临床 讯

(儿医药讯（季刊） 2017年 第3期总第63期主办：河南省（郑州）儿童医院河南省（郑州）儿童医院药事管理与药物治疗学委员会主 编：周崇臣副 主 编：贾国存编辑部主任：马姝丽本期编辑：李 燕 联系电话：0371-636102000371-85515790微信公众号：郑儿医儿童药学服务微信二维码：内部刊物 免费交流欢迎指正 欢迎投稿)

目 录

专题热点1

本期专题：药物代谢动力学1

成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则1

儿科人群的药代动力学研究4

Paediatric drug development: are population models predictive of pharmacokinetics across paediatric populations?7

中药群体药代动力学专家共识(征求意见稿)（节选）12

重症患者耐药阴性菌抗菌治疗：药代动力学/药效动力学指导的个体化16

拉氧头孢钠在新生儿人群中群体药代动力学的分析研究20

药事动态26

世卫组织发表报告确认世界的抗生素濒临枯竭26

JAMA Pediatr：肥胖儿童用药剂量怎么确定？27

国内首个儿童遗传性肾脏病数据库网站上线27

规范中成药的规格表述29

澳推新医疗福利：某些抗癌药价格大降31

药物警戒52

加拿大评估列汀类降糖药的心力衰竭风险52

日本警示卡泊芬净的严重皮肤反应风险53

国家药监局发布维生素K1注射液等药物的说明书修订公告53

专题热点本期专题：药物代谢动力学成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则

国家食品药品监督管理总局

1 概述

目前，全球儿科人群药物超说明书使用现象普遍，我国也不例外。其主要原因包括在儿科患者（以下简称患儿）开展临床试验存在的特有伦理挑战(如安慰剂的使用)、实际操作困难（如疗效评估、研究中需要为患儿提供特殊保护）、生长/发育显著差异等，使得开展儿科人群药物临床试验的难度远远大于成人。基于上述原因，难以通过大规模确证性临床试验获得患儿的研究数据，支持其用于每个特定年龄阶段的安全性和有效性。从伦理学考虑，采用新技术和建立新方法，减少不必要的儿科人群药物临床试验，有利于儿科人群的痛苦最小化。因此，最大程度利用已有数据，尽可能减少儿科人群药物临床试验受试者数量，通过数据外推来完善和丰富儿科人群用药信息，指导临床用药，是提高保证患儿用药安全有效的最有效途径之一。

通常情况下，数据外推主要针对有效性数据，以获得明确的剂量。但在一些情况下，应充分考虑药物对不同年龄阶段儿科人群的安全性，特别是与生长发育相关的远期安全性。

本指导原则仅适用于已有中国成人数据的产品外推至中国儿科人群，无中国成人数据产品的外推不在本指导原则中体现。考虑到目标人群、治疗领域和药物性质的差异，数据外推方法有其多样性和灵活性，本指导原则仅提出数据外推的一般要求。鼓励研发企业在儿科人群用药开发的早期阶段就数据外推与监管部门进行沟通。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，供研发企业参考，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善。

应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则，如《儿科人群药物临床试验技术指导原则》《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》等。

2 概念

外推的方法已广泛应用于药物开发领域，如体外实验或动物试验数据外推至人体试验，以确定人体首次剂量及预测有效剂量；健康志愿者药代动力学数据外推至患者人群；相同机制药物或类似机制药物之间药效学数据外推等。

数据外推通常是指：通过科学的研究方法，将已知人群的研究信息和结论，扩展到未知人群（目标人群）从而减少在未知人群中开展不必要的研究。

本指导原则中的数据外推是指：通过科学的研究方法，将已知中国成人的研究信息和结论，扩展到未知的儿科人群（目标人群）从而减少在未知儿科人群开展不必要的研究。

3 流程

数据外推包括建立外推假设、设计外推计划、实施外推分析，制定降低不确定性及风险策略等主要要素。外推假设、外推计划和外推分析是一个序贯且循环往复的过程，这个过程贯穿儿科人群药物开发的整个生命周期，包括上市前和上市后阶段。

3.1建立外推假设

整合已知数据，评价已知人群与目标人群的相似性和差异点，借助建模模拟的方法，明确提出外推假设，获得预测指标。

“已知数据”的来源包括体外试验、动物实验、流行病学研究、诊断研究、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）研究、临床试验、临床观察性研究、类似药物研究、文献等。

“相似性”评估包括疾病相似性（病因、病理生理、临床表现、病程特征等）、人体内药物代谢及作用相似性（药代动力学、药效学、药理作用机制等）、药物暴露量和药物效应关系、临床有效性和安全性评价指标相似性及标准一致性等。

通常，预测人群间的相似度越高和预测准确度越高时，外推的可能性越大，所需额外研究数据的必要性越低。相反，如果预测人群间的相似度越低或难以预测，或者，预测准确度的影响因素越多或影响因素较难明确时，外推的可能性越小，所需额外研究数据的必要性越大。

根据外推假设中已知数据在已知人群与目标人群的相似程度，外推模式分为以下三种：完全外推、部分外推和不进行外推。

“完全外推”模式为：目标人群与已知人群间具高度相似性，并且，假设（预测）具高度准确性。

“部分外推”模式为：目标人群与已知人群间具一定相似性，和/或，假设（预测）具一定不确定性。

“不进行外推”模式为：目标人群与已知人群间不具相似性，和/或，假设（预测）具有高度不准确性。

3.2设计外推计划

基于外推假设，制定目标人群研究计划，包括哪些数据可直接通过外推获得，哪些需设计简化的临床试验或完整系统的临床试验获得。

3.3实施外推分析

解释在目标人群中获得的有限数据，验证外推假设，确证/验证已知人群和目标人群相似性。如假设未被验证，修改完善建模模拟，调整更新外推假设和外推计划，再行外推分析；有必要时再收集数据或可以有数据分段使用的考虑。

3.4 减低不确定性及风险策略

应充分评价数据外推的可靠性，明确不确定性和风险，提出减低不确定性和风险的策略。若基于目标人群的验证性数据有限，可能难以在上市前解释这些不确定性和风险，则需要制定上市后研究计划。

4 建模模拟

建模模拟（Modeling and Simulation，M&S）是基于数据（体外、动物、临床、文献）、假设（基于数学/统计模型描述数据）、学习（保留与假设相关的信息）、预测（基于假设的数据模拟预测和优化试验设计）和确证（与外部数据比较）的数据模型方法。

建模模拟是一种数据分析方法，用于汇总数据，描述一致人群的体征并量化评估人群间差异，为后续研究决策提供预测手段，而不能完全替代儿科人群药物临床试验。通过建模模拟选择最利于信息获取的试验人群，确定样本量，预测给药剂量等。建模模拟的条件复杂，需考虑与目标适应症、目标人群、试验药物相关的各个因素。

需要注意的是，鉴于现有知识理论的不足，对于人体生长发育不同阶段的差异无法做到精确判断，会给建模模拟带来困难。在外推假设时需要充分考虑到知识局限性和不确定性对建模模拟数据结果的影响并予以分析。

5 基本原则和要求

将产品的成人数据外推至儿科人群时，产品需已有中国成人数据，同时会根据是否国外已获批儿科人群适应症、是否已有国内外儿科人群应用的参考文献（或其他支持性数据），分为以下三种情况开展外推。

5.1 已有中国成人数据且国外已获批儿科人群适应症的数据使用

在已有中国成人数据、国外儿科人群适应症已获批的情况下，首先评价不同国家或地区的疾病流行病学、病因、发病机理和疾病进展预后等是否存在差异；在此基础上，评价国内外成人患者试验数据中，重点评价种族差异，包括是否存在临床药理学（药物代谢动力学、药效学）和治疗学（医疗实践、安全有效性数据）等方面的差异，如在上述各方面差异性比较中有充分证据显示不存在显著差异,可沿用国外儿科人群药物临床试验数据。

5.2 有中国成人数据且国内外儿科人群参考文献可获得的数据使用

前瞻性研究原则上是制定和完善说明书的重要依据。但就儿童而言，一些药物已在临床实践中广泛超说明书使用。对于已有中国成人数据，国内外儿科人群适应症均未获批、但有国内外儿科人群临床用药证据的情况，可通过系统评价方法，将现有研究证据作为修订、完善说明书中儿科人群用药信息的主要依据。

系统评价分为定量和定性两类：定量的系统评价即采用Meta分析方法，定量合并原始研究数据；若纳入的研究间存在异质性等，不能定量合并，可采用定性描述方式完成。两类系统评价均对评价过程和数据质量有严格要求，步骤包括：确定题目，制作系统评价研究方案，检索文献，筛选文献，评价文献质量，提取数据，分析和报告结果，解释结果，撰写研究报告。

5.3 仅有中国成人数据的外推

在仅有中国成人数据，国内外尚无儿科人群适应症或研究数据的情况下，成人临床试验数据的合理使用可以避免不必要的儿科人群临床试验的开展。基于现有认识，成人临床试验数据向儿科人群的外推多数情况下限于疗效数据；而儿科人群安全性数据的获得则通常需要在儿科人群中开展试验。

决策（或推断）成人临床试验疗效数据能否外推以及如何外推是有科学基础的。首先，需要对所有可获得的信息和数据进行综合分析，包括不同年龄阶段人群器官功能的差异及对药理学特征的影响、疾病知识、流行病学情况、非临床实验数据、相同或类似机制药物在成人及儿科人群间的PK、PD、临床有效性和安全性差异等。然后，从以下两方面进行决策（或推断）：

（1）目标适应症的疾病进程和治疗反应在成人和儿科人群间是否相似；

（2）药物的体内暴露效应关系（Exposure-Response relationship）在成人和儿科人群间是否相似。

如果综合分析所获信息和数据支持（1）和（2）均相似，那么，可选择合适的儿科人群开展试验，通过药物体内暴露（PK数据）的桥接，从成人剂量外推拟用于儿科人群的剂量。随后，在必要的情况下，采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展随机对照试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，验证拟定剂量的合理性。

存在一种特殊情况，如果（1）和（2）均相似，但药物仅通过局部暴露发挥药效作用且有充分的证据支持拟用于儿科人群的剂量与成人剂量相同时（如局部外用药物），可以不再开展儿科人群的PK试验来探索剂量，仅用拟定的剂量在特定的儿科人群开展试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，验证拟定剂量的合理性。

如果综合分析所获信息和数据支持（1）相似，（2）不相似或难以确定，那么可选择合适的儿科人群开展PK/PD试验，以揭示该药物在儿科人群的体内暴露效应关系，并与成人的体内暴露效应关系进行比较。如果证明可以外推，则采用拟定的剂量在特定的儿科人群开展试验，重点是获得该人群的安全性数据，同时，验证拟定剂量的合理性。如果比较结果提示不具备外推成人疗效数据的条件，那么需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。

如果综合分析所获信息和数据支持（1）和（2）均不相似或难以确定，不具备外推成人疗效数据的条件，那么需开展全面系统的儿科人群药物临床试验。

后附美国食品药品管理局（FDA）的儿科人群研究设计与外推决策流程图（见图1），供参考。

(对儿童与成人做出如下假设是否合理？·疾病进程相似？·对干预的反应相似？·开展PK研究。·开展安全性/有效性临床试验。假设儿童和成人的浓度-反应关系（C-R）相似是否合理？是否有可以用于预测有效性的药效学指标？·开展PK研究，达到与成人相似的水平。·开展安全性临床试验。·开展PK/PD研究，获得药效学指标的浓度-反应关系。·开展PK研究，达到基于浓度-反应关系的目标浓度。·开展安全性临床试验。否（情况4）都是否（情况3）否是（情况1）是（情况2）)

图1儿科人群研究设计与外推决策流程图

（来源：CFDA网站.）

儿科人群的药代动力学研究

刘莉,黄洁,章冉冉,黄路,阳喜定,阳国平（中南大学药学院，中南大学湘雅三医院）

药物在儿科人群体内的药代动力学与成人差别较大，药物不良反应发生率较高。由于缺乏相关的疗效及安全性数据，儿科用药多是未被正式批准的 。了解药物在其体内的药代动力学特性，对确保儿童用药的安全性和有效性意义重大。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMEA）及国家食品药品监督管理总局（CFDA）也制定了儿科人群药代动力学研究的相关指导原则。本文总结近几年来国内外儿科人群药代动力学的相关研究，以便为研究者进行儿科人群药代动力学研究和指导医师合理用药时提供参考。

1 儿科人群的生理特点及其对药代动力学的影响

根据人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）的相关要求，儿科人群的定义为：新生儿（足月）：出生时至27天；婴幼儿：28天至23个月；儿童：2至11周岁；青少年：12至16-18周岁。儿科人群正处于旺盛的生长发育期，各种生理过程不断改变。因此，药物在其体内的吸收、分布、代谢和排泄都有其特殊性。主要表现在以下几方面：

药物吸收多且不规则：胃和十二指肠的pH值、胃肠排空速率、吸收部位的表面积、胃肠道的透过性、P-糖蛋白的活性、胆道功能等都会影响药物在儿童体内的吸收[5]。儿童胃液少，pH值较高，弱碱性药物如氨茶碱等在胃内吸收良好，酸性药物如阿斯匹林则吸收相对减少。儿童胃肠排空时间一般可长达6-8小时[6]。肠蠕动不规律，又因其肠粘膜发育不完全使血中药物游离浓度增大，通透性较强，使药物吸收增加。

药物分布复杂：儿科人群身体脂肪组织总量及身体总含水量的变化等影响着药物分布。儿童机体脂肪含量较成人低[7]。脂溶性药物不易与之充分结合，血浆中游离药物浓度增高，不仅易中毒，也会影响药物分布。新生儿细胞外液与体重之比为成人的2倍，脱水状态时，细胞外液的减少使药物在体液中易达中毒浓度。另外，新生儿血脑屏障不完善，与血浆蛋白结合力低，加上血浆蛋白结合部位的竞争性物质如胆红素等，苯妥英钠、磺胺类药物等与血浆蛋白结合力强，能与胆红素竞争结合蛋白，使游离型胆红素浓度升高，出现高胆红素血症，甚至核黄疸。

代谢能力弱：肝脏是药物代谢最主要的器官，新生儿肝脏重量约占体重的3. 6%，有利于药物代谢，但药物代谢酶系统尚不成熟和完善，某些酶分泌不足或没有，酶的活性也相对较低，因此肝脏代谢药物的能力较弱。影响药物代谢差异的主要是Ⅰ相代谢酶如氧化酶CYP1A2、CYP3A7和CYP3A4,还原和水解酶及Ⅱ相代谢酶如N-甲基转移酶和尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶[8]。

排泄缓慢[9]: 儿科人群肾小球滤过功能和肾小管分泌功能发育不全，药物排泄能力较弱，仍有药理作用的代谢产物易在体内蓄积，使用这些药物时要特别注意减量。另外，儿童的肝脏功能发育不完善，故对经肝脏代谢的药物清除较慢。使很多药物消除半衰期延长，如地高辛、氨茶碱、安定、苯巴比妥等，其作用维持时间和毒副作用延长或增强。因此，使用这些药物时也需降低剂量。

2儿科人群药动学研究的适用药物

据2005年我国的一项调查数据显示，我国人口中0-14岁的儿童为2.6亿人，占总人口的20.27％[10]。而2006年，我国医院对于4亿儿科患者使用的1103种药品中仅5.8%是按说明书的指导使用的[11]。儿童专用药缺乏以及药品说明书中缺少儿童用药信息的问题已是一个世界范围的共性问题。1998年7月-2006年8月，美国制定的儿科独占条款实施期间，共有135种药物获得了儿科独占权。然而这些药物主要分布在抗抑郁药、情绪稳定药、血管紧张肽转换酶抑制药、非甾体抗炎药和抗风湿药等一些在儿童上应用很少的领域，在儿童用药较多的领域较少涉及[12]。

目前已在儿童中研究的比较充分的药品有抗感染药、解热镇痛感冒药、止咳平喘药等，而肾病、心脏病、肝病等儿童药物比较缺乏。且儿童用药领域已经从传统的抗感冒药、抗感染药、止咳平喘药、止泻药、维生素类药扩展到了新型的中枢神经系统用药、降胆固醇和降糖药[13]等领域。为确保儿童用药的安全性和有效性，当拟治疗疾病是一种典型的儿科疾病或拟治疗人群中包含儿科人群时，应在儿科人群中进行药动学研究。

3儿科人群药动学研究的临床试验设计

儿童是弱势群体，是社会大众的保护对象，伦理上一般不接受儿童作为药物试验的受试者。即使是儿童的常用药物，也较少在儿童中试验。此外，儿科人群药动学研究在试验设计上的缺陷如剂量选择失当、采样时间错误、试验样本过小等，导致很多试验不能达到预期的目标。例如在抗高血压药物的儿科临床试验中，50%的药物未能显示出应有的降压疗效[14]。因此，设计合适的试验方案，可获得科学有效地临床数据，充分保护儿童受试者的权益。

3.1试验设计的原则

3.1.1 风险最小化[15] （一）在临床试验开始之前，研究者应全面了解试验药物有关的临床前和临床毒性，尽最大努力预测并减少已知风险。（二）研究人员必须具有丰富的儿童临床试验研究经验并接受适当的培训，包括具备评价和处理潜在的儿科人群不良事件的能力。（三）在遵循良好研究设计的基础上，设计满足统计学要求的最小受试者数，在给予标准治疗的基础上使用安慰剂，并事先规定解救和退出试验的情况和措施。

3.1.2 不适和痛苦最小化 (一) 试验尽可能在儿童熟悉的环境中进行，摆放与儿童年龄相适应的体育设施、游戏设备及食品等。(二) 尽量减少采血量，采用适当的检测方法或采用测定尿液、唾液等非侵入性样本收集方法。(三) 减少研究干预引起不适[16]: 静脉穿刺时使用局部麻醉药；多次采血时使用留置针；由有经验的人员实施侵入性检查治疗，以减少儿童受试者的痛苦；进行任何一项检查或程序之前，用适合其年龄的诚实而非恐吓性的语言予以解释说明，以减少儿童的焦虑和预期的痛苦；尽量避免任何能引起儿童羞耻感的程序，如需要脱光衣服进行检查，否则应事先告知儿童并注意保护其隐私；尽量避免儿童与家长的分离，若避免不了，其父母或监护人应有机会适度地观察研究的进行并与儿童保持密切联系。

3.2给药剂量的确定

儿科群体的给药剂量大都是基于已知的安全有效剂量下的成人PK参数，以此寻找在儿童体内达到同样水平所需的剂量，这在某种程度上是不合理的。选择合适的给药剂量对儿科人群药动学研究至关重要。

几年来的研究发现临床试验前的电脑仿真，可以有效地提高儿童药物开发的成功率，已被广泛地用于试验设计的优化包括用药剂量、采样点、采样量、病人数目和分组等的确定[17]。通过临床试验电脑仿真可以优化临床试验剂量的选择，最终制定产品说明书上的剂量。例如，Kowalski KG等[18]就通过临床试验电脑仿真模拟优化SC-75416和COX-2抑制剂治疗急慢性疼痛的剂量选择；Rohatagi S等[19]模拟优化了利格列酮的剂量和试验设计；Roy A等[20]模拟推荐阿巴西普治疗风湿性关节炎剂量；Gruwez B等[21]模拟评价氯米帕明-锂抗抑郁的药物相互作用。Rosario MC等[22]优化了马拉维若的IIa期临床研究。另外，通过富集将流行病学调查所得的资料与实际试验资料混合，所获得的剂量更加可信[23]。

4 群体药动学在儿科人群临床研究中的应用

鉴于儿科人群药动学研究的种种困难，群体药动学（PPK）正逐步成为儿科人群药动学数据收集分析的优先选择方法。与传统方法相比，PPK只需要群体中的每个受试个体提供1-2个浓度标本。利用群体药动学的研究方法可尽可能充分地了解药物在儿科人群中的代谢特点，准确预测血药浓度，促进临床个体化用药，提高儿童药物治疗水平。

近年来，国内外有关群体药动学的研究日益增多。杨文领等[24]采样23例患者的95份血样成功建立了辛伐他汀在血液透析患者中的群体药代动力学模型。Kontny NE[25]等评估了阿霉素在三周岁儿童中的药动学参数，采用四室模型评估其参数，得出年龄对阿霉素的清除率没有影响，因此成人和儿童的阿霉素用量差不多。Knebel W等[26]通过PPK研究了阿托伐他汀在6-17岁儿童中的药动学，采用二室模型评估其参数，可以看出阿托伐他汀的PK参数主要受体重影响。Zhang C等[27]则利用PPK研究了甲氨蝶呤在118名患有急性淋巴性白血病儿童的药动学。此模型加上贝叶斯方法可以满意的估计甲氨蝶呤在个别患者体内的浓度。张星一等[28]分析了20例健康自愿者的血药浓度和生化指标，建立了阿奇霉素在中国健康人群中的群体药代动力学模型Yoshizawa K等[29]则运用PPK研究了亚胺培南在新生儿和39个儿童体内的药动学特征。Morris CA等[30]研究了身体尺寸和性别对青蒿琥酯及其活性代谢物双氢青蒿素在小儿疟疾患者中的群体药代动力学影响。而Trame MN等[31]通过标准地每日给与一次IV马利兰，研究了二甲基乙酰胺在儿童中群体药代动力学特征。

5 结语

目前国内外关于儿科人群药动学研究的报道比较缺乏。在儿科人群体内进行药动学研究难度之高，一方面因为只有少数儿科患者可以参加早期临床试验，招募足够数量的儿童、开展新药临床试验可能需要好几年的时间，另一方面是因为幼年时期，儿童身体的发育变化很大，需要对几个不同年龄段的儿童进行药动学研究。而研究方法的设计也存在较多待完善的部分，如给药剂量的确定。另外由于受试者多为目标适应症的患儿，进行多次取血比较困难，因此可充分考虑使用群体药动学研究方法。这些都直接关乎到儿童受试者的切身利益及试验能否顺利进行。应在充分考虑到试验的安全性与可行性后，方可进行儿科人群的药动学研究。

（来源：中国临床药理学杂志,2014,30（3）：238-241.）

Paediatric drug development: are population models predictive of pharmacokinetics across paediatric populations?

Massimo Cella,1 Wei Zhao,2 Evelyne Jacqz-Aigrain,2 David Burger,3

Meindert Danhof1 & Oscar Della Pasqua1,4

Introduction

Given the requirements of the new paediatric regulation in the EU and the renewal of the paediatric equity act in the USA, a higher demand for paediatric clinical trials can be anticipated.Whilst bridging approaches should be encouraged to prevent unnecessary trials, guidance is lacking about the dosing rationale and how to implement optimally dose titration or adjustment across the paediatric population.One should note that inaccurate dose extrapolation across population groups has implications to the overall paediatric development programme in which rigid protocol designs and fixed dose levels are used. Performing a trial with a sub-optimal dose regimen may lead to wrong conclusions about the exposure–response relationship or about treatment efficacy in a particular population. On the other hand, a higher than required dose may inflate the side effects and toxicity. In either case, incorrect conclusions about the suitable dose in a given paediatric age range may be carried forward when the dose is extrapolated to other groups.

To prevent such a bias, differences in PK parameter distributions across populations rather than differences in body size should be used as a basis for the dose rationale. However, paediatric dose selection is still driven by empiricism [1–4]. Clinical practice assumes linear correlations between body weight (BW) and dose, which results in dosing recommendations in children often expressed as mg kg-1 [5–7], irrespective of the changes in physiology across age groups or differences in the pharmacokinetic properties of different drugs and biopharmaceuticals. Other methodologies use age as a scaling factor: the paediatric population is divided into sub-categories (pre-term newborns, term newborns, infants, toddlers, children and adolescents) [8] and the recommended dose is selected according to a child’s age [9]. Scaling the dose from adults can also be performed by normalization based on body surface area (BSA), under the assumption that metabolic processes in humans are constant when expressed as a function of BSA [10].

The assumption of a linear relationship between body size and drug exposure or response is not always justifiable. Body size itself may not be a surrogate for the differences in physiology associated with growth during childhood and adolescence. Implicitly and most importantly the wide-spread use of demographic variables imposes unidirectional increase of the absolute dose with body size, which constrains the paediatric dose to be always smaller than in adults, irrespective of the relevance of various pharmaceutical, physiological and disease factors. These views also imply that pharmacokinetics can be interpolated within and extrapolated between populations. Mounting evidence suggests, however, that nonlinear relationships must be considered when correlating drug exposure to demographic covariates, and in particular to body weight [11].

Non-linearitymay exist between pharmacokinetics and demographic factors,due to the influence of developmental growth and organ maturation. In fact, different examples showthe implications of non-linearity for dosing regimens in children [12–14] and how non-linear mixed effects and Bayesian hierarchical modelling can take into account such non-linearity.Recently,we have shown how a parametric approach can be used that incorporates the physiological factors underlying the changes in drug exposure due to developmental growth. Based on parameter distributions, it is then possible to extrapolate doses across populations. In this case, estimation of pharmacokinetic parameter distributions becomes critical to describe accurately individual differences in exposure in paediatric patients [15].

In the current investigation we focus on the dose rationale for first time in children (FTIC), i.e. selection of the safe and effective doses of a drug for a paediatric indication involving a group or population which has not been previously exposed to that drug. In particular, the objective of this paper is to retrospectively evaluate the predictive value of a model-based approach to establish dosing requirements in a paediatric population. Exposures in younger age groups were predicted using pharmacokinetic parameter distributions obtained from the analysis of exposure data in children and adolescents, and vice versa. This scenario reflects a typical problem during clinical development of compounds with a paediatric indication for which deferral may be granted to trials in younger patients. The proposed approach is illustrated for the antiviral drug abacavir, a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) used to treat HIV infection [16]. According to the ICH E11 guidelines [8], abacavir meets the following requirements for bridging: 1) the pathophysiological processes subsequent to viral infection in adults do not differ significantly from those observed in children, 2) the endpoint for efficacy in clinical trials is the same in both populations, as indicated by the change from baseline in viral load (plasma HIV-1 RNA) and CD4+ T cells count rise [17] and 3) given its mechanism of action, the exposure–effect relationship can be assumed to be independent of age.

Methods （略去）

Results

PK model in children (Model 1)

The PK of abacavir in children (2–13 years) was described by a one-compartmentmodel with first-order absorption and first-order elimination. Between-subject variability (BSV) was estimated for clearance (CL), volume of distribution (V),absorption constant (Ka) and bioavailability (F).Residual variabilitywas characterized by a proportional errormodel. The incorporation ofBWas covariate on CL and V according to an exponential model showed the highest improvement in fitting. Further details of the parameter estimates and their distribution can be found elsewhere [15].

Bearing in mind the objective of extrapolation across populations, focus was given to the model validation steps, which yield information about the variance structure and variance-covariance matrix. As shown in Figure 2, goodness-of-fit plots reveal that the model provides an accurate description of the data. Visual predictive check (VPC) plots indicate that the data are accurately described for up to 4 h after drug administration, after which the variance seems to be slightly overestimated. Bootstrapping of this model (Table 2) yielded mean parameter distributions similar to the values estimated during data fitting. All parameter estimates fell within 5% of the bootstrapped mean, with the exception of BSV on F. Ninetyeight

per cent of the runs were successful.

Of particular interest were the mirror plots which showed that the model was able to simulate data with a variance structure similar to the original data. In addition, NPDE summaries indicated that the discrepancy between predicted and observed values can be assumed to be normally distributed. In spite of minor misspecification of the variance, overall these diagnostic techniques confirm that Model 1 is suitable for the purposes of data simulation (Figure 2).

PK model in infants and toddlers (Model 2)

The PK of abacavir in infants and toddlers (3–36 months) was characterized by a two-compartment model with first-order absorption and first-order elimination. BSV was identified on CL, peripheral volume and intercompartmental CL. In addition, inter-occasion variability was also identified on CL.Residual variabilitywas described by a proportional model.In contrast to the previous model, BW was found to be a significant covariate on CL only.

As shown in Figure 3, goodness-of-fit plots indicate that the model accurately describes the observed data. In addition, mirror plots revealed that the variance was well defined, with the simulated datasets reproducing the dispersion pattern observed in the original data. NPDE

confirmed that the difference between predicted and observed values was normally distributed. Bootstrapping results also confirmed the precision of the parameter estimates obtained during the data fitting (Table 2).

Extrapolation of abacavir exposure from children to infants and toddlers

To evaluate the use of amodel-based approach in prospective drug development, the pharmacokinetic parameter estimates from each model were used to predict drug exposure, in terms of the area under the curve [AUC(0,12 h)], in the other population.Pharmacokinetics in infants and toddlers were extrapolated from the model built on data from children and vice versa. The population selected for the purposes of simulation and extrapolation was defined in such a way that covariate factors could be accounted for in a balanced manner.

The AUC distribution was expressed as median,5th and 95th percentiles. AUC values in infants and toddlers, as estimated by Model 2,were 7.03 (6.72, 7.48) mgml-1 h with all values above the target AUC observed in adults (6.02 mgml-1 h). In contrast, predictions by Model 1 were generally lower: the median AUC was 5.75 (4.82, 6.26) mgml-1 h. This difference was statistically significant (Wilcoxon-Mann-Whitney test, P < 0.001), with only 17% of the values reaching the proposed efficacy threshold. Figure 4 shows the discrepancies between predicted and observedAUCsin infantsandtoddlers,as extrapolatedfrom the model based on children (Model 1).

Extrapolation of abacavir exposure from infants and toddlers to children

The AUC distribution in children aged 2-13 years, as estimated by Model 1, yielded a median of 6.96 (5.85, 7.91) mgml-1 h, whilst predictions from Model 2 resulted in values of 6.45 (5.80, 7.01) mgml-1 h.This difference was also statistically significant (Wilcoxon-Mann-Whitney test, P < 0.001), with all values above the efficacy threshold defined in adults. Similarly, predictions by Model 2 showed that target exposure was reached in 88% of the cases. Figure 5 presents the observed AUC distributions in children and the corresponding predictions by the model developed from data in infants and toddlers (Model 2).

Discussion

Bridging strategies

One of the challenges in paediatric research protocols is to identify the dose or dose range to be used for the first time in a new population.In drug development,bridging opportunities exist for paediatric indications when no relevant differences can be anticipated in disease,disease processes or PKPD relationships. In these circumstances, bridging should ensure appropriate drug exposure in the target population without the need for dose finding studies.Some initial estimation of the paediatric dose should be obtained via extrapolation approaches. However, empiricism must be avoided [4]. This is particularly important as the implementation of suitable bridging studies may eliminate the need for formal efficacy trials.

In defining paediatric dosing recommendations, one must identify which demographic or physiological factor(s) (i.e. covariates) best describe the changes occurring during developmental growth, which can easily be used for the purposes of dose adjustment in a new population. This requirement may prove challenging if staggering of the target population according to age groups and disease prevalence is stipulated by protocol. This implies that any covariate analysis must be performed under the assumption that the correlation between parameter and covariate holds true for the overall population or that assumptions can be made about changes in these correlations beyond the age range from which they have been derived. Our results support the current dosage in children and adults (8 mg kg-1 with a maximum of 300 mg for children and 300 mg for adults twice daily): when estimated by Model 1, 100% of derived exposures are above the reference threshold (6.02 mgml-1 h). The same considerationcan be applied to the age group regarding infantsand toddlers, for which the current dosing regimen yieldsexposure levels comparable with adults as well.

Model-based dose selection

In a recent publication we have indicated some of the advantages of a model-based approach to design bridging studies, analyse pharmacokinetic data and derive dosing recommendations for the paediatric population [15]. Furthermore, the use of PKPD relationships as a basis for bridging also explains a wide range of scenarios in which body size and developmental growth alone are not sufficient to define dosing requirements. Although thecurrent investigation is limited to a single paradigm compound, the findings clearly illustrate the implications and challenges for drug developers in early clinical trials. Estimation of the effect of covariates reflecting developmental growth and subsequent use of simulations based on estimated parameter distributions is critical, but not sufficient for characterizing potential differences across a population. The dosing rationale for paediatric populations must be defined on a case by case basis, taking into account pharmacokinetic and pharmacodynamic

factors.

On the other hand, from a methodological perspective the use of parameter distributions from a reference population to extrapolate drug exposure and dosing requirements in a new population should be independent of the group used as reference population, i.e. model-based extrapolations should be bidirectional. Unfortunately, this requirement has not been fully met for abacavir and is likely to reflect the difficulties with dose selection for other drugs as well. Extrapolation from children to infants and toddlers yielded predicted AUCs (5.75 mgml-1 h) which were smaller than the estimated population values (7.03 mgml-1 h). At a first glance, this small difference could be considered clinically irrelevant. However, from a clinical pharmacology perspective, the objective of a bridging exercise is to define a dosing regimen that warrants an exposure range or distribution comparable with what has been observed in the reference population. With this in mind, the lower exposure in infants and toddlers would suggest the need for an adjustment of the dosing regimen. Using a model built on data from children the target exposure would be met only in 17% of the younger patients. According to model parameter predictions, a drastic increase of the dose would be required to ensure exposure remains comparable with adults in most of the toddlers and infants. This contrasts with the data observed in the clinical studies, which show that no dose adjustment is required. A similar problem occurs when model parameter distributions from infants and toddlers are used to extrapolate exposures in older children: target exposure is achieved in 88% of the patients. Again, one could decide to increase the dose to guarantee the target exposure in all patients, whilst the appropriate exposure is obtained with the current dosing recommendation.

In summary, both models accurately described the pharmacokinetics in the population upon which they were built. However, both models failed to predict exposure (AUC) distribution in the other population, preventing straightforward extrapolations and recommendations across populations. Whilst extrapolation of exposure in children from model parameters in infant and toddlers results in trivial differences, the same cannot be said about extrapolations in the opposite direction. The predicted exposure in infants and toddlers from model parameters in children results in large differences between the predicted and observed AUC, indicating thatthe covariate-parameter correlation observed in children does not appear to describe the influence of developmental factors which occur during growth in the youngergroup of infants and toddlers.

Differences in parameter-covariate correlations

Our results also illustrate that extrapolation of exposureacross different populations or groups cannot rely on the assumption that covariate-parameter interactions remain constant beyond the range of observations. Re-parameterization of the drug disposition process may be required to mechanistically describe changes in exposure associated with ontogeny and growth. Information on the maturation profiles of the metabolic pathways that determine drug elimination may be required. Thus far, parameters associated with organ function or reflecting physiological status remain formally time invariant. These findings call for caution when applying modeling and simulation techniques for the purposes of extrapolation. All standard diagnostic criteria (post hoc predictions vs. observed concentrations, conditional weighted residuals vs. predicted concentrations, visual predictive check, mirror plots and NPDE) concurred in the validation of the models, but they were not sensitive to differences in parameter-covariate correlations. This also highlights why size cannot be taken for granted as a surrogate measure of function and as such used linearly across populations.

The simulation of a new population assumes that not only the pharmacokinetic model (structural model), but also the correlations between parameters and covariates ( i.e. the covariate model) are applicable. This may be appropriate as long as the new population can be considered as part of the same parameter distributions (i.e. part of the reference population). When this requirement cannot be warranted, additional considerations may be necessary to enable accurate dose selection and adjustment during clinical development. Without such a prerequisite, one cannot exclude the risk of suboptimal dosing or toxicity due to the effect of ontogeny of metabolic pathways, as for example in neonates and toddlers.

Clearly, limitations exist even when modelling and simulation are used to support clinical drug development. Parametric modelling approaches, which provide accurate estimates for the parameters of interest may not be sufficient for extrapolation purposes [33]. Deeper understanding of the factors affecting pharmacokinetics is required for accurate model building.Physiologicallybased pharmacokinetic modelling may be useful as much as parameterization of the ontogeny of enzymatic systems associated with drug metabolism. In other words, trying to predict drug disposition in individuals beyond the range of current observations requires a more mechanistic approach compared with what is currently possible using compartmental modelling. Demographic covariates may not be suitable surrogates for describing the maturation process and changes in physiological function which take place during developmental growth. An analogy can be made to dose adjustment requirementsin special populations (e.g. renal failure): the dose is adapted irrespective of any demographic covariate. Instead, the decision to adjust the dose relies primarily on organ function rather than on size [34, 35]. Often, in these cases, information from metabolic probes is used as the basis for the potential adaptation of the dose [36]. A similar approach would be desirable in paediatric research.

In conclusion, model-based approaches should represent best practice for the analysis and design of paediatric clinical trials. Decisions regarding dosing rationale should be based on parameter estimates and their distributions, rather than on empirical extrapolations. However, we show that despite statistical validation, the use of a population pharmacokinetic model may not suffice to predict parameter distribution and drug exposure in a new population, with clear implications for the selection of a dosing regimen beyond the observed population. Current methods for covariate model building do not provide the means to incorporate variation in covariateparameter correlations across populations. Models for simulation are not necessarily the same as models for estimation. Bayesian Model Averaging concepts could be considered as an alternative approach to deal with the current limitations of paediatric data analysis [37], improving extrapolation and predictive performance [38, 39]. Dose adjustment in new populations cannot therefore rely on model predictions only. A more complex bridging strategy is required, in which the population approach represents the first step.

（因篇幅所限，文中图表和部分章节略去。来源：British Journal of Clinical Pharmacology:72-3:454-464）

中药群体药代动力学专家共识(征求意见稿)（节选）

群体药代动力学(population pharmacokinetics，PPK) 是将经典的药动学原理与统计学模型相结合，定量考察患者群体中药物浓度决定因素的研究方法。开展PPK 研究，可依据患者实际情况调整给药剂量、指导临床合理用药，从而提高药物的安全性及有效性。1999 年美国FDA 颁布群体药代动力学技术指导原则，对化学药物PPK的设计、实施、检测、分析等均予以规范。由于中药与化学药物不同，其具有多成分、多靶点的特点，各有效成分的药代动力学特征彼此存在巨大差异，如果用单成分药动学方法研究中药显然难以适用。因此，制定中药PPK 的专家共识意义重大。根据美国FDA的《群体药代动力学技术指导原则》、国家食品药品监督管理局的《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》，制定中药群体药代动力学专家共识。

1 范围

本文适用于已上市中药(包括中药注射剂及其他用药途径的制剂)的群体药代动力学研究。

2 规范性引用文件

下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改版本)适用于本文件。《群体药代动力学技术指导原则》美国；《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》中国。

3 术语和定义

峰浓度 (maximum concentration，Cmax) 药物经血管外给药吸收后出现的血药总浓度最大值。谷浓度 ( trough level) 药物经血管外给药吸收后出现的血药总浓度最小值。协变量 (covariate)是一个独立变量( 解释变量)，不被实验者所操纵，但仍影响实验结果。气相色谱法(gas chromatography，GC)以气体为流动相的色谱法。高效液相色谱法( high performance liquid chromatography，HPLC)以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。色谱-质谱联用法分为气相色谱与质谱联用、液相色谱与质谱联用、质谱与质谱联用。连用技术集中了2种方法的优势，提高了分析的自动化程度。

非线性混合效应模型法(nonlinear mixed effects modeling，NONMEM)是目前被公认和广泛应用的PPK 参数估算方法。它把受试者的原始血药浓度、时间和效应数据集合在一起，同时考虑到固定效应对药物处置的影响，把经典的药代动力学、药效动力学模型与各固定效应模型和个体间、个体自身变异的统计学模型结合起来，用扩展最小二乘法一步求算出PPK 参数。

总量统计矩法(total quantum statistical moment) 可拟合中药各单一成分的药代动力学参数的统计方法。能克服诸模型的局限，将复方各成分药物动力学参数整合，寻找多成分的药物动力学总量中心点及离中心点的方差，即总量一、二阶统计矩。

4 研究设计

4.1 研究药物

4.1.1 治疗窗窄的有毒中药有毒中药或其有效成分的有效量、极量、致死量等均比较接近，而且其毒性成分绝大部分为有效成分。

4.1.2 目标人群极不均一的中药目标人群中除一般人群外，仍包含儿童、老年人、肝肾功能轻度损害患者等特殊人群。

4.1.3 不良反应较多的中药注射剂中药注射剂在临床上广为应用，特别在治疗心脑血管疾病、急性感染性疾病、恶性肿瘤等疾病中发挥着不可替代的重要作用。随着中药注射剂临床应用范围的扩大，相关不良事件的报道也日趋增多。因此，采用PPK 方法研究中药注射剂适宜剂量、减少不良反应的发生尤为重要。

4.2 研究指标

有确切治疗作用的已知成分;有毒成分;目标药物经体内代谢产生的有毒代谢酶。

4.3 研究人群选择中药的目标人群，并保证各亚组人数分布均衡。

4.4 给药方案

按照说明书的给药方案执行。

4.5 采样时间点

采用完整的PPK采样设计，于给药后在1～6个时间点采样。实际研究中可结合临床环境、患者意愿、具体药物的研究需要，适当增加或减少采血次数。其决定因素为药代动力学(pharmacokinetics，PK)或药效动力学( pharmacodynamics，PD)的模型和参数，稳态或非稳态。稳态血药浓度指药物在连续恒速给药(如静脉输注) 或分次恒量给药的过程中，血药浓度会逐渐增高，经4～5个半衰期可达稳定而有效的血药浓度，此时药物吸收速度与消除速度达到平衡，血药浓度相对稳定在一定水平。稳态时，采集不同给药剂量下稳态的平均浓度或谷浓度，仅有1个取样点也可加入计算。具体取样时间也应根据药物治疗给药方案设计的特点而定。非稳态指单次给药后达到的血药浓度，非稳态时，房室模型和所估算的参数个数对信息量采集要求不同。总体的取样点应相对均匀地分布在药物体内过程的各个阶段，不必固定统一的时间。

4.6 样本量

正式实验开始前，需要做预实验，要根据研究目的和药品的需求进行样本量的计算。样本量与考察的固定效应及个体的取样点多少有关，固定效应参数越多，要求样本数越大，而个体的取样点少，总样本量则要求相应增加。在实际情况下，当受试者例数和/或每个受试者的样本数量方面存在极大的局限性时(比如在儿科患者或老年人中)，优化采样设计就变得格外重要;当进行单个谷浓度采样时，需要大量的受试者，对峰浓度的简易估算易于有较大的不确定性;当进行多个谷浓度采样设计时，所需的受试者较少，能够更为精确地估计谷浓度与患者特征之间的关系。

4.7 协变量

需收集每名患者的详细资料，除常规的生理、病理指标外，必须记录所有的临床检验结果。特别是能体现影响药物体内代谢的固定效应。如性别、年龄、体重、身高、体表面积;主要器官如肝、肾、心、胃肠道等的功能;遗传因素如种族、个体遗传变异特性(药物代谢酶基因型，药物效应受体基因型等);生活习惯如饮食、饮酒、吸烟等;合并用药，包括种类、剂量、剂型。除此以外，要尽量考虑中医中药的特点进行选择，比如中医证候等。

5 样本采集

5.1 采样前准备

5.1.1 协变量数据采集将需采集的所有协变量设计在特定表格中，并于试验前填写。填写者是受试者或研究者均可。

5.1.2 签订知情同意书经伦理委员会批准后，参与者或参与者的合法代理人在清醒、正常的精神状态下，仔细阅读知情同意书，同意后签字;或在有监护人在场的情况下，将知情同意书的内容念给参与者听，参与者同意后亲自签字或按手印。同时告知其隐私权将被严格保密，未经同意不会泄漏有关信息。

5.1.3 告知受试者采样前注意事项于采样前告知受试者具体服药方法以及饮食禁忌等。

5.1.4 受试者饮食禁忌一般来说，受试者的饮食不受任何限制。但由于中药具有“药食同源”的特点，故常见食物中可能含有与中药相同或相似的成分。此种情况应根据目标检测物质的具体情况，在试验开始前一段时间至试验结束，禁食该类食物。

5.2 样本采集

5.2.1 血样采集量血样采集量的制定应综合考虑试验需要和受试者依从性。一般来说，每个时间点采集2mL全血比较适宜，也可根据实际情况适当增减。

5.2.2 采样程序给药前和给药后采集血样，每名受试者采集1～6个不等数目的血样，血药浓度范围0至达峰值不等。采血前，采样人员必须核对样本编号及被采样人姓名，以无菌操作法进行静脉采血，并填写采样时间记录卡，其中包括服药与每次采样的预计时间、实际时间。另外，采样方式分为2种，一种是利用受试者化学检查的剩余血样，另一种是单独为试验而采样，均需进行上述操作。

5.2.3 血浆或血清的分离根据具体试验来选择采血管，分离血浆时，使用EDTA 或肝素抗凝管；分离血清时，使用促凝管。将血样轻轻反复颠倒6～8次，小心混匀，暂置于碎冰中；离心条件一般为3000 r·min，15min。以无菌吸管将血浆或血清分装入多个1.5 mL冻存管中保存。

5.3 样本保存和使用

标记血样完毕后，将样本放置于冻存盒中并立即置于－20℃或更低温度(存储不超过2个月)。标本入库时，需填写入库登记卡。标本出库时，需填写出库登记卡。使用标本时，使用者填写标本使用提请单。

5.4 样本运输

若样本采集、保存与检测为同一地点，则不涉及样本运输问题。若为不同地点，则应按照以下规程进行操作。根据样本以及目标分析物的特点选择运输所需冷却剂，常用的有碎冰、干冰、液氮，确保样本在完整的冷链中运输。附装采集血样运输清单，包括受试者姓名、样本编号、采集时间、样本数量等详细信息。保存血样运输记录。

6 样本分析方法

原则上，所有现代微量仪器分析方法都可以用于中药PPK的研究，作为成分测定的分析方法。但由于生物样本中药物浓度普遍较低，一般只有近年来发展的一些灵敏度较高的新的分析方法，可以广泛试用于PPK研究，特别是中药PPK的研究，最常用的是色谱法：气相色谱法、高效液相色谱法、色谱-质谱联用法等，可用于大多数药物的检测。具体选用何种分析方法应根据药物的化学结构、理化性质、仪器条件以及借鉴文献方法多方面因素来考虑确定。生物样本分析方法的建立如下。

6.1 特异性

证明所测定的物质是预期的分析目标，内源性物质和其他代谢物不干扰样本的测定。考察6 个不同个体空白生物样本色谱图、空白生物样本外加对照物质色谱图(注明浓度)及用药后的生物样本色谱图。注意考察分析过程中的介质效应，如离子抑制等。

6.2 标准曲线与定量范围

用回归分析方法(如用加权最小二乘法)获得标准曲线。在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。使用与待测样本相同的生物介质，用5 个浓度建立标准曲线，使定量范围要能覆盖全部待测浓度。

6.3 精密度与准确度

选择3个浓度的质量控制样本同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择在定量下限附近，其浓度在定量下限的3 倍以内;高浓度接近于标准曲线的上限;中间选1个浓度。每一浓度每批测定5 个样本，为确保批间精密度，连续3个分析批合格。精密度用质量控制样本的批内和批间相对标准差小于15%，在定量下限附近相对标准差应小于20%。准确度在85%～115%，在定量下限附近应在80%～120%。

6.4 定量下限

峰浓度1/10～1/20时的药物浓度，其准确度应在真实浓度的80%～120%，质量控制样品的批内和批间相对标准差小于20%。用5个标准样本测试结果证明。

6.5 样本稳定性

对含药生物样本在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，确定生物样本的存放条件和时间。同时考察储备液的稳定性以及样本处理后的溶液中分析物的稳定性。

6.6 提取回收率

考察高、中、低3 个浓度提取回收率，使其结果应精密和可重现。

7 样本检测的质量控制

在测定生物样本中的药物浓度时应进行质量控制，以保证所建立的方法在实际应用中的可靠性。每个分析批生物样本测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低3个浓度的质量控制样本。每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知样本测试顺序中。当一个分析批中未知样本数目较多时，应增加各浓度质量控制样本数，使质量控制样本数大于未知样本总数的5%。质量控制样本测定结果的偏差一般应小于15%，最多允许1/3 的质量控制样本结果超限，但不能出现在同一浓度质量控制样本中。

8 数据统计与分析

由于中药具有多成分、多靶点的整体调节作用，因此，中药PPK的核心内容为拟合具有不同药动学特征的多成分中药PPK模型，形成一个可以反映中药整体特征的药代动力学。中药多组分总量统计矩分析法是适用于中药多成分的药动学总量整体分析的方法。其克服单个成分药代动力学房室模型与非房室模型不能整体化的限制，可整合各单个成分的药动学参数，形成总量统计矩参数及分析体系，既体现了微观各成分药物动力学行为，又表征了宏观药物动力学趋势。方法如下。

8.1 采用非线性混合效应模型法(nonlinear mixed effectsmodeling，NONMEM)法获得目标药物中各单成分的群体药代动力学参数

8.2 建立目标药物群体药代动力学的统计矩数学模型

8.3 建立目标药物总量统计矩模型

根据统计矩原理加合性原理对各个单一成分的群体统计矩参数进行加合计算。

8.4 目标药物群体总量统计矩参数的泰勒展开及群体标准值、因定效应、个体变异、误差的分离。

本专家共识规定了中药群体药代动力学的研究设计和实施流程，用于指导临床开展上市后中药群体药代学研究，有助于进一步揭示不同群体的体内中药药物代谢过程，可为临床中药剂量方案的制订与调整提供依据，从而进一步优化个体给药方案，保证临床用药安全合理。

(中药上市后再评价技术规范指导委员会:王永炎，杜晓曦，晁恩祥，翁维良，季绍良，易丹辉)（来源：中国中药杂志,2013,38（18）：2937-2941）

重症患者耐药阴性菌抗菌治疗：药代动力学/药效动力学指导的个体化

重症患者革兰阴性菌感染的治疗需要遵循抗菌治疗的基本规律。抗菌药物是否能在感染部位抑制或杀灭病原菌取决于药物在体内的代谢和分布情况及细菌对药物的敏感状态。药代动力学（PK）和药效动力学（PD）相结合，设计合适的给药剂量和给药间隔，能提高抗菌药物疗效，降低药物副作用。

重症患者因特殊的病理生理状态，PK参数与健康志愿者间存在较大差异，按照来自于健康人体的参数用药可能导致药物剂量不足影响疗效，或药物剂量过大增加毒副作用。重症患者合并院内感染的比例较高，常出现多重耐药菌感染。我国院内获得性感染中革兰阴性菌约占70%，其中多重耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌、产超广谱β内酰胺酶肠杆菌科细菌、产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌等所致的感染治疗困难，使临床面临巨大挑战。多重耐药革兰阴性菌对常用抗菌药物的MIC常高于敏感细菌，常规剂量使用抗菌药物PD常无法达标，难以有效抑制或杀灭细菌，影响临床疗效，并可能导致耐药菌产生和流行。

碳青霉烯类抗菌药物、β－内酰胺酶抑制剂复合制剂、替加环素是我国目前最常用于重症患者多重耐药革兰阴性菌感染治疗的药物。随着广泛耐药、全耐药革兰阴性菌的出现和流行，近年来国际上对多黏菌素的使用愈加重视。替加环素是广谱抗菌药，对除铜绿假单胞菌、变形杆菌以外的临床常见革兰阴性及阳性菌具有抗菌活性，本期"重症患者耐药阳性菌抗菌药物剂量调整：有方可寻"中对其有详细介绍。现结合国内外最新PK/PD研究结果，重点探讨多黏菌素、碳青霉烯类抗菌药物、β－内酰胺酶抑制剂复合制剂的临床使用。

多黏菌素

多黏菌素是针对革兰阴性菌的脂肽类抗生素。自19世纪50年代开始用于临床，因为肾毒性和神经毒性自70年代使用减少。因革兰阴性菌广泛增长的耐药性、新抗生素研制贫乏，近10年来多黏菌素重新成为临床医生的选择。主要针对碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌。

多黏菌素B和多黏菌素E分子结构上只有一个氨基酸的差别。临床使用的多黏菌素B为活性成分；甲磺酸盐多黏菌素E为无活性的前体成分，体内转化为活性成分多黏菌素E。1 mg多黏菌素B等于10 000 IU，100万IU甲磺酸盐多黏菌素E等于80 mg、相当于34 mg活性多黏菌素E。SENTRY耐药监测项目（2006—2009年）的耐药监测数据显示，多黏菌素B和多黏菌素E具有相似的体外抗菌活性，对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌耐药率<0.1%～1.5%，MIC 90≤0.5～1 mg/L。美国临床标准化委员会（CLSI）规定的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及其他非肠杆菌科细菌，多黏菌素的敏感折点为≤2 mg/L。欧洲抗生素敏感性试验委员会规定的铜绿假单胞菌多黏菌素的敏感折点为≤2 mg/L，鲍曼不动杆菌和肠杆菌科细菌多黏菌素的敏感折点为≤4 mg/L。

1．多黏菌素E：

甲磺酸盐多黏菌素E在体内主要经肾脏清除，多黏菌素E则主要不是通过肾脏清除。甲磺酸盐多黏菌素E在体内缓慢转化为多黏菌素E。肾脏替代治疗可以清除甲磺酸盐多黏菌素E和多黏菌素E。甲磺酸盐多黏菌素E的使用剂量需要根据患者肾功能状态及血液透析情况进行调整。肾功能正常者，静脉注射甲磺酸盐多黏菌素E 300万IU每8小时1次，达到2 mg/L的多黏菌素E血浆稳定浓度需要36 h以上。使用负荷剂量能使浓度达标时间缩短，600万IU和900万IU负荷剂量给药后8 h血浆平均浓度可以分别达到1.34 mg/L和2.65 mg/L。肌酐清除率>80 ml/min者，按照美国食品和药品管理局（FDA）及欧洲药物管理局（EMA）推荐的最大剂量给药（甲磺酸盐多黏菌素E每日剂量900万IU），仅有65%～75%的患者可以达到1 mg/L的多黏菌素E血浆稳定浓度。多黏菌素对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌MIC90≤0.5～1 mg/L，在这种剂量情况下如果联合其他有协同作用的抗菌药物可以取得大部分临床治疗有效。但由于血浆中多黏菌素E仅50%以游离成分存在，对MIC为1 mg/L的细菌，需要达到血浆浓度2 mg/L才能有效。对接受肾脏替代治疗的患者，要达到多黏菌素E血浆稳定浓度2 mg/L，推荐给予负荷剂量甲磺酸盐多黏菌素E 900万IU；24 h后间断血液透析患者给药100万IU每12小时1次，持续肾脏替代治疗（CRRT）患者给药430万IU每8小时1次或630万IU每12小时1次。

甲磺酸盐多黏菌素E及多黏菌素E不易穿透血脑屏障，在脑膜无炎症及有炎症情况下分别是血浓度的7%和11%。如需用其治疗耐药革兰阴性菌中枢感染，建议全身用药基础上合并脑室内给药。同样，因为全身使用时肺内浓度低，治疗肺炎时需考虑全身用药同时联合雾化吸入。雾化吸入200万IU甲磺酸盐多黏菌素E痰液中多黏菌素E浓度达6.0 mg/L，如吸入甲磺酸盐多黏菌素E 400万IU痰液浓度则可达到12.8 mg/L。雾化吸入后药物入血量极少，吸入200万IU或400万IU，最大血浆浓度分别为（0.22±0.06）mg/L和（0.33±0.09）mg/L。

2．多黏菌素B：

多黏菌素B相关的PK研究数据少。其主要不是通过肾脏排出，肾功能不全者无需调整给药剂量。多黏菌素B可被血液透析清除，但血液透析患者剂量调整的证据不足。

碳青霉烯类抗菌药物

碳青霉烯类抗菌药物具有强大的抗革兰阴性菌活性，尤其对肠杆菌科细菌仍保持较高的敏感性，是治疗产超广谱酶肠杆菌科细菌危重症感染的最重要选择。但我国非发酵菌对碳青霉烯类抗生素耐药率高，鲍曼不动杆菌耐药率超过50%，铜绿假单胞菌耐药率亦达到20%～30%。肠杆菌科细菌对碳青霉烯耐药率逐年升高，部分地区耐药率超过10%。在当前环境下，碳青霉烯类抗菌药物的合理使用被高度关注。

合理使用碳青霉烯类抗菌药物应充分了解当地流行病学，并详细分析患者个体高危因素。努力识别鲍曼不动杆菌或碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌、碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染高危患者，此类患者碳青霉烯类抗菌药物不应作为首选药物。对需要选择碳青霉烯类抗菌药物者，应结合PK/PD，使用合适剂量，尽量缩短疗程，以提高临床疗效，延缓耐药发生。

1．美罗培南：

美罗培南为时间依赖性药物，疗效与血药浓度超过MIC时间（fT>MIC）相关，当fT>MIC达40%以上可发挥较好的杀菌作用。对肾功能正常成人，美罗培南推荐剂量500～1 000 mg每8小时1次，当患者肌酐清除率<50 ml/min时，负荷剂量不需调整，但需调整维持给药间隔及剂量。美罗培南500 mg每6小时1次、500 mg每8小时1次、500 mg每12小时1次给药在肌酐清除率分别为>60 ml/min、40～60 ml/min、10～39 ml/min的患者中达到40% fT>MIC（MIC＝4 mg/L）的概率均超过90%。对MIC<1 mg/L革兰阴性菌导致的脓毒血症但未接受肾脏替代治疗的患者，美罗培南1 g每8小时1次（肌酐清除率≥50 ml/min）或1 g每12小时1次（肌酐清除率<50 ml/min）时，fT>MIC可超过75%。对正常肾功能成人患者，美罗培南500 mg每6小时1次与1 g每8小时1次使用时，fT>MIC达标情况基本相同。对院内获得性肺炎患者，为提高临床有效率，建议美罗培南fT>MIC达到60%。

部分MIC偏高的菌株，常规剂量使用美罗培南时，fT>MIC达标率下降，如多重耐药铜绿假单胞菌，国内外指南及专家共识推荐，治疗该类细菌感染时，可考虑美罗培南与其他药物联合治疗。对院内获得性鲍曼不动杆菌感染，美罗培南单药使用PK/PD达标率低，不推荐作为常规治疗方案。美罗培南负荷剂量给药后持续输注或延长输注时间能提高其血浆稳定浓度，进而提高部分美罗培南MIC偏高阴性菌所致感染的临床疗效。肌酐清除率为100 ml/min的患者，每天2 g、3 g、4 g美罗培南24 h持续输注，可分别达到血浆稳定浓度8 mg/L、12 mg/L、16 mg/L。

2．亚胺培南：

亚胺培南治疗重症感染常规推荐剂量500～1 000 mg每8小时1次或每6小时1次。肾功能正常住院患者，亚胺培南500 mg每6小时1次和美罗培南500 mg每6小时1次使用时，30% fT>MIC和50%fT>MIC达标率相似。一项针对院内获得性肺炎患者的研究发现，亚胺培南1 g每8小时1次间隔给药，对MIC＝1 mg/L的革兰阴性菌40% fT>MIC达标率超过90%，而1 g负荷剂量后2 g持续24 h给药则可覆盖MIC为2～4 mg/L的菌株。美国一项针对ICU肺炎患者的研究结果提示，亚胺培南0.5 g每6小时1次能较好地覆盖肠杆菌科细菌感染，但对铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌PD达标率及临床有效率不及β－内酰胺酶抑制剂复合制剂。

亚胺培南可被CRRT清除，清除率为25%～32%。CRRT患者每天亚胺培南的维持剂量1～1.5 g能较好覆盖MIC≤2 mg/L的革兰阴性菌，40% fT>MIC达标率为90%～100%，若要覆盖MIC为4 mg/L菌株，维持剂量需要2 g，增加剂量可能增加神经毒性。因此，对MIC偏高的铜绿假单胞菌常需联合治疗，对鲍曼不动杆菌不推荐常规选用亚胺培南单药治疗。

β－内酰胺酶抑制剂复合制剂

革兰阴性菌对β－内酰胺类抗生素耐药的主要机制之一即为产生β－内酰胺酶。β－内酰胺酶抑制剂能抑制包括超广谱酶在内的很大一部分β－内酰胺酶，因此酶抑制剂复合制剂是一类治疗多重耐药革兰阴性菌所致感染的重要药物。我国使用较多、对革兰阴性菌抗菌活性较强的β－内酰胺酶抑制剂复合制剂主要包括头孢哌酮－舒巴坦和哌拉西林－他唑巴坦。我国肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌对上述两药的耐药率低于20%；鲍曼不动杆菌对头孢哌酮－舒巴坦耐药率仅次于多黏菌素和替加环素，约为30%。

1．头孢哌酮－舒巴坦：

舒巴坦是目前我国治疗多重耐药鲍曼不动杆菌的最主要药物之一。研究表明，舒巴坦MIC为16 mg/L的鲍曼不动杆菌所致感染，舒巴坦单药1 g每6小时1次间断给药达到60% fT>MIC的概率为65.3%，连续输注4 h的概率为74.7%；增加剂量可提高达标率，2 g每8小时1次间断给药达到60% fT>MIC的概率为71.6%，连续输注4 h的概率为81.6%；如要达标概率>90%则至少需要舒巴坦2 g每6小时1次，并且每次给药持续4 h。Ji等的研究发现，我国亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌对舒巴坦的MIC50为32 mg/L。因此，舒巴坦单药并非治疗我国多重耐药鲍曼不动杆菌感染的理想选择。舒巴坦主要通过肾脏排泄，我国药典建议剂量每日不超过4 g。国外多项研究发现，舒巴坦每日6 g的总剂量在肾功能正常患者仍比较安全。肌酐清除率低于50 mg/min的患者使用舒巴坦时需要减量。

头孢哌酮与舒巴坦在体外实验证实有协同作用。在头孢哌酮存在的情况下，我国亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌对舒巴坦的MIC50可由舒巴坦单药时的32 mg/L降至8 mg/L。"中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识"推荐，头孢哌酮－舒巴坦为我国多重耐药鲍曼不动杆菌感染的主要治疗药物，但强调舒巴坦剂量应达到每天4～6g。

头孢哌酮－舒巴坦在重症患者治疗中的PK研究不多。我国学者对接受持续静脉血液滤过治疗的重症感染患者的研究提示，头孢哌酮－舒巴坦（2∶1） 3 g每8小时1次，60% fT>MIC（MIC＝32 mg/L）达标率为100%；接受治疗的8例患者中有3例患者整个药物使用期间舒巴坦血浓度持续超过8 mg/L，可覆盖细菌包括敏感的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌。

2．哌拉西林－他唑巴坦：

我国学者对院内获得性感染患者的研究提示，对MIC≤8 mg/L的革兰阴性菌，哌拉西林－他唑巴坦4.5 g每8小时1次间隔给药，50% fT>MIC达标率为97%。对MIC＝16 mg/L的菌株，4.5 g每6小时1次间隔给药，50% fT>MIC达标率为93.1%；4.5 g每8小时1次延长输注（3 h输注）给药，50% fT>MIC达标率为96.3%。4.5 g每6小时1次延长输注（3 h输注）给药则可覆盖MIC为24 mg/L的菌株，50% fT>MIC达标率为96.9%。有研究发现，哌拉西林－他唑巴坦4.5 g每8小时1次延长输注（4 h输注）给药，对MIC分别为≤16 mg/L、32 mg/L、64 mg/L的菌株50% fT>MIC达标率为100%、81.1%、12.3%。因此对MIC>32 mg/L细菌所致感染，并不推荐常规选择哌拉西林－他唑巴坦。对脓毒性休克并接受血液滤过患者的研究显示，当细菌MIC＝16 mg/L时，哌拉西林－他唑巴坦4.5 g每8小时1次间断或持续4 h输注给药，50% fT>MIC达标率分别为84.3%、100%；若目标为100% fT>MIC，4.5 g每6小时1次或每8小时1次持续4 h给药，达标率分别为88.6%、61.0%。但接受CRRT治疗的患者，哌拉西林－他唑巴坦PK变异率大，预测困难，根据药物浓度监测调整药物用量是更科学的方法。

总之，重症患者革兰阴性菌感染的治疗需要综合患者个体病理生理状态、病原菌耐药情况制定个体化治疗方案。应鼓励和推进临床医生、临床药师、临床微生物医生构建多学科协作团队，在对患者病情进行详细分析和讨论的基础上制定更符合患者特点的治疗策略，以提高临床抗感染疗效，减少药物毒副反应，延缓细菌耐药进程。

（来源：周华, 姚亚克, 俞云松, 等. 重症患者耐药阴性菌抗菌治疗：药代动力学/药效动力学指导的个体化 [J]. 中华内科杂志,2017,56（ 5 ）: 340-343.）

 

拉氧头孢钠在新生儿人群中群体药代动力学的分析研究

寇晨，赵维，肖婧，申阿东（首都医科大学附属儿童医院、山东大学药学院）

感染性疾病目前仍然是我国新生儿常见的疾病，是引起新生儿死亡的重要原因之一。2013 年全球新生儿死亡人数约290 万，其中1/3 的死因是感染。目前关于新生儿细菌感染性疾病如何进行抗生素的选择，我国已经有了共识和指南。但在临床应用中，不同个体应用固定的给药方案往往会产生疗效的差异及不良反应，尤其是新生儿人群中，加大剂量常导致不良反应，而剂量不足又会导致耐药乃至治疗失败。加强抗生素血药浓度的监测及制定最佳给药方案，可提高临床疗效并减少耐药菌的出现。拉氧头孢钠是新型半合成β- 内酰胺类广谱抗生素，抗菌谱广，对革兰阳性、阴性需氧菌及厌氧菌均有良好的覆盖，耐药率低。与目前临床中常用的三代头孢菌素相比，拉氧头孢钠对临床常见致病菌产生的广谱酶和超广谱酶更稳定，对其他抗菌药物无效的感染依然可以取得良好的临床疗效，目前已广泛应用于临床。但该药物对于新生儿人群并未明确标准的用法和用量，经典药代动力学通常采用个体全息法，血药浓度测定受到监测频次的限制，不能满足个体化用药的需求，对于体重低、血容量少的新生儿就更加困难，故不适合在新生儿中开展。群体药动学是通过分析大量患者的零散血药浓度数据，应用专业软件建立群体模型[6]。模型建立后，根据患者个体的1 ～ 2 次血药浓度数据，结合其生物学及用药信息，即可计算该个体的药代动力学参数，还可进行血药浓度预测，从而优化药物治疗方案，指导临床个体化治疗。本研究在新生儿人群中建立群体药动学模型，旨在为拉氧头孢钠临床治疗方案的制订提供依据，最终实现个体化给药。

1　资料与方法

1.1　临床资料　选取2015 年1~7月在首都医科大学附属北京妇产医院NICU 住院应用拉氧头孢钠治疗的新生儿，疾病种类主要包括新生儿宫内感染、新生儿肺炎、新生儿败血症等；年龄0 ～ 28 天；无遗传代谢性疾病及发育畸形。按照临床治疗方案应用注射用拉氧头孢钠（海南海灵制药厂）。本研究收集血样标本均为临床患儿监测剩余血样，已获得患儿家长的知情同意。

1.2　方法

1.2.1　血样采集　根据临床对患儿的常规检查进行血样标本的留取，采用稀疏数据，每个患儿留取1 ～ 2份血样。每个患儿均按30mg/（kg · 次），12 小时1 次给药，连续注射48 小时后，于给药前及给药后0.5小时以及给药后1 ～ 6 小时期间取血，置于抗凝管中用以测定拉氧头孢钠浓度。

1 .2.2　资料收集　包括：①生物学资料：胎龄（gestationalage，GA）、留取血样当日校正胎龄（postmenstrualage，PMA）、出生体重（birth weight，BW）、留取血样当日体重（current weight，CW）。②用药资料：用法与用量、给药频次、末次给药时间及血药浓度采血时间。③血药浓度测定结果：采用高效液相色谱法测定拉氧头孢钠的血药浓度，由专人测定。④生化检验：同期肝肾功能指标，包括谷丙转氨酶（alaninetransaminase，ALT）、血肌酐（creatinine，Cr）。

1 .2.3　数据分析　利用非线性混合效应模型（nonlinearmixed effect modeling，NONMEM） 建立拉氧头孢钠在新生儿人群中的药代动力学（pharmacokinetic，PPK）模型。具体步骤如下：①建立基础模型：拉氧头孢钠属于一室一级吸收和消除药物。个体间随机误差及残留随机误差均采用比例型模型。②建立最终模型：将GA、BW、CW、PMA、Cr、ALT 等固定效应因素以加法、乘法或指数模型逐一引入基础模型，若引入某一固定效应因素使得目标函数值（objectivefunction value，OFV）减少＞ 3.84，说明该因素对OFV 有显著性改变（P ＜ 0.05），模型中予以保留，反之予以剔除。在此基础上再引入其他固定效应因素，直至目标函数值无显著改变，得到全量回归模型。再将全量模型中的固定效应因素逐一剔除，若OFV的改变＞ 7.88，则认为该因素对于模型的改善有显著意义（P ＜ 0.005），应最终保留在模型中。排除无显著意义的固定效应因素后，获得最终回归模型。③通过绘制最终模型特征判断图来评价模型拟合度。④采用Bootstrap 法对模型稳定性进行验证。⑤采用蒙特卡洛法产生1000 套模拟数据集，应用正态预测分布误差（normalized predictive distribution error，NPDE）法作图和统计学检验考察标准化预测误差的分布。

1.3　统计学处理　基础模型与最终模型建立采用NONMEM（Version 7.2，ICON Development Solutions，USA），最终模型特征判断图预测误差分布图的绘制采用R 软件（Version 2.12.0，USA），最终模型稳定性验证采用Perl-speaks-NONMEM（Version 3.4.2，UppsalaUniversity，Sweden）。P ＜ 0.05 为差异有显著性。

2　结果

2.1　临床资料　共收集应用拉氧头孢钠新生儿资料42 例，采集有效血药浓度数据64 份，基本资料见表1。

2.2　PPK模型的建立

2.2.1　最简模型的建立　采用一级吸收和消除的一室模型，经NONMEM 程序运算结果，结果见表2。

2.2.2　全量回归模型的建立　用加法、乘法或指数模型等逐一加入各因素，结果显示模型以指数、乘法模型OFV 下降最多，故采用指数和乘法模型计算。模型协变量筛选结果见表3。

2.2.3　最终模型的建立　拉氧头孢钠PPK 最终模型结果见表4。最终模型显示，每日体重与纠正胎龄为影响拉氧头孢钠清除率最重要的因素，每日体重为影响拉氧头孢钠分布容积最重要的因素。

2.2.4　最终模型拟合效果的图形评价　见图1。群体预测值及个体预测值与观测值有较好的相关性，说明最终模型拟合程度好。从最终模型权重残差与群体预测值、患者编号及时间的散点图可见大部分数据点均匀分布在±3 之内，说明最终模型已将大部分随机效应因素分离出来，且加权残差不随采血时间变化而显著变化，最终模型较稳定。

图1-1

上图为A，下图为C

上图为B，下图为D

图1-2

图E

图F

图G

图1　最终模型特征判断图

A、B. 基础模型与最终模型观测值- 群体预测值散点图；C、D. 基础模型与最终模型观测值- 个体预测值散点图；E. 最终模型权重残差- 群体预测值散点图；F. 最终模型权重残差- 患儿编号散点图；G. 最终模型权重残差- 时间散点图

2.2.5　Bootstrap 法验证结果　1000 次bootstrap 中该模型成功收敛的次数为999次，稳健率均大于90%，说明模型是稳定的。与原NONMEM结果比较，各参数估算值相关偏差率均小于2%，说明建立的PPK 模型有效，并进一步证明了最终模型的稳定性（表5）。

2.2.6　NPDE 验证模型预测性能　正态化预测分布误差结果见图2，Wilcoxon 符号秩和检验P=0.769，Fisher 方差检验P=0.489，Shapiro-Wilks 正态分布检验P=0.00028，总的调整P 值为0.000841，NPDE 的结果均显示模型的预测能力较佳，可用于产生模拟数据。

A

B

C

D

3　讨论

PPK 是药物动力学研究领域近些年发展出的一个新的分支[8]。PPK 将经典PK模型与群体统计学模型相结合，用以研究某一群体的药代动力学分布特征[9]。新生儿人群的药代动力学特征与成人甚至年长儿差别较大，且药物的不良反应发生率比较高，故了解并掌握药物在新生儿体内的吸收、分布、代谢和排泄过程就显得尤为重要[10-12]。PPK 可通过对群体典型值、固定效应因素、随机性变异等参数进行定量，考察新生儿群体中药物浓度的决定因素，从而全面分析该特定群体的药动学特征，为个体化用药提供理论指导。

拉氧头孢钠的作用机制为与细胞内膜上的靶位蛋白结合，使细菌不能维持正常形态和正常分裂繁殖。该药经静脉给药后可分布到各种体液及各脏器组织中，从而发挥很强的抗菌活性[13]。目前该药无论在成人还是儿童中均尚未建立PPK 模型。本研究采用目前最常用的NONMEM 法进行拉氧头孢钠的PPK 研究，研究内容包括药代动力学中的固定效应和随机性变异，其中固定效应包括患儿的胎龄、出生体重、纠正胎龄、给药当日体重及肝肾功能等，随机性变异则包括个体间变异与残差变异。对于新生儿而言，其生长发育受胎龄、日龄、营养及疾病状态等诸多因素的影响。目前临床中常根据体重折算模式来计算新生儿抗生素应用的剂量，研究中药物清除率与纠正胎龄及给药当日体重相关，体重与拉氧头孢钠在体内的分布也相关，这与新生儿发育规律均一致。通过本研究可以根据患儿的实际体重估算出给药剂量，从而有针对性的进行个体化给药，避免了过量用药的风险，同时提高了该药物应用的有效性。

拉氧头孢钠主要经肾代谢，仅小部分经肝脏代谢。本研究结果显示在新生儿人群中，肝酶没有成为最终模型的协变量。在本研究中对ALT 作为协变量进行了考察，OFV 下降了0.804（＜ 3.84），表示ALT 对该模型无显著影响，故剔除了ALT 因素。同时考虑该因素主要与新生儿肝脏药物代谢酶活性程度有关。通常新生儿出生时细胞色素P450 酶的浓度与成人相似，但该酶的活性只有成人的1/3 [14]，由于酶活性偏低，故无法体现出肝酶对药物代谢的影响。

拉氧头孢钠大部分是以原型形式经肾脏排出，但在本研究中，作为新生儿肾功能指标的血肌酐也未能纳入到最终模型，考虑主要原因与新生儿肾脏的成熟度有关。药物的清除率主要取决于肾小球滤过率、肾小管分泌及肾小管重吸收，其中尤以肾小球滤过率影响最大。通常胎儿肾单位的数量在妊娠36 周左右已达成人水平，但肾小球滤过率却远低于成人，新生儿出生时肾小球滤过率为10~15ml/（min · m2），生后2~3 周可升至20~30ml/（min · m2）[15]，由此可见肾小球滤过率的变化也与PMA、CW 相关，PMA、CW 和Cr三者是密切相关的。本研究分别对这三者作为协变量进行了考察，ΔOFV 分别为-13.292、-18.219 和0.1，结果显示PMA 与CW 对该模型的影响均大于Cr，故剔除了Cr 因素。同时考虑到本研究中取样人群基本在2 周以内，Cr 的变化还不明显，故受肾血流量小的影响无法体现肾功能对该药物药代动力学的影响。

目前国内外针对拉氧头孢钠群体药代动力学在新生儿人群中的研究仍比较有限，主要由于新生儿个体化差异较大，需要对不同胎龄、不同体重的新生儿展开相关工作，有一定难度。近年来同级别抗生素的PPK模型在新生儿人群已有了相关研究，如De Cock 等[16] 对头孢唑啉在新生儿人群中的群体药物代谢动力学进行了PPK的研究，该研究共入组36 例新生儿，并按照NONMEM法进行PPK建模，得出当日体重与校正胎龄是影响该药清除率的主要因素，当日体重还是该药分布容积的主要因素，与本研究模型中的协变量大致相同。本研究成功地建立了拉氧头孢钠在新生儿人群中的群体药代动力学模型，并且该模型具有较好的预测效果。但是对于应用到临床治疗中还需要扩大样本量，并在临床实践中结合药效动力学进一步验证该PPK 模型的有效性，从而实现指导临床个体化用药。但本研究仍存在一些局限性：①由于本研究收集样本数量有限，且纳入病人多为肝肾功能正常人群，故应在未来扩大样本数量，验证该模型的协变量是否充分。②本研究由于样本数量有限，未能完成模型的外部验证。

（来源：中国医刊，2017,52（4）：66-71.）

 

药事动态世卫组织发表报告确认世界的抗生素濒临枯竭

世卫组织2017年9月20日发布了题为《临床开发中的抗菌剂：关于抗菌剂（包括抗结核药）的临床开发分析》的报告，指出目前新抗生素的开发严重不足，难以打击日益增长的抗微生物药物耐药性威胁。

目前进入临床阶段的大多数药物是对现有抗生素类型的修改，只是短期解决方案。该报告发现，对于世卫组织确定会构成最大健康威胁的抗生素耐药感染，包括每年导致约25万人死亡的耐药结核病，潜在的治疗方案极少。

“抗微生物药物耐药性是一项全球突发卫生事件，将严重危害现代医学的进展，”世卫组织总干事谭德塞博士说。“目前迫切需要更多地投资于对抗生素耐药感染（包括结核病）的研究与开发，否则我们将被迫回到害怕常见感染，小手术会也导致生命危险的年代。”

除了耐多药结核病外，世卫组织还确定了12种重点病原体，其中一些可引起常见感染（如肺炎或尿路感染），它们对现有抗生素越来越耐药，迫切需要新的治疗药物。

该报告确认了临床开发中的51种新抗生素和生物制剂，以治疗对抗生素耐药的重点病原体，以及结核病和有时致命的艰难梭状芽胞杆菌腹泻感染。

然而，在所有这些候选药物中，世卫组织只将8个列为创新治疗药物，这将扩增当前的抗生素治疗储备。

对于可能导致严重且常常致命性的感染，并对医院和养老院构成特别威胁的耐多药和广泛耐药结核分枝杆菌以及革兰氏阴性�