NON-HLA ANTİKORLAR VE KLİNİK ÖNEMİ

Dr. Gürbüz POLAT

KL N K ÖNEM

KONU AKIŞI• Giriş: Non-HLA antikorlar• Non-HLA antikorların organ özgüllükleri• Non-HLA antikorlarının özellikleri• Klinik önemleri• Klinik önemleri• Saptama yöntemleri• Sonuç

POST TRANSPLANT ANTİKORLAR• Post transplant antikorların karşı olduğu

antijenler:• HLA antijenleri• Non-HLA antijenleri• Non-HLA antijenleri

• Minör histokompatilite antijenleri• Vasküler reseptörler• Adezyon molekülleri• Ara filamentler

• Negatif lenfosit XM’e karşın transplante böbreklerin yaklaşık %10-15’i transplantasyon sonrası 1 yıl içinde kaybedilmektedir.

• Non-HLA kan grup antijenlerinin humoral alloimmun yanıtın potansiyel hedefi olduğu iyi alloimmun yanıtın potansiyel hedefi olduğu iyi tanımlanmıştır.

• Transplant organ endoteli non-HLA antijenlerini eksprese eder ve alıcı immun yanıtının primer hedefini oluşturur.

• Terasaki graft yetmezliklerinin %38’inin non-HLA, %18’inin HLA ve %43’ünün non-immunolojik faktörlerden olduğunu bildirmektedir.

Terasaki PI: Deduction of the fraction of immunologic and nonimmunologic failure in cadaver donor transplants. In Clinical Transplants. Edited by Cecka JM, Terasaki PI. Los Angeles, CA: UCLA Tissue Typing Laboratory; 2003:449-452.

• Minör veya non-HLA antijenlerinin ilk olarak fare deri graft modellerinde hızlı redde anlamlı olduğu tanımlanmış ve diğer hayvan çalışmalarında endoteliyal hücre apoptozisi nedeni olduğu gösterilmiştir..gösterilmiştir..

Derhaag JG, Duijvestijn AM, Damoiseaux JG, van Breda Vriesman PJ: Effects of antibody reactivity to major histocompatibity complex (MHC) and non-MHC alloantigens on graft endothelial cells in heart allograft rejection. Transplantation 2000, 69:1899-1906.

Wu GD, Jin YS, Salazar R, Dai WD, Barteneva N, Barr ML, Barsky LW, Starnes VA, Cramer DV: Vascular endothelial cell apoptosis induced by anti-donor non-MHC antibodies: a possible injury pathway contributing to chronic allograft rejection. J Heart Lung Transplant 2002, 21:1174-1187.

• Otoantikorların önemi minör ve non-HLA’dan daha az tanımlanmıştır.

NON-HLA ANTİKOR OLUŞUMU

Allograft veya kendi Doku hasarı

Oto antijen serbestleşmesiOto antijen serbestleşmesi

Hücre/Humoral aracılı yanıt

Otoimmun yanıtTüm yanıtlar

NON-HLA DUYARLAŞMASININ NEDENLERİ• Endotel hücre hasarı

• Viral enfeksiyon• Sistemik skleroz• HLA antikorları (permisif)• HLA antikorları (permisif)

NON-HLA ANTİKORLA UYARILMIŞHASARIN MEKANİZMASI• Kompleman bağımlı• Protrombotik, plazminojen aktivatör artışı• Hücre büyümesinde artış• Adezyon moleküllerinde artış• Adezyon moleküllerinde artış• İnflamasyonun artışı

NON-HLA ANTİKORLARIN ORGAN TRANSPLANTASYONUYLA İLGİLİ ÖZGÜLLÜKLERİNon-HLA antikoru Organ

transplantasyonu

Rejeksiyon tipi

Vimentin, desmine karşı endoteliyal hücre

spesifik antikorlar

Kalp Akut rejeksiyon

100 kD antijene karşı endoteliyal hücre spesifik

antikorlar

Böbrek Hiperakut, akut

rejeksiyonantikorlar rejeksiyon

Endoteliyal monosit spesifik antikorlar (HMA1

ve 2)

Böbrek Hiperakut, akut

rejeksiyon

MICA’ya karşı endoteliyal hücre reaktif

antikorlar

Böbrek Erken graft kaybı,

akut rejeksiyon

Doku spesifik antikorlar, agrin Böbrek Kronik rejeksiyon

Anjiyotensin II tip I reseptör antikorları Böbrek Vasküler rejeksiyon

Alfa-Gal antikorları Xeno Hiperakut rejeksiyon

NON-HLA ANTİKORLARIN ORGAN TRANSPLANTASYONUYLA İLGİLİ ÖZGÜLLÜKLERİ

Graft rejeksiyonuyla ilişkili non-HLApolimorfizmleri

Organ transplantasyonu

Rejeksiyon tipi

Platelet spesifik HPA-5b Böbrek Vasküler rejeksiyon

Sitokinler INF-gama ve IL-1 Böbrek Erken rejeksiyon

TNF-alfa Böbrek Vasküler rejeksiyon, geç

rejeksiyon, gecikmiş graft rejeksiyon, gecikmiş graft

fonksiyonu

Kemokinler CCR2 ve CCR5 Böbrek Akut rejeksiyon

DENEYSEL ÇALIŞMALARDA NON-HLA ANTİKORLARAntikor hedefi İnsan allograft tipi Zaman çerçevesi Deneysel kanıt

MICA Böbrek, kalp, pankreas Hiperakut, akut, kronik -

Vimentin Kalp Kronik Fare, non-human

primat

AT1R Böbrek ? Rat renal allograftAT1R Böbrek ? Rat renal allograft

ICAM-1 Kalp ? -

NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİ• MHC sınıf-I zincir ilişkili gen A ve B (MICA ve

MICB)• Çok polimorfik• Kromozom 6 üzerinde yerleşik HLA-B loküsüyle • Kromozom 6 üzerinde yerleşik HLA-B loküsüyle

bağlantılı• Yücre yüzey glikoproteini

NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİMICA antijeni

– Doğal immunite– Eksprese olduğu yerler:

• Endotel hücreleri• Dendritik hücreler• Fibroblastlar• Fibroblastlar• Keratinositler• Epiteliyal hücreler• Tümör

Temel olarak periferal kan lenfositlerinde eksprese olmaz, fakat indüklenebilir.

NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİAnti-MICA antikoru

MICA’ya karşı presensitizasyon iyi HLA-matched alıcılarda graft kaybı sıklığında artışla ilşkilidir. alıcılarda graft kaybı sıklığında artışla ilşkilidir.

Mizutani K, Terasaki P, Bignon JD, Hourmant M, Cesbron-Gautier A, Shih RNJ, Pei R, Lee J, Ozawa M. Association of Kidney Transplant Failure and Antibodies Against MICA. Human Immunology 67, 683–691 (2006).

MICA VE MICB GENLERİ

• 6 MIC geni vardır (MICA-MICG), • MICA ve MICB gerçek gen, diğerleri psödogen• MICA ve MICB, HLA-B’ye yakın.• MICA ve MICB yokluğu ölümcül değil

NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİAnjiyotensin tip 1 reseptör (AT1R) antikorları

• İlişkili olduğu durumlar,– Pre-eklempsi malign hipertansiyonuPre-eklempsi malign hipertansiyonu– Ciddi vasküler rejeksiyon

NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİAnjiyotensin tip 1 reseptörü (AT1R)

• G-proteiniyle eşlenik reseptör• Anjiyotensin II etkisinin düzenlenmesi• Anjiyotensin II etkisinin düzenlenmesi• Geni kromozom 3 üzerinde yerleşik

NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİVimentin antikorları

• Ara filament proteini• Mezenkim türevi hücre sitozolünde eksprese olur:• Mezenkim türevi hücre sitozolünde eksprese olur:

– Endoteliyal hücreler– Aktif trombositler– Makrofajlar– Lenfositler

NON-HLA ANTİKORLARIN ANTİJEN HEDEFLERİ• Diğer antikorlar

• İntraselüler adezyon molekülü-1 rezidüleri• Glomerüler bazal membran (agrin, perlecan, • Glomerüler bazal membran (agrin, perlecan,

proteoglikanlar)

NON-HLA ANTİKORLARIN KLİNİK ÖNEMİ• Non-HLA ve organa özgü non-HLA antikorların

klinik önemi HLA uyumlu deri, böbrek, kap, akciğer ve pankreas organ alıcılarında allograft kaybına yola açtığı gösterilmiştir.

Gruber S, Dehlink E, Eiwegger T, Gut S, Jaksch P, Klepetko W, Rumpold H, Sze´ pfalusi Z: Immunoglobulin E-mediated Gruber S, Dehlink E, Eiwegger T, Gut S, Jaksch P, Klepetko W, Rumpold H, Sze´ pfalusi Z: Immunoglobulin E-mediated allergiesin lung-transplanted adults. Transplantation 2007, 84:275-279

Tinckam KJ, Chandraker A: Mechanisms and role of HLA and non-HLA alloantibodies. Clin J AmSoc Nephrol 2006, 1:404-414.

Mahesh B, Leong HS, McCormack A, Sarathchandra P, Holder A, Rose ML: Autoantibodies to vimentin cause accelerated rejection of cardiac allografts. Am J Pathol 2007, 170:1415-1427.

• Endotel hücreleri ve monositlerle veya yalnızca endotel hücreleriyle reaksiyona giren non-HLA antikorların birçok organ transplantasyonunda zararlıetkisi olduğu tanımlanmış ve bildirilmiştir.

• HLA identik donör allograftlarında hiperakut, akut • HLA identik donör allograftlarında hiperakut, akut rejeksiyon, zayıf allograft işlevi ve graft kaybıyla korele EM-reaktif antikor varlığı gösterilmiştir.

• Halen rutin bir donör spesifik epiteliyal hücre XM yapılamamaktadır.

BÖBREK TRANSPLANTASYONUNDA NON-HLA ANTIKORLAR• Non-HLA antikorlar uzun süreli böbrek transplant

yetmezliğine yol açmaktadır. • Post-transplant endotel hücreye karşı non-HLA

antikor oluşumu arterioskleroz ve kronik rejeksiyonla ilişkilidir. rejeksiyonla ilişkilidir. • Opelz G: Non-HLA-transplantation immunity revealed by lymphocytotoxic antibodies. Lancet 365:1570,

2005.

KARACİĞER TRANSPLANTASYONUNDA NON-HLA ANTIKORLARIN ROLÜ• Düz kas antikorları ve antinükleer antikorlar karaciğer

transplantlarının kronik rejeksiyonuyla kuvvetle ilşikilidir.

• Karaciğer sinüzoidal endoteliyal hücre (LSEC)’e karşıantikorlar akut karaciğer allograft rejeksiyonuyla ve biliyer epiteliyal hücrelere (BEC) karşı antikorlar post-antikorlar akut karaciğer allograft rejeksiyonuyla ve biliyer epiteliyal hücrelere (BEC) karşı antikorlar post-transplant kolanjitle koreledir.

• Non-HLA antikor varlığı karaciğer allograft rejeksiyonu ve post-transplantasyon komplikasyonları için risk faktörüdür.

• Non-HLA antikorlar adezyon molekülleri (E-P selectin, VCAM-1, ICAM-1), inflamatuvar sitokinler (IL-1b, TNF-a) ve kemokinlerin (IL-8) artan ekspresyonu yoluyla lökosit ekstravazasyonunu sağlar.

• Kostimulatör moleküllerin (CD86) ekspresyonunun uyarılmasıyla antikorlar direk T-lenfosit aktivasyonunu

• Kostimulatör moleküllerin (CD86) ekspresyonunun uyarılmasıyla antikorlar direk T-lenfosit aktivasyonunu kolaylaştırır.

• Anti-Gal antikorlarının insan NK hücrelerinin porcine endotelinden göçünü kolaylaştırdığı gösterilmiştir.

NON-HLA ANTİKOR SAPTAMA• Halen güvenilir bir non-HLA antikor saptama

yöntemi bulunmuyor.• Araştırma laboratuvarlarında kullanılan

yöntemler:• Flow sitometri: endotel hücreleri ve monosit paneli

içerir.• ELISA

SONUÇ• Non-HLA antijenlere karşı immun yanıtların akut

ve kronik allograft kaybı patogenezinde önemi giderek artmaktadır.

• Endoteliyal reaktif/özgül antijenik sistemde farklıözelliklerdeki antikor varlıkları ve polimorfik özelliklerdeki antikor varlıkları ve polimorfik yapıları organ transplantasyonlarındaki non-HLA antikorların saptanması ve özgüllüklerinin tanımlanması ihtiyacını doğurmaktadır.