mTOR inhibitörlerine ilişkin yan · •Böbrek naklinde CNI bazlı IS tedavi rejimleri ile akut...

mTOR inhibitörlerine ilişkin yan etkiler ve tedavileri

Prof. Dr. H. Asuman YavuzMedikal Park Hastanesi Organ Nakli

MerkeziAntalya

Chronology of Approval of Maintenance and Induction Agents for Use in Solid Organ Transplantation

CNI ve böbrek nakli

• Böbrek naklinde CNI bazlı IS tedavi rejimleri ile akut rejeksiyon oranları azalmakta ve kısa dönem graft survioranları artmaktadır.

Meier-Kriesche HU, Li S, Gruessner RW, Fung JJ, Bustami RT, Barr ML. Immunosuppression: evolucion in practice and trends, 19942004. Am J Transplant 2006;6:1111-31.

• Ancak, uzun dönem Tx survi benzer şekilde artmamakta?

• CNI, böbrek nakli hastalarında KVH risk faktörlerini arttırmakta, ve alıcı da kanser gelişimini önleyici koruyucu bir rolü olamamaktadır.

Ojo AO. Cardiovascular complications after renal transplantation and their prevention. Transplantation 2006;82:603-11.

Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O’Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. The natural history of chronic allograft nephropathy. N EnglJ Med 2003;349:2326-33.

Bustami RT, Ojo AO, Wolfe RA, Merion RM, Bennett WM, McDiarmid SV, et al. Immunosuppression and the risk of post-transplantmalignancy among cadaveric first kidney transplant recipients. Am J Transplant 2004;4:87-93.

Sonuç

• m-TOR inhibitörleri umud vaad eden İS ilaçlar, etki mekanizmasının farklılığından kaynaklanan yan etkileri mevcut, de-novo ya da destek IS tedavi olarak kullanılabilirler

• CNI inh ile kıyaslandığında nefrotoksisiteyiazaltıyor olması, HT ve post-Tx malignite ayrıca viral enfeksiyon oranının azaltmış olması umudvaad edici etkileri

• Gecikmiş yara iyileşmesi, lenfosel ve hematolojik problemler bu tedavinin aşılması gereken en büyük zorluğu

Risk of Metabolic Complications in Kidney Transplantation After Conversion to mTOR Inhibitor: A Systematic Review and Meta‐Analysis

American Journal of TransplantationVolume 14, Issue 10, pages 2317-2327, 21 AUG 2014 DOI: 10.1111/ajt.12852http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.12852/full#ajt12852-fig-0001

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.v14.10/issuetoc

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.12852/full#ajt12852-fig-0001

Tartışma

• 1)CNI bazlı rejime göre mTOR inhibitörleri ileNODAT ve Hiperkolesterolemi RR 1.32 ve 2.15

• 2)SRL yada EVE arasında fark yok

• 3)Akut rejeksiyon, pnömoni ve anemi riskindeartma, ancak fırsatçı enfeksiyon azalma

• 4)Sonuç: Düşük riskli transplant hastalarında CNIdan mTOR dönüşüm NODAT da anlamlı olmayanartış, ancak hiperkolesterolemi, anemi, akutrejeksiyon ve proteinüride anlamlı artışa nedenoluyor.

m-TOR inhibitörleri

• Everolimus, sirolimus (rapamisin) türevidir, mammalian target of rapamisin (mTOR) inhibitörü olarak görev yapar.

• Antijen ile indüklenen T hücresinden interleukin-2 üretimini inhibe etmez ancak büyüme faktörü ilişkili hücresel proliferasyonuinhibe eder, bu nedenle ismi

“proliferasyon sinyal inhibitörüdür.”

m-TOR inhibitörleri

• 1-CNI kadar nefrotoksik değildir.

• 2-Vasküler düz kas hücrelerinin büyüme faktörü ilişkili proliferasyonunu önler.

• 3-Fosfotidilinozitol 3-kinase yolağı ile etkileşir. Viral enfeksiyonlarda sinyal ve replikasyonunda kritik basamaktır.

• 4-Antiproliferatif etki gösterir. Bu etki renalhücreli kanser ve diğer kanser tedavileri için de lisans almasına neden olmuştur.

mTOR yan etkileri

• Aftöz ülserasyonlar• Yara iyileşmesine ait komplikasyonlar • DGF (gecikmiş graft fonksiyonu)• Cilt Lezyonları ( Akne, Follikülit, Anjioödem, vbg…)• Anemi • Proteinüri• Pnömonitis• İnfertilite• Lipid Bozuklukları• Lenfödem• Hipertansiyon• Ateş, göğüs ağrısı, başağrısı, atralji, tat değişiklikleri, asteni

Aftöz ülserasyonlar

• Sık, doza bağlı

• mTOR inh, direk toksiketkisi

• Ağrılı, yuvarlak, belirgin oral ülserler, eritemlihat, <1cm

• <5% Evre 3-4, tedavi bırakmaya gerek yok

• Eve %3-8,Srl %10-64

Aftöz ülserasyonlar-Tedavi

• Oral hijyen

• Tuzlu su ya da mineralli su ile ağız durulama

• Baharatlı, asidli, sıcak ya da çok katı gıdalardan kaçınma

• Stres azaltımı

• Topikal steroid (klobetasol, deksametazon

• Topikal NSAID (amlexonax), topikal anestetik (sıvı lidokain)

Aftöz ülserasyonlar-Tedavi

• Tekrarlayan ülserler; topikal, intralezyonal, sistemik steroidler, sistemik kolşisin, pentoksifilin, azathiopurin

• Evre 2 ve daha fazlası; oral alımı azaltabilecek kadar ağrılı..mTOR doz azaltımı ya da bırakılması uygundur

• Hala lezyonlar devam ediyorsa biyopsi endikasyonu vardır.

Diğer kütanöz yan etkiler

• Akne, follikülit:%15-20• Kronik periferik ödem:%8-64 (özellikle alt ekstremiteler)• Anjioödem (akut subkütan ödem):%15 ..birkaç saat içinde

gelişip, 4 günden az bir sürede kayboluyor(eritem ve kaşıntı yok, yüzde lokalize)

• Döküntü, kaşıntı• Hafif alopesi ya da yüzde hipertrikoz• Tırnak değişiklikleri:ince, kırılgan tırnaklar, distal onikolizis

ve eritem• Endotelial growth faktör (EGF) yolak inhibisyonu nedeniyle

olur, kendiliğinden iyileşir, çoğunlukla mTOR kesmeye gerek yoktur

Cerrahi komplikasyonlar

Yara iyileşmesi yan etkileri; Böbrek nakli %15-32, kalp nakli %8-40

Dikişlerin açılması

İnsizyonel herni

Lenfosel

İnfeksiyon

Cerrahi komplikasyonlar:

• mTOR inhibitörleri endotel hücrelerinin ve fibroblastların yara iyileşmesinde gerekli olan proliferasyonunu inhhibe eder

• mTOR inhibitörleri ayrıca VEGF ve NO inhibeeder (anjiojenez, inflamasyon ve immünfonksiyon mediatörleri)

• SRL deri T hücre proliferasyonu, migrasyonu ve büyüme faktörü üretimini inhibe eder

Risk Faktörleri-Önlem

• Yaş

• Obesite

• Kafkas ırkı

• Başlangıçta yüksek doz mTOR

• Önlemek için; ileri yaş, obez ve kafkas ırkından olan hastalara mTOR tedavisi operasyondan birkaç gün geçtikten sonra başlamak..

• Non-absorbe sutur kullanmak

• Cerrahi teknik modifikasyonu

mTOR dozu, başlama zamanı, cerrahi komplikasyonlar

Yüksek başlangıç dozu mTOR, cerrahi komplikasyonlar daha fazla (diğer İS tedavilerle karşılaştırma)

Düşük başlangıç dozu mTOR, cerrahi komlikasyonlar diğer İS ile farklı değil

Pulmoner toksisite; İnterstisyelpnömonitis

Pulmoner komplikasyonlar

Pulmoner komlikasyonlar mTOR inh tedavisinden 1-51 ay sonra 2-11% oranında görülür

Pnömonitis; ateş, halsizlik, öksürük, dispne vb.

Lenfositik interstisyel pnömonitis, lenfositik alveolitis, bronşiolitis obiterans, fokal pulmoner fibrozis, veya kombinasyon..diffüz alveolar kanama

Etiopatogenez ?

M-tor ilişkili pulmoner hastalık tanısı

Semptom başlangıcından önce m-TOR başlanmış olması

İnfeksiyon ya da diğer pulmoner hastalıkların ya da diğer ilaç toksisitelerinin ekarte edilmiş olması (AZA, beta blokerler, fibratlar, sulfametaksazol, ve trimetoprim)

mTOR bırakılması ya da doz azaltılması ile iyileşme

Lenfositik alveolar hücresel profil, ve patolojik bulgular

Toraks BT ve BAL gerekli

Akciğer biopsisi

Pulmoner komplikasyonlar-etiyoloji

Kriptik pulmonerantijenler…hücresel immünyanıt..lenfositikalveolit ve interstisyelpnömonitis

T hücre aracılı gecikmiş tip hipersensitiviteyanıtı

SRL ..granülamatözinterstisyelinfamasyon..T hücre aracılı hipersensitivitereaksiyonu

Pulmoner komplikasyonun ciddiyetine göre mTOR doz azaltımıya da mTOR tamamen bırakılması

gerekir

Hematopoetikyan etkiler

• Anemi

• Lökopeni

• Trombositopeni

Anemi; diğer nedenler

Akut&kronik rejeksiyon,

Zayıf graft fonksiyonu,

Fe eksikliği,

Viral enfeksiyonlar,

HUS, ACE&AARB

tedavi,

IS ilaçlar

Sirolimus doz ilişkili anemi

SRL 2 mg/gün SRL 5 mg/gün

SRL+CsA+SteroidH. Kreis, Transplantation, vol. 69, no. 7, pp. 1252–1260, 2000.

%24 %35

SRL+CsA+SteroidA. S.MacDonaldTransplantation, vol. 71, no. 2, pp. 271–280, 2001.

%36 %56

mTOR ilişkili anemi etiyopatogenezi

• Kemik iliği progenitör hücreler üzerine antiproliferatif etki

S6 kinaz etkisinin mTOR tarafından bloke edilmesi (S6 kinaz mRNAüzerine olan etki ile hücre replikasyonunu inhibe ediyor)

• Vücutta üretilmiş olan eritropoetin kullanımında %50 azalma

SRL inflamatuvar sitokin dengesinde destabilizasyon..kronik mikroinflmatuvar durum ve düşük serum demiri (gp130 üzerinden sinyal iletimini bloke ederek IL-11, GCS-F, eritropoetin etkilerinin azalması, platelet, lökosit ve eritrositlerin üretimini azaltıyor)

Lökopeni ve Trombositopeni

• SRL, 1996, erken çalışmalarda en sık komplikasyon

• Nakil sonrası ilk 2 ay SRL ile doza bağlı trombositopeni ve lökopeni oranı %20

• %7 SRL doz azaltımı ile düzelmekte, %4 SRL tamamen kesilmesi ile düzelme

• İyileşme 24 saat içinde başlayarak tamamen toparlanma 50 güne kadar uzayabiliyor

• EVE lökositopeni %11-19, trombositopeni %10-17

Etiyopatogenez

• SRL, agonist ilişkili trombosit agregasyonunuarttırmasıA. Babinska, M. S. Markell, M. O. Salifu, M. Akoad, Y. H. Ehrlich, and E. Kornecki, “Enhancement of human

platelet aggregation and secretion induced by rapamycin,” Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 13, no. 12, pp. 3153–3159, 1998.

• GCS-F, eritropoetin, IL-11 sitokin sinyal iletimini engelliyor

S. R. Paul, F. Bennett, J. A. Calvetti et al., “Molecular cloning of a cDNA encoding interleukin 11, a stromal cell-derived lymphopoietic and hematopoietic cytokine,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 87, no. 19, pp. 7512–7516, 1990.

Artmış enfeksiyon riski

• İlaç dönüşümünün erken döneminde ortaya çıkmakta, çoğunlukla yüksek yükleme dozuna bağlı olmaktadır.

• Aktive T lenfositlerden IL-12 aracılı çoğalmasının engellenmesi ve lenfositler tarafından IFN üretilememesi nedeniyle ciddi

bakteriyel enfeksiyonlar ortaya çıkmaktadır

Viral enfeksiyonlar

• Bakteriyel enfeksiyonun tersine CMV ve BK gibi viralenfeksiyonlarda azalma görülmektedir.

Metabolik Yan Etkiler

• Hiperlipidemi

• PTDM

• Metabolik sendrom

Hiperlipidemi;%8-57

• HDL, LDL kolesterol, trigliserid %40-75 oranında arttırıyor

• Makrofaj ve monositlerde adiposit yağ asidi bağlayıcı protein (aP2) artması yağ asidi ve trigliserid depolanması yapıyor.

• SRL..aortik sertliği azaltıyor, plazma endotelin-1 düzeyini azaltıyor, oksidatif stresi azaltıyor

Sirolimus

Endotelin-1 düzeyinde

azalma

Oksidatifstreste azalma

Aortiksertlikte azalma

Hiperlipidemi

• mTOR ilişkili dislipidemi kardiyovasküler olayların %50 (Hazard Ratio) artmasına neden oluyor??-Bazı çalışmalarda mTOR atheroskleroz üzerine yararlı olduğu gösterilmiş

• Hiperlipidemi ilaç başlandıktan sonra 2 hafta içinde ortaya çıkıyor, ilaç kesilince 2 ay içinde normale dönüyor

• HMGCoA redüktaz inh (statinler) ile tedavi edilebilir, ya ikinci bir ilaca başlanabilir

PTDM için risk faktörleri

Tip 2 DM ile ortak olan risk faktörleri

• Yaş

• Irk: Siyahi ırk %32-68 (RR)

• Erkek cinsiyet

• Aile öyküsü

• Obesite

• Pretransplant metabolik sendrom

• HCV

• CMV

• HLA A30, B27, B42

• TCF7L2 gen polimorfizmi

• Hipomagnezemi

Transplantasyonla ilişkili risk faktörleri

• İmmunsupresif tedavi– Kortikosteroid

– KNİ

– mTOR– Sirolimus

– Everoılimus

• Donör tipi– kadavra

PTDM;%3-33

• mTOR ektopik trigliserid depozisyonu yaparak insulindirencini arttırıyor

• İnsulin aracılı hepatik glukoz üretimi baskılanmasını bozuyor• Pankreas hücrelerine direk toksik• IRS-1 sinyal yolağını AKT ile aktivasyonunu inhibe ediyor• m-TOR insulin sinyal yolağında yer alması nedeniyle bu

yolağın inhibe edilmesi insulin ilişkili gen transkripsiyonu ve ekspresyonunu (GLUT1mRNA artışı)engelleyerek insulininglukoz hücre içine alınımını engelliyor

• m-TOR ribozomal S6 kinaz (S6K) indükleyicisi, S6K aktivasyonunu bloke ediyor veya S6K inaktivasyonu yaparak insulin transkripsiyonunu bozuyor.

Tedavi

• 1. basamak…HbA1c>%6.5 , kilo kontrolü, diyet ve egzersiz

• 2. basamak…Monoterapi ; oral anti-diabetik(hasta ile ilişkili faktörlere bağlı olarak ilaç çeşidine karar veriliyor)

• 3. basamak..Çoklu oral anti-diabetik

• 4. basamak..İnsulin tedavisi

• ??? Klinik çalışma olmamakla beraber hastalar CsA a çevrilebilir??

Metabolik Sendrom

Gastrointestinal sistem yan etkileri

• Bulantı, kusma

• Mukoza –oral ülserasyonlar

• Anoreksi

• Yorgunluk

• Tat değişiklikleri

• Gastrointestinal lökositoklastik vaskülit

Lökositoklastik Vaskülit (GIS)

• Bütün GIS diffüz mukozal kalınlaşması

• Endoskopi; eritem, ödem, antrumda beyaz plaklar, asimetrik pilor, duedonum 3. bölüm granüler ödem

Gonadal Yan Etkiler-erkek

• Testesteron seviyelerinde azalma ve LH&FSH seviyelerinde artma

L. Fritsche, K. Budde, D. Dragun, G. Einecke, F. Diekmann, and H.-H. Neumayer, “Testosterone concentrations and sirolimus in male renaltransplant patients,” American Journal of Transplantation, vol. 4, no. 1, pp. 130–131, 2004.

S. Lee, M. Coco, S. M. Greenstein, R. S. Schechner, V. A. Tellis, and D. G. Glicklich, “The effect of sirolimus on sex hormone levels of male renaltransplant recipients,” Clinical Transplantation, vol. 19, no. 2, pp. 162–167, 2005.

• Sperm sayısında azalma L. Bererhi, M. Flamant, F. Martinez, A. Karras, E. Thervet, and C. Legendre, “Rapamycin-induced oligospermia,” Transplantation, vol. 76, no. 5, pp. 885–886, 2003.

J. Zuber, D. Anglicheau, C. Elie et al., “Sirolimus may reduce fertility in male renal transplant recipients,” American Journal of Transplantation, vol. 8, no. 7, pp. 1471–1479, 2008

Gonadal yan etkiler-etiyopatogenez

mTOR inh SCF (stem cell factor)

PI3-K/AKT/p70S6K yolağı ile Spermatogonialproliferasyon

Gonadal yan etkiler-kadın

• İnfertilite

• Menstrüal düzensizlikler

• Sekonder amenore

• LH ve FSH seviyelerinde artma

• Ovaryen granüloza hücreleri ve ovaryenfolliküllerde bozulmuş granüloza proliferasyonuve azalmış follikül büyümesine neden olur

• Hayvan modellerinde mTOR inhibisyonu sırasında mitotik olaylarda anomali gösterilmiştir.

Lenfödem

• Lenfödem oldukça nadir

• Artmış lenf akımı ve cerrahi sırasında lenfatik hasarlanma sonucu

• SRL vasküler permeabiliteyiarttırarak ve vazodilatasyonyaparak lenfödemoluşumununu kolaylaştırır

• mTOR-I ile görülen antilenfanjiojenikmekanizma

Lenfödem; Tanı ve Tedavi

• Neoplazi, enfeksiyon, venöz obstruksiyonekarte edilmeli

• Akciğer filmi, BT ya da USG yardımcı

• Lenfoid sintigrafi

• Tedavi; İlacı bırakmak

Hipofosfatemi

• mTOR inh önemli bir toksisitesihipofosfatemidir

• Mekanizma bilinememektedir

• <2 Plazma fosfat…yorgunluk, halsizlik

• <1 Plazma fosfat…konfüzyon, zayıflık, myokarddisfonksiyonu, ve rabdomyoliz ortaya çıkar

• Oral destek ile tedavi

TTP, TMA, HUS

• CNI ile birlikte kullanıldığı zaman CNI ilişkili TTP/TMA/HUS gelişim riskini arttırmaktadır.

Renal nefrotoksisite-1

• Hayvan modellerinde m-TOR inhibitörleri iskemiden iyileşmeyi bozuyor

• mTOR inhibitörleri CNI ile kombine edildiğinde, CNI toksisitesini daha da arttırıyor

• mTOR inhibitörleri ile birlikte gecikmiş graftfonksiyonu görülüyor


• Proteinüri (yeni başlangıç); mTOR alanların 2/3’ünde • Histoloji: Fokal segmentalglomerüloskleroz (primer

hastalık nüksü?, kronik allograft hasarı?, CNI bırakılması ve/veya SRL başlanmış olması)

• Tedavi rejim değişikliği sırasında bazal proteinürimuhakkak ölçülmeli

• CNI bırakılması bu medikasyonların vazokonstriktifetkisinin kırılarak vazodilatasyon ve hiperfiltrasyonortaya çıkmasına neden olur

• Proteinüri nedenleri: Hemodinamik değişiklikler, podosit hasarı, tubuler disfonksiyon ve vaskülerendotelial büyüme faktörü antagonizması

mTOR-Proteinüri

• Geç konversiyonda daha sık

• 0.8 gr/gün mTOR başlarken düşünülmeli

• İlaç düzeyi önemli, düşük dozda daha nadir

• RAS blokerler, AARB tedavide düşünülebilir

<40 ml/dakProteinüri >1 gr/gün

mTOR verilmemeli


• Renal graft trombozu; Artmış artreyel, venöz grafttrombozu, post tx ilk 30 gün içinde, graft kaybına neden oluyor

• Tübüler disfonksiyon; Hipokalemi, hipofosfatemi, hipokalsemi, hipoürisemi CNI-SRL geçişi yapılan hastalarda ortaya çıkıyor

• SRL potasyum, fosfat ve ürik asid renal tübüler işlenme mekanizmasını değiştiriyor

• Magnezyum da çok ciddi düşüklüğe neden oluyor• Benzer PTH seviyelerine rağmen SRL alan hastalarda

renal fosfat ve ürik asid klerensi EVR alanlara göre daha düşük olduğu gösterilmiştir.

Korunma Hafif Etki Orta Etki Ağır Etki

Pnömonitis -Yüksek doz kaçın-Akciğer hastalığı olana verme

-Hafif kuruöksürük, görüntüleme ile uyumlu-Doz azalt

-Orta-ciddiöksürük, dispne, görüntüleme ile uyumlu-Tedaviyi bırak

-Solunum sıkıntısı-Tedaviyi bırak

Gecikmiş yara iyileşmesi

-Yüksek doz kaçın-BMI>35 başlama

-Cerrahi seviye 1-Doz azalt

-Cerrahi seviye 2-Doz azalt

-Cerrahi seviye 3, major cerrahi-Tedaviyi cerrahiden 1 hafta önce bırak, iyileşince başla

Lenfosel Cerrahi teknik -Obstruktif değil-Tedavi devam

-Obstruktif-Doz azalt

-Major cerrahi ya da girişim-Tedaviiy bırak

Proteinüri -Primerfokalsegmentalhyalinozisolanlarda başlama

-<1000 mg/günTedavi devamAARB ilave et

-1000-3000 mg/gün-Doz azaltAARB ilave et

>2000-3000 mg/günBiopsi-Tedaviyi bırak

Periferal ödem -Yüksek dozdan kaçın-Ca antogonistikullanma

-Doz azalt -Doz azalt Tedaviyi bırak

Oral ülserler -Yüksekdozdankaçın

Doz azalt Doz azalt

Teşekkürler

Teşekkürlerimle

Th17 infiltrasyonu (antikor aracılı rejeksiyonda)

-Allograft disfonksiyonu-Akut ve doku hasarının ciddiyeti

CNI Th17 hücrelerini baskılıyor mu?

hayır

mTOR inhibitörleri CNI ile karşılaştırıldığında immunolojik

üstünlüğü var mıdır?Evet..sirolimus Th17/Treg aksında Th17 hücrelerini baskılayarak ve FoxP3+Treg hücre differensiasyonunu arttırarak etki

ediyor

mTOR inhibitörlerine ilişkin yan · •Böbrek naklinde CNI bazlı IS tedavi rejimleri ile akut...

Documents

Transcript of mTOR inhibitörlerine ilişkin yan · •Böbrek naklinde CNI bazlı IS tedavi rejimleri ile akut...