关注高龄关注高龄 AFAF 应用华法林的出血风险应用华法林的出血风险 老年人联合抗栓治疗老年人联合抗栓治疗 ---------- 心脑的矛盾之处心脑的矛盾之处

解放军总医院 李小鹰 解放军总医院 李小鹰 2002008-10-248-10-24

老年老年 AFAF 心源性卒中心源性卒中3030 天病死率天病死率—— —— 高达高达 24%24%

幸存者明显致残幸存者明显致残—— —— >50%>50%

卒中高危患者有更多理由应用华法林抗凝卒中高危患者有更多理由应用华法林抗凝治疗。 治疗。

（（ N Engl J Med 2003;349:1019-1026N Engl J Med 2003;349:1019-1026 ））

老年老年 AFAF 患者抗栓治疗的疗效比较患者抗栓治疗的疗效比较 药物 药物 RRR (95%CI)RRR (95%CI)

华发林华发林 vs vs 无抗栓药 无抗栓药 68%68% 50-79 50-79

阿司匹林阿司匹林 vs vs 无抗栓药 无抗栓药 21%21% 0-38 0-38

华发林 华发林 vs vs 阿司匹林 阿司匹林 52%52% 37-63 37-63

—— —— ACCP 8ACCP 8

在老年在老年 AFAF 卒中高风险患者中卒中高风险患者中 华法林的应用仍不足华法林的应用仍不足

美国美国 AFAF 出院应用华法林者出院应用华法林者————仅占仅占 51%~ 51%~ 54%54%

≥≥22 个卒中危险因素未用华法林者个卒中危险因素未用华法林者————占占 83%83%长期应用中途停用者长期应用中途停用者————占占 23%23%

在老年在老年 AFAF 卒中高风险患者中卒中高风险患者中华法林应用不足的原因华法林应用不足的原因

高龄患者的出血风险高龄患者的出血风险

高龄老年高龄老年 AFAF 患者应用华法林预防患者应用华法林预防血栓栓塞中血栓栓塞中

出血风险出血风险出血风险的影响因素出血风险的影响因素出血风险的预防出血风险的预防

高龄高龄 AFAF 患者应用华法林出血风险患者应用华法林出血风险 时间 研究 年龄 严重出血率时间 研究 年龄 严重出血率 // 年年

19941994 年 年 55 项临床随机研究 项临床随机研究 >70 >70 岁 岁 1.3%1.3%1994—1994— 20052005 年 年 44 项临床随机研究 项临床随机研究 >70>70 岁 岁 2.7%2.7%

20072007 年 年 HglekHglek 研究 平均研究 平均 7777 岁 岁 7.2%7.2% 。。

严重出血严重出血————致命性需住院输血致命性需住院输血 22 袋以上及致命部位（颅内、腹膜后、脊髓腔内等）的出血。 袋以上及致命部位（颅内、腹膜后、脊髓腔内等）的出血。

高龄老年高龄老年 AFAF 患者应用华法林严重患者应用华法林严重出 血的高发生率应当引起关注出 血的高发生率应当引起关注

高龄老年高龄老年 AFAF 患者应用华法林预防患者应用华法林预防血栓栓塞中血栓栓塞中

出血风险出血风险出血风险的影响因素出血风险的影响因素出血风险的预防出血风险的预防

高龄高龄 AFAF 患者应用华法林出血风险的影响因素患者应用华法林出血风险的影响因素

年龄与性别 年龄与性别 INR INR 应用华法林时间 应用华法林时间 卒中高危因素分层 卒中高危因素分层 抗凝与抗血小板药联合应用抗凝与抗血小板药联合应用

年龄与性别年龄与性别

研究 研究 AFAF 患者年龄 严重出血发生率患者年龄 严重出血发生率 AFI 69AFI 69 岁 岁 1.3%1.3%

SPORTIF 72SPORTIF 72 岁 岁 3.4%3.4%

SPAF ⅡSPAF Ⅱ ＞＞ 7575 岁 岁 4.2%4.2%

≤ ≤7575 岁 岁 1.7%1.7%

Hglek Hglek ≥≥8080 岁 岁 13.1%13.1%

＜＜ 8080 岁 岁 4.7%4.7%

研究 研究 AFAF 患者女性比率 严重出血发生率患者女性比率 严重出血发生率 Hglek Hglek 53%53% 7.2%7.2% AFIAFI SPAFⅡSPAFⅡ AFFIRM AFFIRM 25%25% 1.3%-4.2%1.3%-4.2% SPORTIF IIISPORTIF III SPORTIFⅤSPORTIFⅤ

年龄与性别年龄与性别

年龄与性别年龄与性别

FraminhamFraminham 研究报告证实，华研究报告证实，华法林治疗法林治疗 AFAF 女性出血高于男性，女性出血高于男性，年龄校正后仍然如此。年龄校正后仍然如此。

国际标准化比值（国际标准化比值（ INRINR ）） 有卒中或有卒中或 TIATIA 史的老年史的老年 AFAF 患者，服用华法林患者，服用华法林

后后 INRINR2.2—3.52.2—3.5 组比组比 1.5—2.11.5—2.1 组严重出血并发组严重出血并发症明显增多。症明显增多。

—— —— Neurology 1999;53:1319-1327Neurology 1999;53:1319-1327

一项汇总分析显示，当一项汇总分析显示，当 INRINR 为为 2.0—2.52.0—2.5 时，时，颅内出血发生率比颅内出血发生率比＜＜ 2.02.0 者者增加一倍。增加一倍。

—— —— JAMA2003; 290:2685-2692JAMA2003; 290:2685-2692

国际标准化比值（国际标准化比值（ INRINR ））

老年 AF 患者研究显示 2.0—3.0 与 <2.0 相比，颅内出血并未增加， INR 3.5—4.0 时，颅内出血增加 。

—— N Engl Med 2003;349:1019-1026

国际标准化比值（国际标准化比值（ INRINR ））

Hglek 研究中，严重出血的年发生率在 INR ： ＜ 2.0 组 4.11% ， 2.0—3.0 组 3.78% ， 3.1—3.9 组 15.78% ， ≥4.0 组 99.26% ，几乎达 100% 。 ——Circulation 2007;115:2689-2696

应用华法林时间应用华法林时间

以往服用华法林者以往服用华法林者的研究中严重出血的发生率的研究中严重出血的发生率

Van. De. Meer Van. De. Meer （（ 19931993 ） ） 2.7%2.7% Fihn Fihn （（ 19961996 ） ） 1.0%1.0% ATRIA ATRIA （（ 20032003 ） ） 1.5%1.5%

新服华法林者新服华法林者的研究中严重出血发生率的研究中严重出血发生率

Landefeld Landefeld （（ 19891989 ） ） 7.4%7.4%Sleffeusen Sleffeusen （（ 19971997 ） ） 6.0%6.0%Begth Begth （（ 19981998 ） ） 5.0%5.0%Hglek Hglek （（ 20072007 ） ） 7.2%7.2%

应用华法林时间应用华法林时间

ACTIVE w ACTIVE w 研究的亚组分析显示研究的亚组分析显示

第一年末随访时严重出血发生率：第一年末随访时严重出血发生率：新用新用华法林者组 华法林者组 6%—7%6%—7%

用过用过华法林者组 华法林者组 4%4%

应用华法林时间应用华法林时间

文献中入选患者中新用药者的比例越高，所文献中入选患者中新用药者的比例越高，所报告的出血风险就会越高。报告的出血风险就会越高。

新用华法林第一年严重出血的发生率高于其新用华法林第一年严重出血的发生率高于其后长期应用者的年发生率，原因之一是新用后长期应用者的年发生率，原因之一是新用药发生出血后患者停用抗凝，而能坚持下来药发生出血后患者停用抗凝，而能坚持下来的主要是无出血者。的主要是无出血者。

应用华法林时间应用华法林时间

卒中高危因素分层卒中高危因素分层

HglekHglek 研究研究 CHADS2CHADS2 评分评分 严重出血的年发生率 停药年发生率 严重出血的年发生率 停药年发生率 00 分 分 3.12% 3.12% 15.59% 15.59% 11 分 分 4.28% 4.28% 17.12%17.12% 22 分 分 2.04% 2.04% 12.92%12.92% 33 分 分 19.54% 32.56%19.54% 32.56%≥≥44 分 分 23.42% 35.12%23.42% 35.12%

卒中高危因素分层卒中高危因素分层

一个值得注意的结果是一个值得注意的结果是————卒中高危患者也是卒中高危患者也是出血高危患者。出血高危患者。

HglekHglek 研究为前瞻性随机研究，平均年龄为研究为前瞻性随机研究，平均年龄为 7777岁，岁， 32%32% 患者≥患者≥ 8080 岁，其结果进一步提示了岁，其结果进一步提示了

高龄老年高龄老年 AFAF 患者患者抗凝治疗出血的高风险。 抗凝治疗出血的高风险。

抗凝与抗血小板药联合应用抗凝与抗血小板药联合应用 CHD+AFCHD+AF 患者华法林患者华法林 ++ 阿司匹林联用疗效？阿司匹林联用疗效？

1960—19991960—1999 年发表的年发表的 3131 项项随机临床研究汇总分析结果回答了随机临床研究汇总分析结果回答了这个问题。这个问题。

（（ JAMA 1999;282:2058-2067JAMA 1999;282:2058-2067 ））

20022002 年发表的年发表的 44 项项临床研究再次证实了上述结果。 临床研究再次证实了上述结果。

（（ Circulation 2002;105:557-563Circulation 2002;105:557-563 ））

1960-20021960-2002 年间年间 3535 项研究汇总项研究汇总结果结果

华法林抗凝华法林抗凝低强度低强度 INRINR ＜＜ 2.02.0 保护作用低，加保护作用低，加ASPLASPL 并不优于并不优于 ASAASA 单用，单用，

中强度中强度 INR2.0—3.0INR2.0—3.0 或或高强度高强度 INR2.8—4.8INR2.8—4.8 加加ASPLASPL 在降低心肌梗死和脑卒中的危险方面优在降低心肌梗死和脑卒中的危险方面优于于 ASAASA 单用，单用，

但同时也增加了出血危险（达但同时也增加了出血危险（达 6.0—7.76.0—7.7 倍），倍），中强度与高强度联用中强度与高强度联用 ASAASA 出血发生率相似。出血发生率相似。

抗凝与抗血小板药联合应用抗凝与抗血小板药联合应用

抗凝与抗血小板药联合应用抗凝与抗血小板药联合应用 老年老年 AF+CHDAF+CHD 患者长期抗凝合用阿司匹林比率患者长期抗凝合用阿司匹林比率增加增加

致约致约 1/31/3 。。 华发林华发林 ++ 阿司匹林没有进一步改善脑卒中的证据，但阿司匹林没有进一步改善脑卒中的证据，但

出血率增加一倍出血率增加一倍。（。（ AFFIRM, SPORTIFAFFIRM, SPORTIF))

华发林（华发林（ INR2.0-2.5) + INR2.0-2.5) + 阿司匹林（阿司匹林（ 75-100mg/d75-100mg/d ））疗疗效改善甚微，但出血增加。效改善甚微，但出血增加。

在老年冠心病在老年冠心病 AFAF 患者患者中等强度长期华法林中等强度长期华法林 ++ 阿司匹阿司匹

林林疗效缺乏前瞻随机临床研究。疗效缺乏前瞻随机临床研究。 —— —— ACCP 8ACCP 8

高龄老年 AF 患者应用华法林出 血风险的预防

慎选高龄患者的 INR 范围 用药早期的严密监测 抗栓药物联合应用的限制 其他

房颤抗凝治疗房颤抗凝治疗 INRINR目标值目标值 AHA/ASACAHA/ASAC INR INR 确定为确定为 2.0-3.02.0-3.0 靶目标靶目标 2.52.5

ACCP 7 ACCP 7 ，， 8 8 INRINR 定为定为 2.0 -3.02.0 -3.0

20062006 年中国心血管疾病中国专家共识年中国心血管疾病中国专家共识中中

将存在一个房颤中风中危因素患者的将存在一个房颤中风中危因素患者的

INRINR 确定为确定为 2.0-3.0 2.0-3.0 靶目标靶目标 2.52.5

任何一种高危因素或一种以上的中危因素患者 任何一种高危因素或一种以上的中危因素患者

INR:INR:2.0-3.0 2.0-3.0 靶目标靶目标 2.52.5

国内专家建议国内专家建议 中国人抗凝治疗的目标中国人抗凝治疗的目标 INR INR 1.8-2.51.8-2.5

老年人老年人 INRINR 安全窗为 安全窗为 1.5-2.51.5-2.5

7575 岁以上老年人岁以上老年人 INRINR 为 为 1.0-2.01.0-2.0

中位数为 中位数为 1.81.8

8585 岁以上老年人岁以上老年人 INRINR 最好不超过 最好不超过 1.81.8

房颤抗凝治疗房颤抗凝治疗 INRINR目标值目标值

华法林用药早期的严密监测华法林用药早期的严密监测

用药开始头用药开始头 22 周，周， 2/2/周测定周测定 INRINR ，然后，然后 1/1/周，稳定后可以周，稳定后可以

1/1/月。月。

密切观察出血征象。密切观察出血征象。

教育患者了解影响华法林疗效的食物药物等因素以尽量避免。教育患者了解影响华法林疗效的食物药物等因素以尽量避免。

无条件定期监测无条件定期监测 INRINR 者，勿采用华法林治疗。者，勿采用华法林治疗。

应尽快将测定应尽快将测定 INRINR普及到基层医院，普及到基层医院，

老年老年 AF+PCIAF+PCI 患者抗栓疗效比较患者抗栓疗效比较

ACTIVE-W ACTIVE-W 华发林与华发林与 ASA+CLOP ASA+CLOP 疗效比疗效比较较

年发生率 华发林 年发生率 华发林 ASA+CLOP RR pASA+CLOP RR p

联合终点 联合终点 3.9% 5.6% 31% <0.00033.9% 5.6% 31% <0.0003

缺血卒中 缺血卒中 1.0% 2.2% 54% <0.00011.0% 2.2% 54% <0.0001

AF+PCI and stent AF+PCI and stent 患者的抗血小板治疗患者的抗血小板治疗

ACTIVE-W demonstrated that ACTIVE-W demonstrated that CLOP+ASA is not highly protective CLOP+ASA is not highly protective against ischemic stroke in patients against ischemic stroke in patients with AF.with AF.

—— —— ACCP 8ACCP 8

AF+PCI and stent AF+PCI and stent 患者华发林患者华发林 ++ 抗血小板治疗抗血小板治疗

两种方法联合终点年发生率比较两种方法联合终点年发生率比较研究 华发林 低剂量华发林研究 华发林 低剂量华发林 + ASA RR p+ ASA RR p

SPAF III 1.9% 7.9% 74% <0.0001SPAF III 1.9% 7.9% 74% <0.0001

AFASAKAFASAK2 2 3.4% 3.2% 6% NS3.4% 3.2% 6% NS

AF+PCI and stent AF+PCI and stent 患者华发林患者华发林 ++ 抗血小板治疗抗血小板治疗

Recent large trials in AF have Recent large trials in AF have demonstrated a doubling of hemorrhage demonstrated a doubling of hemorrhage risk among patients taking aspirin in risk among patients taking aspirin in addition to warfarin.addition to warfarin.

—— —— ACCP 8ACCP 8

抗栓药物联合应用的原则抗栓药物联合应用的原则 AF+CHDAF+CHD 有卒中风险患者长期抗栓方案：有卒中风险患者长期抗栓方案：

11 、单用阿司匹林：、单用阿司匹林：≤≤7575 岁，无高危因素，可单用阿司匹林 岁，无高危因素，可单用阿司匹林 75-325 mg/d 75-325 mg/d （（ I-B I-B ）） .. 卒中高危因素卒中高危因素—— —— 卒中史，卒中史， TIATIA ，全身性血栓史，，全身性血栓史， >75>75 岁，高血压，糖尿病，心力衰竭 。岁，高血压，糖尿病，心力衰竭 。

AF+CHDAF+CHD 有卒中风险患者长期抗栓方案：有卒中风险患者长期抗栓方案：

22 、单用华法林：、单用华法林： 老年稳定性老年稳定性 AF+CHDAF+CHD 患者，单用华法林患者，单用华法林

中强度（中强度（ INR 2.0-3.0) INR 2.0-3.0) 应能提供满意的应能提供满意的抗血栓治疗。抗血栓治疗。

AF+CHDAF+CHD 有卒中风险患者长期抗栓方案：有卒中风险患者长期抗栓方案：

33 、 阿司匹林、 阿司匹林 ++ 中强度华法林中强度华法林 尚需要更多随机对照研究证据。尚需要更多随机对照研究证据。

Warfarin Warfarin ( INR 2.0-2.5)( INR 2.0-2.5) plus aspirin plus aspirin (75 - 100 (75 - 100 mg/d) may add a small measure of efficacy with mg/d) may add a small measure of efficacy with increased minor bleeding .increased minor bleeding .

—— —— ACCP 8ACCP 8

抗栓药物联合应用的原则抗栓药物联合应用的原则 老年老年 AF+PCIAF+PCI 患者抗栓方案：患者抗栓方案：

术前应停用华法林术前应停用华法林 改用肝素或低分子肝素改用肝素或低分子肝素 ++ 阿司匹林和阿司匹林和 // 或氯吡格雷或氯吡格雷 术后尽早恢复华法林术后尽早恢复华法林 ++氯吡格雷至少 氯吡格雷至少 9-129-12 个月个月 如稳定无冠脉事件发生，此后可单用华法林如稳定无冠脉事件发生，此后可单用华法林

While VKAs therapy might be held While VKAs therapy might be held for a few weeks following PCI,for a few weeks following PCI,

longer period off VKAs will incur longer period off VKAs will incur significant risks of stroke.significant risks of stroke. VKAs VKAs 在在 PCIPCI 后仅应停用后仅应停用 11 、、 22 周，更长时间周，更长时间

的停用将会明显增加卒中的风险。的停用将会明显增加卒中的风险。

—— —— ACCP 8ACCP 8

AF+PCIAF+PCI 维持冠脉和支架再通最重要的药物维持冠脉和支架再通最重要的药物是氯吡格雷，长期抗凝基础上加用阿司匹林的是氯吡格雷，长期抗凝基础上加用阿司匹林的危险大于获益。危险大于获益。

————2006 2006 美国房颤治疗指南美国房颤治疗指南

药物涂层支架患者目前已给予长期 药物涂层支架患者目前已给予长期 ASA+ ASA+ CLOPCLOP 治疗，而治疗，而 AF+AF+ 药物涂层支架患者在华药物涂层支架患者在华发林基础上加用二者联合还是单用一种强化治发林基础上加用二者联合还是单用一种强化治疗更好，均缺乏评估的证据。疗更好，均缺乏评估的证据。

—— —— ACCP 8ACCP 8

其他注意事项其他注意事项

有效控制高血压有效控制高血压防止摔跤防止摔跤坚持对卒中高危患者的教育坚持对卒中高危患者的教育尽量减少同时用药的种类尽量减少同时用药的种类