口腔癌的诊断、治疗 Diagnose and Treatments of Oral Squamous Cell Carcinoma
结直肠癌内科治疗的 现状
-
Upload
keaton-oneal -
Category
Documents
-
view
149 -
download
0
description
Transcript of 结直肠癌内科治疗的 现状
![Page 1: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/1.jpg)
结直肠癌内科治疗的 现状结直肠癌内科治疗的 现状
中南大学湘雅医院肿瘤科中南大学湘雅医院肿瘤科钟美佐钟美佐
![Page 2: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/2.jpg)
• 目前的主要治疗方法有:手术;化疗;放疗;分子靶向药物治疗;其他
• 外科手术仍然是治愈大肠癌(早期)的仅有手段
![Page 3: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/3.jpg)
• 现状• 新辅助化疗• 辅助化疗• 姑息性化疗• 其他•
![Page 4: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/4.jpg)
治疗 CRC 主要化疗药物
CPT-11
5-FU
Xeloda
Oxaliplatin
![Page 5: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/5.jpg)
目前常用的基本方案目前常用的基本方案• 5-FU 和甲酰四氢叶酸钙• FOLFOX 系列• FOLFIRI 方案• XELOX 方案
![Page 6: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/6.jpg)
NO16968研究:XELOX——结肠癌辅助治疗
![Page 7: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/7.jpg)
Chemo/radiotherapy-naive
stage III CCN=1886
• 主要终点 : DFS 优效性• 次要终点 : 无复发生存 , 总生存 , 安全性
n=944
n=942
RANDO MISATION
NO16968 (XELOXA): NO16968 (XELOXA): 研究设计研究设计
Bolus 5-FU/LVMayo Clinic or Roswell Park
XELOXXeloda 1000mg/m2 bid d1–14
oxaliplatin 130mg/m2 d1 q3w
Schmoll et al. JCO 2007; Haller ESMO 2009
![Page 8: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/8.jpg)
XELOXA XELOXA 研究背景研究背景
• 研究计划开始的时间是 2002 年 , 当时结肠癌辅助治疗的标准方案是推注 5-FU/LV (Mayo Clinic 或 Roswell Park 方案 )
• 当时两个大型研究正在进行中,即奥沙利铂联合推注或输注 5-
FU/LV (NSABP C-07 和 MOSAIC 研究 )
• 基于 X-ACT 研究结果,本研究选择口服氟尿嘧啶-希罗达联合奥沙利铂对比当时的标准方案 ( 推注 5-FU/LV)
• 和 NSABP C-07 、 MOSAIC 研究(含 II 期和 III 期患者)不同的是,本研究中仅包括 III 期结肠癌患者( 考虑到 X-ACT 研究也只有 III 期患者)
![Page 9: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/9.jpg)
Footnote textFootnote text
NO16968 (XELOXA): NO16968 (XELOXA): 基线肿瘤特征基线肿瘤特征
XELOX n=944
5-FU/LV Mayo n=664
5-FU/LV Roswell n=278
原发肿瘤 (%)T1 3 2 6T2 8 7 8T3 74 73 76T4 15 18 9
局部淋巴结 (%)
N1 65 64 67N2 35 36 33
淋巴结检查的数目<8 23 26 238–12 26 24 22>12 51 50 55ITT population
Schmoll et al. JCO 2007
![Page 10: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/10.jpg)
NO16968NO16968 研究达到主要研究终点: 研究达到主要研究终点: XELOXXELOX 具有更优的具有更优的 DFSDFS
ITT population Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA)
1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 1 2 3 4 5 6
XELOX (n=944) 70.9%
Absolute difference at 3 years: 4.5%
p=0.0045
3-yearDFS
5-FU/LV (n=942) 66.5%
HR=0.80 (95% CI: 0.69–0.93)
Estimated probability
Years
![Page 11: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/11.jpg)
NO16968NO16968 研究达到主要研究终点: 研究达到主要研究终点: XELOXXELOX 具有更优的具有更优的 DFSDFS
ITT population Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA)
1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 1 2 3 4 5 6
XELOX (n=944) 70.9% 68.4%
Absolute difference at 3 years: 4.5%
p=0.0045
3-yearDFS
5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%
HR=0.80 (95% CI: 0.69–0.93)
Absolute difference at 4 years: 6.1%
Estimated probability
Years
4-yearDFS
![Page 12: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/12.jpg)
NO16968NO16968 研究达到主要研究终点: 研究达到主要研究终点: XELOXXELOX 具有更优的具有更优的 DFSDFS
1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 1 2 3 4 5 6
XELOX (n=944) 70.9% 68.4%
Absolute difference at 3 years: 4.5%
p=0.0045
3-yearDFS
ITT population
5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%
4-yearDFS
HR=0.80 (95% CI: 0.69–0.93)
Absolute difference at 4 years: 6.1%
Estimated probability
5-yearDFS
59.8%
66.1%
Absolute difference at 5 years: 6.3%
Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA)
Years
![Page 13: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/13.jpg)
NO16968NO16968 研究研究 : : XELOXXELOX 倾向于具有更优的倾向于具有更优的OSOS
1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 1 2 3 4 5 6
Estimated probability
Years
ITT population
XELOX (n=944) 77.6%
5-yearoverall survival
5-FU/LV (n=942) 74.2%
HR=0.87 (95% CI: 0.72–1.05)p=0.1486
Absolute difference at 5 years: 3.4%
Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA)
![Page 14: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/14.jpg)
NO16968 (XELOXA)NO16968 (XELOXA) 研究研究 : : 安全性安全性
Grade 3/4 AEs (%)XELOXn=938
5-FU/LVn=926
中性粒细胞减少性发热 0.4 4.2
中性粒细胞减少 8.8 15.9
腹泻 19.4 20.2
口腔炎 0.6 8.9
恶心 5.2 4.5
呕吐 6.2 3.3
手足综合征 5.4 0.6
神经感觉异常 11.4 0.1
Schmoll et al. JCO 2007
![Page 15: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/15.jpg)
NO16968 (XELOXA) NO16968 (XELOXA) 和 和 MOSAICMOSAIC 交叉分析交叉分析 ::
DFSDFS (( IIIIII 期患者)期患者)
ITT population
DFS
FOLFOX4
(%)
LV5FU2(%)
HR(95% CI)
3-yr1 72.2 65.3 0.76(0.62–0.92)
5-yr2 66.4 58.90.78
(0.65–0.93)p=0.005
1. André et al. NEJM 2004; 2. André et al. JCO 2009
![Page 16: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/16.jpg)
NO16968 (XELOXA) NO16968 (XELOXA) 和 和 MOSAICMOSAIC 交叉分析交叉分析 ::
DFSDFS (( IIIIII 期患者)期患者)
DFS
FOLFOX4
(%)
LV5FU2(%)
HR(95% CI)
3-yr1 72.2 65.3 0.76(0.62–0.92)
5-yr2 66.4 58.90.78
(0.65–0.93)p=0.005
ITT population 1. André et al. NEJM 2004; 2. André et al. JCO 2009; 3. Haller et al. ESMO 2009
XELOX 5-FU/LV 0.80 3-yr3 70.9 66.5 (0.69–0.93) p=0.0045
NO16968
NO16968 XELOX 5-FU/LV
5-yr3 66.1 59.8
![Page 17: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/17.jpg)
XELOX (n=944)
* 中位观察时间 : 57.0 months** 中位随访 : 71.3 months交叉试验比较ITT population
FOLFOX4 (n=672) 72.2%
3-yr DFS 5-yr DFS
66.4%
70.9%1.0
0.4
0.6
0.8
NO16968 (XELOXA)1*
MOSAIC2,3**
66.1%
Years
0 1 2 3 4
1. Haller et al. ESMO 20092. André et al. NEJM 20043. André et al. JCO 2009
NO16968 (XELOXA) NO16968 (XELOXA) 和 和 MOSAICMOSAIC 交叉分析交叉分析 ::
DFSDFS (( IIIIII 期患者)期患者)Estimated probability
5 6
![Page 18: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/18.jpg)
Medianfollow up (months)
FOLFOX4 (%)
LV5FU2(%)
HR(95% CI)
4-yr1 80.2 77.0 0.86(0.69–1.08)
6-yr3 72.9 68.70.80
(0.65–0.97)p=0.023
ITT population
NO16968 (XELOXA) NO16968 (XELOXA) 和 和 MOSAICMOSAIC 交叉分析交叉分析 : : OSOS (( IIIIII 期患者)期患者)
5-yr2 XELOX 5-FU/LV 0.87 77.6 74.2 (0.72–1.05) p=0.1486
NO16968
1. de Gramont et al. ASCO 20052. Haller et al. ESMO 20093. André et al. JCO 2009
![Page 19: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/19.jpg)
1.0
0.4
0.6
0.8
1. Haller et al. ESMO 20092. André et al. JCO 2009
1 2 3 4 5 6 7 8
Years
0
XELOX (n=944)
FOLFOX4
77.6%5-yr OS
72.9%(n=672)
NO16968 (XELOXA)1*
MOSAIC2**
6-yr OSEstimated probability–
–
* 中位观察时间 : 57.0 months** 中位随访 : 81.9 months交叉试验比较ITT population
NO16968 (XELOXA) NO16968 (XELOXA) 和 和 MOSAICMOSAIC 交叉分析交叉分析 ::
OSOS (( IIIIII 期患者)期患者)
![Page 20: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/20.jpg)
NO16968 (XELOXA) NO16968 (XELOXA) 和 和 MOSAICMOSAIC 交叉分析交叉分析 ::
安全性安全性
Schmoll et al. JCO 2007*MOSAIC trial: André et al. NEJM 2004
Grade 3/4 AEs (%)XELOXn=938
FOLFOX4(MOSAIC)*
n=1108
中性粒细胞减少性发热 0.4 1.8
中性粒细胞减少 8.8 41.1
腹泻 19.4 10.8
口腔炎 0.6 2.7
恶心 5.2 5.1
呕吐 6.2 5.8
手足综合征 5.4 2.0
神经感觉异常 11.4 12.4
![Page 21: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/21.jpg)
• 疗效– 与推注 5-FU/LV 相比, XELOX 显著提高
DFS 、 RFS– 倾向于具有更好的 OS (随访正在进行中)– 与 FOLFOX4 方案交叉分析比较,具有相似的 DFS
和 OS 获益• 良好的安全特性• 服药方便
– 更少的随访次数,无须中心静脉置管
NO16968 (XELOXA)NO16968 (XELOXA) 研究研究::小结小结
![Page 22: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/22.jpg)
局部进展期直肠癌局部进展期直肠癌 IIIIII 期研究概况期研究概况
– ML18544/ACCORD 12 新辅助研究:希罗达+放疗 vs XELOX+ 放疗。结果显示两组在病理完全缓解率方面无显著差异,但放疗+XELOX 组有更高病理完全缓解率和更低切缘阳性率的趋势。
![Page 23: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/23.jpg)
局部进展期直肠癌:局部进展期直肠癌:术前术前 XelodaXeloda ++ RT vsRT vs 术后术后 XelodaXeloda ++ RT IIIRT III 期期
研究研究
• 剂量: Xeloda 1650mg/m2/d ; RT: 50Gy
• 入组时间: 2004.3-2006.4 , 117 位 LARC 患者( cT3 或者 N +)进入术前放化疗组, 123 位患者进入术后放化疗组
• 两组间基线特征较均衡,但术前组低位直肠癌 ( 距肛缘≤ 5cm) 较多
( 60 % vs46 %, p = 0.041 )
J.Park et al. ESMO 2009 ( Abstra PD-6029 )
![Page 24: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/24.jpg)
• 疗效:低位直肠癌患者中,术前放化疗组具有更高的保肛率( 60 % vs 46 %, p = 0.008 )– 两组间 5 年局部复发率、总生存率、 DFS 率无明显差
别。• 安全性 :
– ≥ 3 级不良事件的发生率:术前放化疗组为 15 %;术后组为 16 %。
• 结论:口服希罗达联合放疗术前术后治疗,均具有良好的耐受性,低位直肠癌术前放化疗具有更高的保肛率。
![Page 25: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/25.jpg)
贝伐珠单抗 CRC 关键
临床研究
![Page 26: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/26.jpg)
mCRCmCRC 一线治疗:一线治疗: AVF2107gAVF2107g 研究研究
Hurwitz, et al. NEJM 2004
* 停止入组( IFL + 贝伐珠单抗组被证实安全性良好)
未接受过治疗的转移性结直肠癌患者
IFL 推注 + 安慰剂 (n=411)
IFL 推注 + 贝伐珠单抗 (n=402)
5-FU/LV + 贝伐珠单抗 (n=110)*
疾病进展
疾病进展
疾病进展
主要研究终点 : OS 次要研究终点 : PFS 、安全性 方案
• IFL : 5-FU 500mg/m2 静脉, LV20mg/m2 ,伊立替康 125mg/m2 ,每周 1 次共 4周,每 6 周重复
• 5-FU/LV : 5-FU 500mg/m2 静脉推注, LV20mg/m2 ,每周 1 次共 6 周,每 8 周重复
• 贝伐珠单抗: 5mg/kg ,每 2 周 1 次
![Page 27: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/27.jpg)
Months Months
Pro
po
rtio
n s
urv
ivin
g
0.2
200 10 300
0.8
1.0
0.4
0.6
Median OS
IFL + Placebo IFL + Avastin
0.2
0 10 200
0.8
1.0
0.4
0.6
Pro
po
rtio
n p
rog
ress
ion
-fre
e
HR=0.54 (95% CI: 0.45–
0.66)
p<0.001
IFL + PlaceboIFL + Avastin
6.2 10.6
HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)
p<0.001
15.6 20.3
Median PFS
与单用化疗比较,贝伐珠单抗组显著改善 PFS 和 OS
Hurwitz, et al. NEJM 2004
![Page 28: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/28.jpg)
贝伐珠单抗贝伐珠单抗组显著提高缓解率组显著提高缓解率
Hurwitz, et al. NEJM 2004
IFL+ 安慰剂
(n=411)
IFL+ 贝伐珠单抗 (n=402)
ORR (%)
95% 置信区间 CR (%)
PR (%)
P 值
34.8
30.2 – 39.6
2.2
32.6
44.8
39.9 – 39.8
3.7
41.0
0.004
缓解持续时间 ( 月 )
95% 置信区间 P 值
7.1
6.0 – 9.1 10.4
9.3 – 11.7
0.001
![Page 29: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/29.jpg)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 5 10 15 20
Months
5.5 9.3 7.4 13.5
不论不论 K-RasK-Ras 状态,贝伐珠单抗治疗状态,贝伐珠单抗治疗均可显著获得均可显著获得 PFSPFS 的延长的延长
HR=0.44(95% CI: 0.29–0.67)
HR=0.41(95% CI: 0.24–0.71)
K-Ras mutant (n=78, 34/44)
K-Ras wild-type (n=152, 67/85)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 5 10 15 20 25
Months
IFL + Avastin IFL + placebo
p=0.0008 p=0.0001
Pro
po
rtio
n p
rog
ress
ion
-fre
e
Pro
po
rtio
n p
rog
ress
ion
-fre
e
Ince et al. JNCI 2005;
![Page 30: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/30.jpg)
13.6 19.9 17.6 >27.7
HR=0.58(95% CI: 0.34–0.99)
HR=0.69(95% CI: 0.37–1.3)
不论不论 K-RasK-Ras 状态,贝伐珠单抗均有状态,贝伐珠单抗均有 OSOS 的获益的获益
Ince et al. JNCI 2005
0 5 10 15 20 25
Months Months
0 5 10 15 20 2530
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Pro
po
rtio
n s
urv
ivin
g
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Pro
po
rtio
n s
urv
ivin
g
p=0.25 p=0.04
IFL + Avastin IFL + placebo
K-Ras mutant (n=78, 34/44)
K-Ras wild-type (n=152, 67/85)
![Page 31: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/31.jpg)
K-Ras wild-type
p=0.006
K-Ras mutant
p=0.8
AVF2107g: AVF2107g: 不同不同 KRASKRAS 状态的缓解率状态的缓解率
60
3743
41
Res
po
nse
rat
e (%
)
70
60
50
40
30
20
10
0
IFL + Avastin
IFL + placebo
n = 230
Hurwitz et al. oncologist 2009
![Page 32: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/32.jpg)
AVF2107g: 安全性概况
*p < 0.01 ,与安慰剂相比
Hurwitz et al. NEJM 2004
患者( % ) IFL+ 安慰剂 IFL+ 贝伐珠单抗 ( n=397 ) ( n=393 )
任何 3/4 级事件 70.4 84.9*
导致研究中止的事件 7.1 8.4
导致死亡的事件 2.8 2.6
60天死亡率 4.9 3.0
![Page 33: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/33.jpg)
AVF2107g:AVF2107g: 贝伐珠单抗贝伐珠单抗安全性良好安全性良好
*p<0.05
Hurwitz, et al. NEJM 2004
患者 (%)
IFL + 安慰剂 (n=397)
IFL + 贝伐珠单抗 (n=393)
出血 3/4 级
2.5
3.1
任何血栓栓塞事件 动脉 静脉
16.2 1.0
15.2
19.4 3.3
16.1
深静脉炎 3 级
6.3
8.9
肺部栓塞 4 级
5.1
3.6
任何高血压 3 级
8.3 2.3
22.4* 11.0*
任何蛋白尿 2 级 3 级
21.7 5.8 0.8
26.5 3.1 0.8
![Page 34: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/34.jpg)
AVF2107g: 研究结论
贝伐珠单抗( 5mg/kg , 1 次 /2周)联合 IFL 的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期;
无论 KARS状态,患者均有临床获益;
贝伐珠单抗并不加重 IFL 的毒性;
高血压是最常见的不良反应,胃肠道穿孔少见。
![Page 35: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/35.jpg)
西妥昔单抗 CRC 关键临床研究
![Page 36: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/36.jpg)
表皮生长因子受体(表皮生长因子受体( EGFREGFR ))
表皮生长因子受体( EGFR , HER1 , c-ErbB-1 )是一种跨膜糖蛋白,是 I 型受体酪氨酸激酶亚家族的一种,包括 EGFR , HER2 , HER3 和 HER4 。
EGFR 在许多正常上皮组织中都有表达,包括皮肤和毛囊。 EGFR 也在许多人体癌症中有表达,包括头颈部癌和结直肠癌。
Extracellular Domain(Binds Ligand)
TMDomain
Cytoplasmic Domain(Kinase Activity)
![Page 37: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/37.jpg)
KRASKRAS 在在 CRCCRC 发病中的作用发病中的作用• 当 KRAS 基因发生突变时, KRAS蛋白(p21 ras)都处于活化状态,无论 EGFR 是否激活
• KRAS突变是 CRC早期发生的事件,在40–45% 的 CRC 患者会出现
• KRAS突变与不良预后相关
![Page 38: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/38.jpg)
TK TK TK TK
EGFREGFR 信号途径抑制策略信号途径抑制策略
---- -- --
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂:特罗凯、易瑞沙
抗 EGFR 单克隆抗体:爱必妥
抗 EGFR配体抗体 双特异性抗体
Imm
une
effector cell
ATP
![Page 39: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/39.jpg)
西妥昔单抗的作用机制西妥昔单抗的作用机制
西妥昔单抗是一种嵌合型人 /鼠免疫球蛋白 G1 (IgG1) 的单克隆抗体 (70%人源化 )
通过与正常和肿瘤细胞的 EGFR 特异性的结合,竞争性的抑制其与表皮生长因子( EGF )或其它配体如转化生长因子 α 的结合。
西妥昔单抗与 EGFR 的结合阻断了受体相关的激酶的磷酸化和活化,从而抑制细胞生长,诱导凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。
![Page 40: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/40.jpg)
一线治疗:一线治疗: CRYSTALCRYSTAL 研究设计研究设计
• 主要研究终点 : PFS ( ITT )• 次要研究终点 : OS, ORR, 安全性 FOLFIRI
Irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2
as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks)
ERBITUX + FOLFIRI
ERBITUX (IV 400 mg/m2 on day 1,then 250 mg/m2 weekly)
+ irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2
as 46-h continuous infusion)+ LV (every 2 weeks)
REGFR-expressing
mCRCn=1198
Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000)
![Page 41: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/41.jpg)
CRYSTALCRYSTAL 研究达到主要终点研究达到主要终点 : PFS (ITT : PFS (ITT 人人群群 ))
Van Cutsem E, et al. ASCO 2007. Abstract 4000.
![Page 42: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/42.jpg)
CRYSTALCRYSTAL 研究疗效数据总结研究疗效数据总结ITT KRAS 野生型 * KRAS 突变型 *
FOLFIRI
Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI
Cetuximab + FOLFIRI
FOLFIRICetuximab+ FOLFIRI
(n=599) (n=599) (n=666) (n=87) (n=105)
RR (%) 39 47 39.7 57.3 40 36
p=0.0038 p=0.0025 p=0.46
mPFS ( 月 ) 8.0 8.9 8.4 9.9 8.1 7.6
HR=0.85; p=0.048 HR=0.68; p=0.017 HR=1.07; p=0.75
mOS ( 月 ) 23.5 20
HR=0.796; p=0.0094
* 回顾性研究爱必妥 ± FOLFIRI一线治疗 mCRC 中,肿瘤的 KRAS突变状态对疗效的影响
Van Cutsem, et . ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6077) Lang, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6078)
![Page 43: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/43.jpg)
CRYSTALCRYSTAL 研究结论研究结论
在 FOLFIRI 的基础上联合 ERBITUX的治疗可以显著延长患者的 PFS (HR=0.85; p=0.048)爱必妥+ FOLFIRI对于 KRAS 基因表达野生型的患者获益更大 :
• OS (HR=0.80 p=0.0094)• PFS (HR=0.70; p=0.0012)• 缓解率 57.3% vs 39.7% (p<0.0001)
– >15%患者经历严重皮肤毒副反应
![Page 44: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/44.jpg)
一线治疗:一线治疗: OPUSOPUS 研究(研究( IIII 期)期)
• 主要研究终点: ORR• 次要研究终点
– PFS time– OS time– Rate of curative surgery for metastases– Safety
ERBITUX + FOLFOX4a
400 mg/m2 initial IV infusion (day 1)then 250 mg/m2 weekly+ oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks
FOLFOX4a
Oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks
EGFR-detectablemCRCn=337
R
Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000)
aTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity
![Page 45: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/45.jpg)
OPUSOPUS 研究研究 (II(II 期期 ): ): K-K-rasras 野生型患者疗效野生型患者疗效数据数据
Cetuximab plus FOLFOX4 vs FOLFOX4(n=179)
OS, months 22.8 vs 18.5 (HR=0.855; p=0.3854)
PFS, months 8.3 vs 7.2 (HR=0.567; p=0.0064)
ORR, % 57.3 vs 34.0(OR=2.5512; p=0.0027)
Bokemeyer et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6079)
最新公布的 OS 数据,加或不加 Cetuximab
未见显著性差异
最新公布的 OS 数据,加或不加 Cetuximab
未见显著性差异
![Page 46: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/46.jpg)
OPUS OPUS 研究:结论研究:结论 在 FOLFOX 基础上联合爱必妥的治疗可以提高
缓解达 10 % (46% vs 36% , ) 对于 KRAS 表达野生型患者, FOLFOX 联合爱必妥:
• OS无显著增加• 可以显著提高:
– 缓解率 (57.3% vs 34%; p=0.0027) – PFS (HR=0.567; p=0.0064)
>10%患者经历严重皮肤毒副反应
![Page 47: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/47.jpg)
CRYSTALCRYSTAL 和 和 OPUSOPUS 研究研究 metameta 分分析析
Benefit under cetuximab + chemotherapy Benefit under chemotherapy alone
Study
Pooled analysis
CRYSTAL
OPUS
Population
K-ras wild-type(n=845)
K-ras wild-type(n=666)
K-ras wild-type(n=179)
0.5 2.01.31.00.7
Hazard ratio[95% CI]
0.81[0.69–0.94]
0.80[0.67–0.95]
0.85[0.60–1.22]
Stratified
Meta 分析共纳入 845 位来自 CRYSTAL 和 OPUS 的 Kras野生型患者,其中 CRYSTAL 研究 660 位。Meta 分析显示 cetuximab 组 OS 、 PFS 、 ORR 均有显著性差异
Meta 分析共纳入 845 位来自 CRYSTAL 和 OPUS 的 Kras野生型患者,其中 CRYSTAL 研究 660 位。Meta 分析显示 cetuximab 组 OS 、 PFS 、 ORR 均有显著性差异
Van Cutsem, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6077)
OSOS
![Page 48: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/48.jpg)
CRYSTALCRYSTAL 和 和 OPUSOPUS 研究研究 metameta 分析解分析解读读
该 meta 分析结果需谨慎理解:–II 期和 III 期研究数据均采用
–两个研究的终点不一样: CRYSTAL 研究用PFS , OPUS 研究用 ORR ;研究用药也不一样: CRYSTAL 研究用以 irinotecan 为基础化疗方案;OPUS 研究用以 oxaliplatin 为基础方案
–大部分数据均来自CRYSTAL研究(占 79% 分析患者)
–即使OPUS研究的 HR=1.0, meta分析也可能是阳性结果
–COIN研究结果应纳入,以充实以 oxaliplatin 为基础方案的数据。
![Page 49: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/49.jpg)
西妥昔单抗研究总结西妥昔单抗研究总结KRAS 是第一个可以用于对转移性结直肠癌一线治疗的靶向
治疗药进行选择的生物标记物,但西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础方案不能显著延长KRAS野生型患者OS
对于伊立替康耐药的患者,西妥昔单抗联合伊立替康治疗较西妥昔单抗单药治疗能显著提高ORR和延长TTP,但不能显著延长OS
相对于 BSC,西妥昔单抗显著提高患者的总生存和无进展生存
![Page 50: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/50.jpg)
10.6 10.49.4
9.9
8.6
6.2
8.4
13.5
8.08.07.9
7.4
贝伐珠单抗和西妥昔单抗贝伐珠单抗和西妥昔单抗 PFSPFS 数据比较数据比较
Hurwitz oncologist
2009
Saltz JCO 2008
Maughan ECCO 2009
Van Cutsem ECCO 2009
14
12
10
8
6
4
2
0
Avastin Placebo Cetuximab Placebo
IFL XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX FOLFIRI
P=0.0001 p<0.0001 p<0.0001 n.s.p=0.0012
PF
S (
mo
nth
s)
Avastin Placebo Avastin Placebo Cetuximab PlaceboAvastin Placebo
XELOX/FOLFOX
Hurwitz NEJM 2004
IFL
p<0.001
8.6
KRAS WT KRAS WT
KRAS WT
![Page 51: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/51.jpg)
贝伐珠单抗和西妥昔单抗贝伐珠单抗和西妥昔单抗 OSOS 数据比较数据比较
Hurwitz oncologist
2009
Saltz JCO 2008
Maughan ECCO 2009
Van Cutsem ECCO 2009
130304
24
20
16
12
8
4
0Avastin Placebo Cetuximab Placebo
IFL XELOX/FOLFOX FOLFIRI
P=0.0001 p=0.077 p=0.0094p=0.068
PF
S (
mo
nth
s)
Avastin Placebo Avastin Placebo Cetuximab Placebo
XELOX/FOLFOX
Hurwitz NEJM 2004
IFL
p<0.001
KRAS WTKRAS WT
KRAS WT
20.321.3
23.5
1715.6
17.9
27.7
2019.917.6
![Page 52: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/52.jpg)
总结总结 贝伐珠单抗是唯一一个在转移性结直
肠癌一线二线治疗中均有显著 OS 获益的靶向药物。
不论 K-RAS 状态,贝伐珠单抗用于mCRC 治疗均有生存获益。
西妥昔单抗联合依立替康为基础方案对 KRAS野生型 mCRC 患者有效。
![Page 53: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/53.jpg)
结直肠癌肝转移药物治疗结直肠癌肝转移药物治疗———— Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapyAdjuvant, neoadjuvant, conversion therapy
结直肠癌肝转移药物治疗结直肠癌肝转移药物治疗———— Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapyAdjuvant, neoadjuvant, conversion therapy
• 可切除的 CRCLM
- Neo- and adjuvant
• 可能切除的 CRCLM
- neo-adjuvant
• 不可切除的
- Conversion chemotherapy
• 可切除的 CRCLM
- Neo- and adjuvant
• 可能切除的 CRCLM
- neo-adjuvant
• 不可切除的
- Conversion chemotherapy
![Page 54: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/54.jpg)
结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择———— Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapyAdjuvant, neoadjuvant, conversion therapy
结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择———— Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapyAdjuvant, neoadjuvant, conversion therapy
• 可切除的 CRCLM• 可切除的 CRCLM
术前化疗,短期判效,可短至 1-2周,最长 6周——高
效率、准确!个体化!(在体药敏)
循证医学证据:延长 DFS!
![Page 55: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/55.jpg)
结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择———— Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapyAdjuvant, neoadjuvant, conversion therapy
结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择———— Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapyAdjuvant, neoadjuvant, conversion therapy
• 可能切除的 CRCLM• 可能切除的 CRCLM
先手术不合适!
创造一切机会使之成为能够切除的 CRCLM
可能切除者:手术前化疗——仍首选!
![Page 56: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/56.jpg)
结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择———— Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapyAdjuvant, neoadjuvant, conversion therapy
结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择———— Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapyAdjuvant, neoadjuvant, conversion therapy
• 不能切除的 CRCLM• 不能切除的 CRCLM
先手术仍然不合适!
转化性术前药物治疗
创造一切机会使之成为能够切除的 CRCLM
手术前转化性化疗——还是首选!
![Page 57: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/57.jpg)
一线联合化疗 RR 45-55%
一线靶向药物治疗 RR 可以达到 59-77%
肝转移灶对药物反应更好
初治患者耐受性很好
循证医学已证实:
首选化疗的信心!
结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择————先进行先进行药物治疗优势药物治疗优势
结直肠癌肝转移治疗选择结直肠癌肝转移治疗选择————先进行先进行药物治疗优势药物治疗优势
![Page 58: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/58.jpg)
结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者首选联合化疗而无需预防性常规手术切除原发灶首选联合化疗而无需预防性常规手术切除原发灶
20092009 年年 ASCOASCO 报告,来自报告,来自 Sloan-Kettering Cancer CenterSloan-Kettering Cancer Center
• 从 2000-2006 前瞻性数据库中顺序收集 233例同时性转移 CRC ,首选化疗( FOLFOX/FOLFIRI/IFL± 贝伐)
• 整个治疗中, 217例( 93% )不需要切除原发灶, 16例( 7% )因梗阻或穿孔需要紧急干预,其中 10例( 4% )非外科干预(支架、放疗)
• 213例( 89% )原发灶不需要做任何症状性处理,最终其中 47例( 20% )在切除转移灶时选择性切除原发灶, 8例( 3% )开腹时 HAI 时切除原发灶
• COX回归分析紧急干预并未改善 OS
• 结论:原发灶无梗阻、出血者,这些患者首选化疗是标准治疗,而无须对原发灶进行预防性切除
G. A. Poultsides, E. L. Servais, L. B. Saltz, et al : ASCO 2009 Abstr CRA4030
![Page 59: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/59.jpg)
总结——结直肠癌同时性肝转移总结——结直肠癌同时性肝转移 治疗优化选择? 治疗优化选择?
• 先进行药物治疗提供更多手术切除机会,先手术增加肿瘤进展、失去转移灶 R0 切除风险。
• 延长 DFS ,早期判断疗效,为术后化疗提供依据,并避免不必要的损害
• 不增加肠梗阻、出血、穿孔风险,不影响手术合并症,不增加死亡率
![Page 60: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/60.jpg)
维持治疗维持治疗• 概念:在完成一线化疗既定的治疗周期后,对获得疾病控制的患者继续给予药物治疗。
• 目的:巩固一线化疗的临床获益,延长疾病控制时间( DCR )。
![Page 61: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/61.jpg)
相关研究相关研究• Maughan(2003)• 354例转移性结直肠癌。 6个月 5-FU CIV ;缓解或稳定者随机分为两组,一组原方案继续治疗至 PD ,另一组待 PD 后再原方案治疗
• 治疗组 (月) 对照组(月) P值• OS 11.3 10.8 0.23• PFS 4.9 3.7 0.10• 皮肤反应 33% 17%• 粘膜炎 44% 17%• 腹泻 53% 49%
![Page 62: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/62.jpg)
OPTIMOXOPTIMOX
• OPT 1 :转移性结直肠癌,第一组 FOLFOX4持续至治疗失败( TTF );第二组 6个疗程的 FOLFOX7 ,后续给 12 疗程的 s5-FU/LV ,序贯 6 疗程的 FOLFOX7.
• 结果:• 一组(月) 二组(月)• PFS 9 8.7• OS 19.3 21.2• 副作用:奥沙利铂间歇治疗组可减少 3级以上神经毒性的
发生。
![Page 63: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/63.jpg)
• OPT2 :一组与 OPT 1 的二组同;另一组是第 1阶段的 FOLFOX7 达到疾病缓解,停止治疗, PD时再原方案治疗。
• 结果• 一组(月) 另一组 (月) • OS 23.8 19.5
![Page 64: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/64.jpg)
• 关于 FOLFIRI (含伊立替康)• 研究提示:单药或联合方案耐受性差,未被推荐。
![Page 65: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/65.jpg)
卡培他滨(希罗达)卡培他滨(希罗达)• Petrili(2006):32例患者,一线 FOLFOX4 ,患者 PR或 S
D ,希罗达 2500mg/m2 ( 1-14天)维持化疗, PD 后再原方案。
• 结果: PFS 与 OPT 1 的二组同,安全性好。
• 希罗达在转移性结直肠癌中作为初始治疗有效后的维持治疗已被接受。
![Page 66: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/66.jpg)
靶向药物作为维持?靶向药物作为维持?• 西班牙的 MACRO (三期研究) ----2010年 ASCO报道:• 480例转移性结直肠癌患者, 6程的 XELOX联合贝伐珠单抗后,随机分为两组,一组原方案,另一组贝伐珠单抗维持。
• 结果:• PFS 11 : 10.3月, P=0.59 ; OS 25.3 : 20.7 , P=0.63
• ORR 60% : 57% P=0.51
• 转移灶切除率 10% : 8.3% P=0.51
• 副作用: 贝伐单药 联合用药• 手足综合症 6% 12%
• 外周神经病变 7% 20%
• ¾度腹泻 11% 13%
• 结论:贝伐单抗可作为维持用药
![Page 67: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/67.jpg)
• 前景:探索,期待… ..
• 病人的耐受,依从性,经济状况… .
![Page 68: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/68.jpg)
• 其他• 中药治疗• 支持对症治疗• 免疫治疗
![Page 69: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/69.jpg)
总 结总 结• 明确治疗目的,掌握好化疗指证。• 注意选择合适的化疗方案• 肿瘤的综合治疗与规范治疗• 个体化治疗是发展方向
![Page 70: 结直肠癌内科治疗的 现状](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061402/5681379a550346895d9f3ee3/html5/thumbnails/70.jpg)
• 谢 谢!