒性，趋向为首选药，用药后6-8w疗效开始明显。

主要不良反应：治疗早期胃肠道反应 。

O

N

OH3C

OH

CH3Galanthamine

52

石杉碱甲（huperzine A，哈伯因）

我国学者1982年从中药千层塔中分离得到

1. 易通过血脑屏障

2. 强效、可逆性AChE抑制剂。

3. 用于老年性记忆能力减退和老年痴呆治疗

NHH3C O

CH3

H2N

H

Huperzine A

53

利凡斯的明（Rivastigmine，exelon）

化学特点: 氨基甲酸酯类

良好的中枢选择性，尤其在大脑皮层及海马区（AD症主要

病变部位）显示出高活性。

第二代AChE抑制剂，假不可逆型

NO N

O

Rivastigmine 2000年

54

比较：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

溴新斯的明 Neostigmine Bromide

主要抑制神经肌肉连接 处的胆碱酯酶，而对其 他部位很少作用，临床 上用于重症肌无力和术 后腹气胀及尿潴留。

N+(CH3)3 Br - ON

OH3C

CH3

水溶性、可逆/假不可逆

55

乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制

N+

O

CCH3

O

NHN

His

-O C Glu

O

SerOH

N+

OH

NHN

His

-O C Glu

O

SerO

C

CH3

O

NHN

His

-O C Glu

O

SerO

OH

HCH3

C O

NHN

His

-O C Glu

O

SerOH

ACh-AChE可逆复合物

乙酰化酶

广义碱催化乙酰化酶的水解

游离酶

56

生物碱类M受体激动剂

名称 结构式 临床应用

毒蕈碱

Muscarine —

毛果芸香碱

Pilocarpine缩瞳、青光眼

槟榔碱

Arecoline 驱绦虫药，泻药

OH3CN+(CH3)3

HO

N

N

O

H3C

CH3

O

N

CH3

OCH3

O

（二）M1胆碱受体激动剂

57

中枢M1胆碱受体激动剂

槟榔碱（M/N作用）

米拉美林(CI979) Milameline

占诺美林Xanomeline

Me-too药物

沙可美林

Sabcomelin(M1 )

选择性激动M1 -受体

•受体亲和力高•易通过血脑屏障•口服•作用时间中等

N

NOMe

CN

58

什么是“me－too药”药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药

效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似 的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果， 在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍 生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学 研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类 似等特点的新药称为“模仿（me－too）药”，有别于完全照抄 他人化学结构的“仿制药”。

59

（二）β淀粉肽学说

▲

APP (Amyloid Precursor Protein)：淀粉样前体蛋白

β-Sec：β-分泌酶

γ-Sec：γ-分泌酶

60

APP基因突

变

β-淀粉样前体蛋白(APP)

Aβ

过度产生

神经细胞变性丢失

抑制抑制APPAPP表表 达达

β和γ-分泌酶

ββ--和和γγ--分泌酶分泌酶抑制剂抑制剂

Aβ沉积斑

块

AChEAChE双位点双位点抑制剂抑制剂

氧化应激

炎症反应

TAU蛋白

异常磷酸化

神经毒性

抗氧化抗氧化

抗炎抗炎

NGFNGF

抑制抑制TAUTAU过过

度磷酸化度磷酸化

61

抑制Aβ形成和沉积的药物

降低Aβ产生：增强α-分泌酶，抑制β和γ分泌酶

促使Aβ清除：促进Aβ降解, Aβ接种(免疫反应)

逆转Aβ聚集和脑内沉积: Cu或Zn金属螯合剂

降低脑内炎症: NSAIDs药物

降低神经毒性: (TAU、自由基、谷氨酸受体)

……

62

β分泌酶(β位点APP内切酶)

跨膜天冬氨酸蛋白酶，有 501个氨基酸

APP …GluIleSerGluVal-Lys-Met-Asp-AlaGluPheArg……E I S E V K M D A E F R…

βAPPs C99β-Secretase

671 672

γ分泌酶和早老素(Presenilin, PS)γ分泌酶表现天冬氨酸蛋白酶的特性，催化机制尚未确立

早老素可能是γ分泌酶的催化成份，参与其水解过程

…Val Ile Ala Thr Val Ile …711 712 713 714

γ-Secretase

Aβ42Aβ40

C99

63

1、β分泌酶抑制剂

APP …GluIleSerGluVal-Lys-Met-Asp-AlaGluPheArg…

瑞典双突变位点 Asn Leu

用抑制素Statine代替亮氨酸

GluThrLys-NH2

GluIleSerGluVal- -AlaGluPheArg-OH

β位点

抑制素中的羟基与酶上二个活性天冬氨酸作用 IC50=40μmol/L

OH ONH

Asn Asp

切去LeuAla间肽链

OHNH

O

CH3H2 N-Val-Asn Ala-GluPhe-OHOM99-1

68 nmol/LOM99-2

H2 N-Glu-Val-AsnOH

NH

O

CH3Ala-GluPhe-OH

10 nmol/L

64

抑制剂的羟基（红色）与酶上两个催化性天冬氨酸（序号32和228，黄色）的

羧酸（红色）相互作用，达到抑制酶活性的目的。

OM99-2

β-分泌酶的活性受点与抑制剂相互作用示意图

65

双氟酮类（difluoro ketones）

运用底物类似物的酶抑制剂设计方法根据γ酶切点附近 的APP序列：

ValIleAla…ThrValIle

用双氟酮代替Ala…Thr间肽链

Val Ile Val Ile

IC50 = 13μmol

BocHNHN

NH

HN

NH

OCH3

O

O CH3

O

F F

O

O

O

2、γ分泌酶抑制剂：疏水性氨基酸/基团

66

（三）氧化应激—自由基过多、兴奋性毒性

抗氧剂：治疗AD和抗神经细胞凋亡，前景良好。

褪黑激素 Melatonin：（1）具抗氧化性、抗衰老、抗细胞凋亡和免疫调节作用。

（2）纠正细胞内钙超载的作用。

（3）对细胞膜、胞浆和细胞核具有高度弥散穿透能力。

（4）既为自由基清除剂、又刺激抗氧化酶生成，发挥抗氧化作用。

（5）通过对凋亡抑制自由基基因Bcl-2的作用，调节细胞凋亡。

67

褪黑素与脑白金

68

THE END