Наследственные нарушения липидного обмена у детей: пути коррекции

д. м. н., проф. Ларионова В.И.

Липиды плазмы крови

• Триацилглицеролы• Фосфолипиды• Холестерол и эфиры холестерола• Свободные жирные кислоты

Апобелки липопротеинов плазмы крови.

• B-48 ХМ и остатки ХМ Структурный белок для ХМ

• C-I ЛПОНП,ЛПВП Активация ЛХАТ

• C-II ЛПОНП,ЛПВП, ХМ Активация ЛПЛ

• C-III ЛПОНП, ЛПВП, ХМ Торможение ЛПЛ и триглицеридлипазы

печени

Апобелки липопротеинов плазмы крови.

• AI ЛПВП, ХМ Структурный белок, активация ЛХАТ, лиганд

для HDL рецептора

• AII ЛПВП, ХМ Структурный белок, активация липазы печени

• AIV ХМ, ЛПОНП, ЛПВП Лиганд для HDL рецептора, активация ЛХАТ,

метаболизм ТГ

• B-100 ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП Структурный белок, лиганд для B/E рецептора

Апобелки липопротеинов плазмы крови.

• D субфракция ЛПВП3 Активация ЛХАТ –метаболизм эфиров ХС

• E ЛПОНП, ХМ Связывание с B/E и Е рецепторами

остатки ХМ

• Н ХМ Влияние на функцию тромбоцитов

• J ЛПОНП, ЛПВП Участие в защите мембран

(а) ЛП (а) Регулирует активность прокоагулянтов

Разделение липопротеинов плазмы крови

Плотность Старт<0.96 Хиломикроны1.006 - 1.063 (ЛПНП) β-Липопротеины< 1.006 (ЛПОНП) Пре-β-ЛП

1.063-1.21 (ЛПВП) α-Липопротеины

+

Хиломикроны • Синтезируются в энтероците

• Осуществляют транспорт экзогенных ТГ

• Содержат АПОВ-48

• Гидролиз осуществляется ЛПЛ

• Остатки ХМ захватываются клетками печени с помощью рецептора AПОE

ЛПОНП

• Образуются в печени • Осуществляют транспорт эндогенных

ТГ• Содержат АПОВ-100, AПОE,

AПОСI,CII,III• Гидролиз осуществляется

эндотелиальной ЛПЛ• Превращаются в ЛПНП

ЛПНП

• Образуются в кровотоке • Содержат только АПОВ-100 • Гидролиз осуществляется

эндотелиальной ЛПЛ• Захватываются различными клетками,

имеющими LDL рецептор ( apoB-100/E рецептор

ЛПВП

• Образование начинается с синтеза AПОAI в гепатоцитах ( кишечнике)

• Затем образуется комплекс AПО AI /фосфолипид

• Захватывают холестерин из мембран • Связываются с ферментом

лецитинхолестерилацилтрансферазой (LCAT) – эстерификация ХС с ЖК из ФЛ

• ЛПВП2 захватываются рецептором гепатоцитов – SR-BI в результате удаляется ХС и образуются ЛПВП3 и APOA-I

Апобелки липопротеинов плазмы крови.

• AI ЛПВП, ХМ• AII ЛПВП, ХМ• AIV ХМ, ЛПОНП, ЛПВП• B-100 ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП• B-48 ХМ и остатки ХМ• C-I ЛПОНП,ЛПВП• C-II ЛПОНП,ЛПВП, ХМ• C-III ЛПОНП, ЛПВП, ХМ

Классификация гиперлипидемий ВОЗ

I тип – гиперхиломикронемия II тип – повышение ЛПНП :

– IIa тип – изолированно повышены ЛПНП – IIб тип – повышены ЛПНП и ЛПОНП

III тип – дис--липопротеинемияIV тип – повышены ЛПОНП V тип – повышены ХМ и ЛПОНП

Структура дислипидемий у детей и подростков в зависимости от пола

0

10

20

30

40

50

60

70

80

норма ГТГ гипоальфахолестеринемия

мальчикидевочки

ГХС

ГХС +ГТГ

30,5%, детей и подростков имеют

атерогенные дислипидемии

Варианты изолированной гиперхолестеринемии

1. С аутосомно-доминантным типом наследования (ADH)

2. С аутосомно-рецессивным типом наследования (ARH)

3. Полигенная (мультифакторная)

Варианты аутосомно-доминантной гиперхолестеринемии

1. Семейная гиперхолестеринемия (FH, связанная с мутациями рецептора для ЛПНП) 1:500

2. FDB (связанная с дефектом апопротеина АПОВ100) от 1:500 до 1:1000

3. Мутации гена PCSK9 (proprotein convertase subtilysin kexin 9)-белок, участвующий в деградации рецептора ЛПНП

частота неизвестна

Мутации в гене рецептора ЛПНП

• Более 1000 • В половине случаев миссенс-мутации• В остальных случаях: делеции, нонсенс-мутации, инсерции/ дубликации, дефекты сплайсинга•Существует база данных UMD-LDLR(http://www.umd.necker.fr) в которой охарактеризованы все известные мутации в этом гене)

Классификация мутаций в гене рецептора ЛПНП

•1 класс – не образуется белок (нуль аллели) •2 класс - замедленный транспорт рецепторного белка из эндоплазматического ретикулума к мембране клетки•3 класс – рецептор обладает пониженной способностью связывать лиганд

Классификация мутаций в гене рецептора ЛПНП

•4 класс – образование дефектного рецептора, который не обладает способностью формировать кластеры в окаймленных клатрином ямках, что препятствует интернационализации внутрь клетки связанных с рецепторами ЛПНП•5 класс – укороченный белок, который утрачивает способность освобождать лиганды в эндосомах, что приводит к деградации рецептора

Критерии диагностики семейной гиперхолестеринемии

•Гиперхолестеринемия (IIa тип)•Ксантоматоз•Гиперхолестеринемия у родственников 1 степени родства•Уменьшение числа рецепторов к ЛПНП•При этом ХС ЛПВП может быть как сниженным, так и находиться в оптимальном диапазоне

Особенности диагностики семейной гиперхолестеринемии у детей

•Гиперхолестеринемия (IIa тип)•Ксантоматоза, как правило, не бывает•Гиперхолестеринемия изолированная или в сочетании ранней ИБС у родственников 1 степени родства• Диагноз может уточняться в времени• Для диагностики требуется молекулярно-генетическое подтверждение. • В сложных случаях , когда невозможно провести молекулярно-генетическое тестирование, можно остановиться на формулировке «вероятная FH»

Родословная ребенка М-а, 6 лет с гиперхолестеринемией

I

II

III

IV

V

1 2 3 4

1 2 3 4

? 50 38 20

52 83 75

1 2 3

57 58 36

1 2 3

4 5 6 7

62 51

4 525 2234 29

6

?

Сахарныйдиабет

ИБС

ИБС

Сухожильные ксантомы,гиперлипидемия IIа

Гиперлипидемия IIа, мутацияв гене рецептора 4 экзон

DeltaG197

?

1

?

Семейная гиперхолестеринемия, связанная с дефектом АПОВ-100

Мутации в 26 экзоне: E3405Q , R3480W, R3480P, R3516K, R3500Q, R3500W, R3500L, R3531C, R3543Y29 экзон: R4358H, V4367AR3500Q – чаще всего встречается

Комбинированная гиперлипидемия

Увеличение уровня ТГ в сочетании с гиперхолестеринемией :- гиперпродукция апоВ-100 ( увеличение

ЛПОНП)- нормальный уровень апоВ-100 (увеличение

ХМ)- Увеличение ТГ за счет ЛПОНП и ТГ

План обследования пациента с гипертриглицеридемией и комбинированными

вариантами дислипидемий1.Электрофорез липопротеинов

плазмы крови 2. Оценить концентрацию апоВ-100, апо СII –кофактора ЛПЛ 3. Уровень апоАI, апоАII, апо АV, апо С III4. Генотипирование Апо Е

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !