ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ C: ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ...

Образовательная конференция Европейской ассоциации по изучению печени “Белые ночи гепатологии”

Санкт-Петербург, 10-11 июня 2010 года

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ C:ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНЫХ СЛУЧАЕВ

И ПАЦИЕНТОВ С РЕЦИДИВОМ

ЖДАНОВ К.В.

White Nights of Hepatology 2010, an EASL endorsed conference Conference proceedings: www.elsevier.ru/WNH

ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ХГС:варианты ответа

УВО

ПИФН + Р

Пороговый уровень РНК (50 IU/ml)

012345678910

-6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78недели

Log

HC

V РН

К (М

е/м

л)

РецидивНет ответа

Частичный ответОбострение


Почему лечение ХГС заканчивается неудачей?

Больной• Раса • Возраст• Пол• Фиброз• Масса тела• Инсулинорезис- тентность• Алкогольная и

наркотическая зависимость

• Сопутствующие заболевания

• IL28B! Терапия • Низкая приверженность к терапии• Побочное действие• Использование недостаточно эффективного режима

Вирус• Генотип• ВН• Мутации NS5

Причины неудачи терапии


Повторное лечение ПИФН-α-2a+Р (48 нед) у пациентов с рецидивом после ПИФН-α-2a+Р (24 нед)

39/64 23/45 16/19 35/64 23/45 12/19

C. Berg et al. J.Viral.Hep. 2006,13, 435-440

61%51%

84%

55%51%

63%

РВО УВО

Все 1 генотип не 1 генотип


Почему лечение ХГС заканчивается неудачей?

Больной• Раса • Возраст• Пол• Фиброз• Масса тела• Инсулинорезис- тентность• Алкогольная и

наркотическая зависимость

• Сопутствующие заболевания

• IL28B!Терапия

• Низкая приверженность к терапии• Побочное действие• Использование недостаточно эффективного режима

Вирус• Генотип• ВН• Мутации NS5

Причины неудачи терапии


Недавние генетические исследования помогают объяснить биологические причины отсутствия

ответа на лечение ИФН

IFN-λ

T/T генотип T/C генотип C/C генотип

IL28B


Аллель C гена IL28B ассоциируется с УВО(так же как и с естественной элиминацией HCV)

Ge D, et al. Nature. 2009;461:399 401.‐

Усто

йчив

ый

виру

соло

гиче

ский

отв

ет %

ЕвропейцыАфро-

американцы Испанцы ИспанцыСмешанные

расы

УВО %Отсутствие УВО %


Генотип C/C IL-28B достоверно предсказывает УВО к ПИФН+Р и спонтанное разрешение острого

ГСГенотип C/C чаще встречался у

пациентов, достигших УВО в исследовании HALT-C,

больных с рецидивом и частичным ответом по сравнению с пациентами

полностью не достигшими вирусологического ответа

Генотип C/C чаще встречался у пациентов с УВО и спонтанным

разрешением инфекции. У пациентов с не 1 генотипом ВГС

частота УВО не зависела от генотипа IL-28B

O’Brien T et al, EASL, 2010, P1174 Romero-Gomez M et al, EASL, 2010, P1175

УВО Рецидив Частичныйответ

Отсутствие ответа

УВО +УВО -


IFN-λ – будущее направление терапии для увеличения частоты УВО у всех больных ХГС

T/T генотип T/C генотип C/C генотип

IL28B

IFN-λ


Тактика выбора терапиипри отсутствии УВО на Peg-IFN + RBV

Повторное лечение большей длительности (72 недели при генотипе 1 и 48 недель при генотипе 2/3) при обязательном условии достижения неопределяемого уровня РНК HCV к 12 неделе терапии (полный РВО)

Назначение длительной монотерапии препаратами интерферона для предотвращения прогрессирования заболевания?

Использование новых препаратов с прямым противовирусным действием (ингибиторов вирусной протеазы и полимеразы) в схемах комбинированной терапии


Тактика выбора терапиипри отсутствии УВО на Peg-IFN + RBVПовторное лечение большей длительности

(72 недели при генотипе 1 и 48 недель при генотипе 2/3) при обязательном условии достижения неопределяемого уровня РНК HCV к 12 неделе терапии (полный РВО)




Стадия фиброза Прогноз

Повторноелечение

F0 Превосходный НетF1-2 Хороший Возможно

F3 Не очень хороший Да

F4 Плохой Да

Значение оценки степени фиброза печени для необходимости

повторного лечения

Adapted with permission courtesy of D. Jensen.


Повторная терапия пациентов с рецидивом

51%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

SVR

Повторная терапия в течение 72 недель Peg-IFN α-2a + RBV

пациентов с рецидивом (генотип1) после 48 недель

стандартного лечения

54/107

83%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

SVR

34/41

Повторная терапия в течение 48 недель Peg-IFN α-2a + RBV пациентов с

рецидивом (генотипы 2/3) после 24 недель стандартного лечения

Kaiser S et al, Hepatology 2008; 48(Suppl4): 1140A

Minola E et al, J Hepatol 2010; 52(Suppl1): S117


ПЭГ-ИФН α-2a 180 мкг Наблюдение

Недели исследования0 4824 9612 36 60 72 84

Наблюдение360 мкг + РБВ 1000/1200 мг/сут

ПЭГ-ИФН α-2a 180 мкг

+ РБВ 1000/1200 мг/сут

Наблюдение360 мкг + РБВ 1000/1200 мг/сут

ПЭГ-ИФН α-2a 180 мкг

ПЭГ-ИФН α-2a 180 мкг Наблюдение + РБВ 1000/1200 мг/сут

Дизайн исследования REPEAT950 пациентов рандомизированы 2:1:1:2

A

B

C

D

180 мкг

180 мкг

Плановый промежуточный анализ через 12 нед терапии

Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528–540


Объединенные данные: 72 и 48 недель терапии

p=0.0006, отношение 2.22 (95% ДИ 1.40, 3.52)

8%

16%

72 недели(360/180 мкги 180 мкг)

(A+C)

48 недель(360/180 мкг и 180 мкг)

(B+D)

74/473 38/469

УВО

0%

20%

10%



Объединенные данные:индукционные и неиндукционные схемы

p=0.92, отношение 0.98 (95% ДИ 0.63, 1.51)

10%

13%

360/180 мкг48 и 72 недели

(A+B)

180 мкг48 и 72 недели

(C+D)

63/473 49/469

УВО

0%

20%

10%



Прогностическая ценность субпорогового уровня HCV РНК <50 МЕ/мл на 12 неделе

Все пациенты (n=942)

40/75 12/358/22 17/25

11/242 15/2782/134 4/131

53%

36%

68%

34%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

5% 2% 3% 6%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

УВО

УВО

<50 МЕ/мл на 12нед.: ДА

17%(157 / 942)

<50 МЕ/мл на 12 нед.: НЕТ

83%(785 / 942)

360/180мкг72 недели (A) 360/180 мкг

48 недель (B)180мкг

72 недели(C)180 мкг

48 недель (D)Jensen D, et al. Ann Intern Med 2009; 150:528–540


Исследование REPEAT: доклад о безопасности

Частота и типы основных серьезных нежелательных явлений наблюдались во всех четырех группах

Прерывание терапии вследствие серьезных нежелательных явлений и лабораторных изменений чаще наблюдалось у пациентов получавших более длительное лечение



ИССЛЕДОВАНИЕ HALT-C

РезультатыДлительная терапия Peg-IFN alfa-2a не останавливает процесс прогрессирования заболевания у пациентов, не ответивших на ПИФН+Р, несмотря на существенное снижение некровоспалительной активности, уровней АЛТ и HCV РНК.

Смерть (%)

Декомпенсация (%)

ГЦК(%)

Фиброза (%)

Лечение (n=517) 6.6 14.3 2.8 28.2

Контроль (n=533) 4.6 13.2 3.2 31.9

Di Bisceglie A, et al. N Engl J Med 2008; 359 (23): 2429-2441.


Результаты исследования COPILOT : Подходы к лечению . Первичные цели

Afdhal N, et al. EASL 43rd Annual Meeting. Milan, Italy; 2008.

Подобные результаты были получены в исследовании EPIC-3 у пациентов с определяемой на 12 неделе HCV РНК, получавших в течение 5-ти лет низкие

дозы интерферона alfa-2b.

0

5

10

15

20

25

30

Смерть ОТП ГЦК

Исх

оды

Colchicine (n=55)PEG-IFN alfa-2b (n=51)

CPT >2Кровотечениеиз ВРВП


Поддерживающая терапия пегилированным интерфероном (PEG-IFN) приводит к улучшению

гистологической и клинической картины у пациентов, не отвечающих на лечение ПИФН+Р?

Ключевые вопросы• Результаты некоторых больших контролированных

исследований малых поддерживающих доз PEG-IFN не выявили существенную положительную клиническую динамику

• В выбранных подгруппах пациентов, не ответивших на ПИФН+Р, поддерживающая терапия IFN приводит к уменьшению некровоспалительной активности, уровня HCV РНК и АЛТ

(NB! Выживаемость пациентов с ЦП не зависела от УВО. Уровень смертности в течение 5 лет: УВО (+)=22,3% УВО (-)=26,3%. Chandok N et al, AASLD 2010, #119)

• Несмотря на полученные результаты все еще продолжаются исследования по оценке клинической эффективности поддерживающей терапии ПИФН


Новые противовирусные препараты повышают УВО и возможно уменьшат

длительность терапииПациенты с отсутствием УВО*

6–16%1,2

УВО

ПИФН+Р

1.Jensen DM, at al. Ann Int Med 2009; 150:528–540 2. Poynard T, et al. Gastroenterology 2009

* Отсутствие УВО к Peg-IFN + RBV† Клинические данные

ИП у пациентов с отсутствием УВО†

Ингибиторы протеазы Ингибиторы полимеразы

Teлапревир, Боцепревир R7128

SCH 900518 BI 207127TMC 435 VCH-916


PROVE 3: Телапревир + Peg-IFN-α-2a/RBV при генотипе 1 и отсутствии УВО

Недели исследования0

Плацебо + Peg-IFN alfa-2a + RBV

TVR 750 mg 2 р/д + Peg-IFN alfa-2a + RBV

TVR 750 mg 2 р/д + Peg-IFN alfa-2a

2412

48 нед наблюдение

Peg-IFN alfa-2a + RBV

TVR 750 mg 2 р/д + Peg-IFN alfa-2a

+RBV

Плацебо + Peg-IFN alfa-2a +

RBVОтс

утст

вие

УВО

к

Peg

/RB

V g

enot

ype

1 (N

=453

)

48

Peg-IFN alfa-2a + RBV 24 нед наблюд.

24 нед наблюд.

48 нед наблюдение

72

McHutchison JG, et al. N Engl G Med 2010; 362: 1292-303


PROVE 3: высокая эффективность и низкая частота рецидива - 24 недели лечения telaprevir + Peg-IFN alfa-2a/RBV при

генотипе 1 и отсутствии УВО

0

10

20

30

40

50

60

УВО Рецидив

Пац

иент

ы (%

)

51 52

23

14

28

4

53 52

T12/PR24 T24/P24 (нет RBV)T24/PR48 PR48

p<0.001p<0.001

p=0.035

n= 115 113 111 114 80 53 53 33

McHutchison JG, et al. N Engl G Med 2010; 362: 1292-303


* Перв. нулевой ответ к Peg-IFN + RBV – T12/PR48 Неопределяемая HCV RNA <10 IU/mL

0

15

30

45

60

75

Перв.рецидив

Перв. обострение

Перв.частичный

ответ

Перв.нулевойответ*

Пац

иент

ы с

УВ

О (%

)

8692

60 57

n= 25 7 25 28

90

100

Berg T et al. 45th EASL 2010; ОР 4

Высокая эффективность – 12 недель лечения Telaprevir + Peg-IFN-α-2a /RBV

при генотипе 1 и отсутствии УВО на первичную терапиюПациенты с генотипом 1 лечились: TVR 750 mg 2 р/д + Peg-IFN-α-2a + RBV

12 недель с продолжением Плацебо + Peg-IFN-α-2a + RBV 12 недель (36 нед*)


Боцепревир увеличивает частоту УВОу пациентов с нулевым ответом на ПИФН+Р

Частота УВО у пациентов со снижением HCV РНК < 1 lоg к 4 неделе

2/34 7/28 12/22

дост

игш

ие У

ВО

пац

иент

ы, %

MSD internal data (Control group)Kwo P, et al. AASLD 2009

Δ= 49%

Δ= 19%


90% БВО на фоне терапииR7128 1500mg 2 р/д + Peg-IFN alfa-2a + RBV

при отсутствии УВО у пациентов с генотипом 2/3

Gane EJ et al. EASL 2010; OP 37

0102030405060708090

100

неоп

реде

ляем

ая H

CV

RN

A (<

15 IU

/mL)

к 2

8 дн

ю (%

)

90

60

* Рецидив (n=5)** полное отсутствие ВО (n=10) и рецидив (n=10)

Peg-IFN α-2a +RBV*

Peg-IFN α-2a + RBV +R7128 1500 mg BID**

3/5 18/20


УВО на фоне лечения R7128 1500mg BID + Peg-IFN α-2a + RBV в течение 28 дней и продолжения стандартной терапии до

20-44 недель при изучении схем терапии больных с G2/3 HCV

Gane EJ et al. EASL 2010; OP 37

0102030405060708090

100

УВО

(%)

6560

Peg-IFN α-2a +RBV*

Peg-IFN α-2a + RBV +R7128 1500 mg BID**

3/5 13/20


В дополнение к препаратам, обладающим прямым противовирусным действием: albinterferon alfa-2b

находится на II и III фазах клинически исследований

Nelson D et al. Hepatology 2007; 46(4) (Suppl 1): 256A

20/115 8/75 12/40


Дизайн международного мультицентрового рандомизированного двойного-слепого контролированного исследования, 3 фаза –

Тимальфазин+Peg-IFN α-2a+RBV при отсутствии УВО на ПИФН+Р

Фаза подготовки(8 недель)

Продолжениетерапии

(24 недели)

24 неделяпрекращение терапии,

если HCV RNA +Началоисследования

Пег ИФ α-2a 180 мг/ неделю + РИБАВИРИН 1000 - 1200 мг в сутки +

ПЛАЦЕБО ТИМОЗИН α 1

ответившие на терапию (продолжение терапии)

не ответившие на терапию (прекращение терапии)

ответившие на терапию (продолжение терапии)

не ответившие на терапию (прекращение терапии)

48 неделя

Пег ИФ α-2a 180 мг/неделю + РИБАВИРИН 1000 - 1200 мг в сутки +ТИМОЗИН α1 1.6 мг/ 2 раза в неделю

12неделяранний

вирусологическийответ

n=553(1 генотип – 86%)

Ciancio A. EASL, Milan, 2008


Отсутствие УВО на ПИФН + Р:результаты повторного лечения

Ciancio A. AASLD, Boston, 2009

31 33

13 11

94 88

41

26

0102030405060708090

100

ПВО (1) УВО (1) ПВО (2) УВО (2)

ПИФН+Р+ТПИФН+Р+Пл

%

p=0.048

1 – все пациенты, включенные в исследование2 – пациенты с неопределяемой HCV РНК на 24 нед

Адъювантная роль Тимальфазина


Tα-1 увеличивает вероятность достижения УВО и может предотвращать развитие

рецидивов у больных ХГС

Тимозин альфа-1

Peg-IFN + RBV

Фаза 1 Фаза 20

> 2 log10

ПорогHCV РНК

(<50 IU/ml)

0 4

0

12 24 48 72

ПВР УВО

Недели лечения

Ciancio A et al, AASLD, Boston, 2009

ГИПОТЕЗА ?!


Быстрое снижение репликативной активности ВГС на фоне лечения парентеральным Силибинином пациентов,

с нулевым ответом на терапию Peg-IFN+RBV

СилибининPeg-IFN + RBV

0 1 2-3 4 48 нед.> 2 log10 БВО

97,7%

36,4%

43/44 16/44

Ferenci P et al, Gastroenterology 2008;135:1561-1567 Ferenci P et al, EASL, Vienna, 2010

Вир

усол

огич

ески

й от

вет,

%

Основной компонент, выделенный из молочка чертополоха


ЧТО ДЕЛАТЬ ПРИ ОТСУТСТВИИ УВО НА ПИФН+Р?

Устранение возможных причин, приведших к недостаточной эффективности предыдущего курса терапии

Проведение пункционной биопсии печениПовторное лечение большей длительности (72 недели

при генотипе 1 и 48 недель при генотипе 2/3) для всех пациентов с рецидивом и некоторых пациентов с частичным ответом или его отсутствием. Для последних обязательное условие – достижение неопределяемого уровня РНК HCV к 12 неделе терапии (полный РВО)

Патогенетическая терапия до появления новых препаратов с прямым противовирусным действием (ингибиторов вирусной протеазы и полимеразы) в схемах комбинированной терапии


ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ C: ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ...

Documents

Transcript of ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ C: ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ...