Каберголин - 25 лет в терапии патологической...

13 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №1

В

Каберголин: 25 лет в терапии патологической

гиперпролактинемии

(клиническая лекция)

Д.Е.Шилин, Л.В.Адамян

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии (зав. – акад. РАМН Л.В.Адамян) Московского государственного

медико-стоматологического университета

Более 40 лет прошло со времени

трех открытий, которые, по

выражению И.И.Дедова и Г.А.Мельни-

ченко, буквально революционизиро-

вали репродуктивную эндокриноло-

гию, дав старт «эры человеческого

пролактина» (ПРЛ).

Важные вехи краткой истории ПРЛ

Во-первых, в 1971 г. был разрабо-

тан чувствительный радиоиммунный

метод лабораторной оценки ПРЛ в

крови, который, во-вторых, позволил

доказать само существование этого

гормона не только у животных, но и у

человека, а также связать развитие

ряда репродуктивных патологий с

избыточной секрецией ПРЛ гипофи-

зом. И, в третьих, в том же году прак-

тическая медицина получила первый

лекарственный препарат дофамино-

миметик бромокриптин (БРК) для


Г И Н Е К О Л О Г И Ч Е С К А Я Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я

коррекции патологической гипер-

пролактинемии (ГПРЛ).

За прошедшие четыре десятилетия

интерес ученых и практиков к ПРЛ-за-

висимой патологии был отмечен мно-

гочисленными публикациями (рис. 1).

Уже десятилетие спустя после внедре-

ния, БРК получил широкое распро-

странение в репродуктивной медици-

не. Вслед за БРК был синтезирован ряд

его аналогов эрголинового и неэрго-

линового типа, но последним и прин-

ципиально значимым оказалось соз-

дание (1984 г.) качественно особого

производного спорыньи – каберголи-

на (КБР). Его появление с учетом уни-

кального профиля химических

свойств и биологических эффектов на

продукцию ПРЛ существенно расши-

рило арсенал средств медикаментоз-

ной терапии ГПРЛ.

В чем уникальность КБР?

КБР (1-ethyl-3-(3'-dimethylamino-

propyl)-3-(6'allylERGOLINE-8'-Beta-

CArbonyl)-urea diphosphate) – произ-

водное спорыньи, селективный аго-

нист рецепторов дофамина, избира-

тельно воздействует на D2-рецепторы, плотность которых которых особен- но высока на ПРЛ-секретирующих

клетках аденогипофиза. Пролактотро-

поциты (как здоровые, так и гипертро-

фированные и даже в состоянии опу-

холевой трансформации) под влияни-

ем КБР снижают клеточную актив-

ность – и функциональную, и росто-

вую. Именно в связи с тем, что он не

способен связываться с 4 другими под-

типами рецепторов, которые локали-

зованы в других областях головного

мозга и на периферии и участвуют в

регуляции иных функций человече-

ского организма, КБР обладает рядом

существенных клинически значимых

отличий от неселективных аналогов:

1) у него практически отсутствуют

внегипофизарные эффекты, которые

в виде побочного действия столь час-

то сопровождают терапию другими

дофаминомиметиками и нередко слу-

жат причиной отказа от их приема со

стороны пациентов из-за непереноси-

мости; лучшая переносимость КБР

– одна из важных характеристик пре-

парата, определяющая высокую при-

верженность больных выполнению

врачебных предписаний;

2) другой параметр, дополнительно

повышающий комплаентность при

назначении КБР, – удобство примене-

ния в связи с более продолжитель-

ным действием (не 8–12 ч, а около

168 ч, т.е. в 15–20 раз дольше), поэтому

необходимость многократного

приема очередной дозы возникает не

2–3 раза в сутки, а в значительном

числе случа- ев всего 1–2 раза в

неделю. Безуслов- но, это

преимущество за счет упро- щенного

режима приема препарата-

пролонгата дает пациентам большую

независимость, психологическую уве-

ренность, мобильность и в целом по-

вышает качество жизни;

3) высокая аффинность КБГ к Д2-ре-

цепторам дофамина и длительность

фиксации препарата в местах связы-

вания. В результате обеспечивается

более стабильное (без перепадов)

ПРЛ-ингибируюшее влияние КБР, вы-

сокая частота случаев достиже-

ния полной и стойкой нормопро-

лактинемии, минимальная веро-

ятность первичной рефрактерно-

сти к лечению КБР. Более того, паци-

енты с нередкой резистентностью к

БРК и другим неселективным агони-

стам только при переводе на КБР дают

ожидаемую положительную реакцию

на медикаментозное лечение (как ми-

нимум в половине случаев). С появле-

нием такой альтернативы они пере-

стали нуждаться в более агрессивном,

но не более эффективном лечении у

нейрохирурга или радиолога;

4) КБР, как и его прототип, наряду с

антигормональной активностью

в случае ПРЛ-секретирующей аденомы

гипофиза любого размера и любой

распространенности проявляет само-

стоятельную противоопухолевую

(химиотерапевтическую) актив-

ность, превосходящую БРК, – чаще и

быстрее вызывает явное сокращение

объема/максимального диаметра аде-

номы (не менее чем на 50% от исход-

ного), чаще обусловливает полное ис-

чезнование объективных признаков

опухоли при контрольной визуализа-

ции гипофиза посредством магнитно-

резонансной/спиральной компью-

терной томографии. Данная антипро-

лиферативная активность имеет серь-

езные молекулярно-морфологиче-

ские доказательства, обнаруживаемые

в удаленной аденоматозной ткани (ре-

дукция клеточного и нуклеарного

объема, торможение ядерного митоза

и трансмембранного секреторного

механизма – экзоцитоза ПРЛ, перива-

скулярный фиброз, частичный кле-

точный некроз и т.д.).

В настоящее время КБР применяет-

ся для лечения гормонально-актив-

ных опухолей гипофиза, избыточно

секретирующих не только ПРЛ (про-

лактинома), но и гормон роста (сома-

тотропинома), или адренокортико-

тропный гормон (кортикотропино-

ма), или тиреотропный гормон (тиро-

тропинома), или при смешанной

(множественной) гормональной ги-

перпродукции. Гормонально-неактив-

ные опухоли гипофиза в отдельных

случаях также проявляют чувствитель-

ность к антипролиферативной актив-

ности КБР, который может назначать-

ся и в данных ситуациях с первого эта-

па консервативного ведения. КБР ста-

ли применять и другие специалисты: в

андрологии, педиатрии, при ряде нев-

рологических состояний (болезнь

Паркинсона, синдром «беспокойных

ног») и др.

В настоящей публикации освещены

некоторые вопросы рациональной те-

рапии пациенток с ГПРЛ, особенно

опухолевого характера. Эффективность терапии ГПРЛ каберголином

На 9-м международном Питуитар-

ном конгрессе (2005 г. Сан-Диего, Ка-

лифорния, США) впервые для клини-

ческой практики были предложены

согласованные «Рекомендации по

диагностике и управлению прола-

ктином» (Casanueva, 2006). В этом

документе в разделе, касающемся ле-

чебной тактики, указано, что для пер-

вичной терапии пролактином должны

назначаться такие агонисты дофами-

на, как БРК и КБР. Но препараты КБР

имеют превосходство по критериям

лучшей переносимости и удобства

применения, а БРК остается актуаль-

ным для ситуаций ограниченного

бюджета (поскольку тогда он имел

единственное преимущество – был де-

шевле).

Годом позже появился еще один до-

кумент – консенсус Французского

общества эндокринологов (Bruea,

2007). В нем проблема ГПРЛ отражена

шире, даны рекомендации не только в

отношении опухолей, но и по другим

вариантам синдрома. И вновь по воп-

росу медикаментозной терапии про-

звучало аналогичное указание: «КБР

стал лечением первой линии в сравне-

нии с БРК». При этом наряду с лучшей

переносимостью важно учитывать ин-

формацию и о его более высокой эф-

фективности.

КБР приводит к уменьшению разме-

ров опухоли у большинства больных с

пролактиномами (Bevan, 1994). Сооб-

щалось, что при использовании КБР

снижается уровень ПРЛ и уменьшают-

ся размеры опухоли у 73% больных с

макроаденомами (Biller, 1996). Этот

препарат может оказаться эффектив-

ным при пролактиномах, резистент-

ных к БРК (Colao, 1997). В крупном

двойном слепом испытании Webster

(1994 г.) у 459 женщин с микропролак-

тиномами и аменореей сравнивали

результаты лечения КБР (0,5–1 мг в не-

делю) и БРК (2,5–5 мг 2 раза в сутки).

Нормализация уровня ПРЛ наблюда-

лась в 1,4 раза чаще у принимавших

селективный агонист дофамина КБР,

чем у лечившихся неселективным БРК

(83 и 59% соответственно), восстанов-

ление половой функции – у 72 и 52%, а

исчезновение галактореи – у 90 и 78%



соответственно. КБР реже вызывает

побочное действие и переносится

больными лучше, чем БРК.

В наиболее крупной отечественной

работе последних лет (Л.Дзеранова,

2007) распределение дозировок КБР,

обеспечивших достижение нормаль-

ного содержания ПРЛ в сыворотке

крови, оказалось следующим: у 55% –

0,5 мг, у 20% – 1 мг, у 12% – 1,5 мг, у 9%

– 2 мг и только у 4% – более 2 мг в не-

делю. Иными словами, в ежедневном

приеме на протяжении всей недели не

нуждаются 96% пациенток (1–4 дня

прием препарата, 1–6 дней перерыв),

но лишь в одном из 20 случаев возни-

кает потребность в назначении 5 и бо-

лее доз в неделю. При этом из 318 жен-

щин монотерапия КБР привела к нор-

мализации уровня общего ПРЛ у 72%

больных, а уровня мономерного ПРЛ

Рис. 1. Динамика публикаций, посвященных разным аспектам ПРЛ-зависимой пато- логии и ее лечения: 1971–2010 гг. (база данных PUBMED/MEDLINE).

1800

1600

1400

1200

1000

800

600

400

200

0

-200

1971–1975 1976–1980 1981–1985 1986–1990 1991–1995 1996–2000 2001–2005 2006–2009

(биологически активного) – у 83%; ме- – БРК

диана концентраций последнего сни-

84 1442 1799 1597 1262 909 607 388

зилась в 4 раза (с 1380 до 317 мЕД/л).

Восстановление менструального цик-

ла наблюдалось в 77% случаев, галакто-

рея уменьшилась или исчезла у 63%

– КБР

– ГПРЛ

– пролактинома

0 0 1 21 53 167 261 331

38 634 1125 1044 768 679 755 658

0 40 231 355 456 507 472 384

пациенток, у 25% наступила беремен-

ность. Среди 205 пациенток с опухо-

левой ГПРЛ (у 142 микроаденома, у 63

макроаденома) терапия КБР привела к

существенному (в среднем на 1/3) со-

кращению размеров опухоли: медиана

объема аденомы уменьшилась со 101

до 64 мкл.

Наш опыт оценки эффективности

КБР в лечении ГПРЛ, основанный на

1378 наблюдениях (577 макроаденом

и 801 микроаденома). Длительная те-

рапия КБР (в среднем около 3 лет) со-

провождалась нормализацией опухо-

левой продукции ПРЛ у 84% больных,

причем особенно эффективной по

этому признаку она оказалась при

опухолях менее 1 см, чем при более

крупных (отношение шансов – ОШ –

2,4 в пользу КБР при микропролакти-

номах по сравнению с прогнозом для

макроаденом; 95% доверительный ин-

тервал – ДИ – 1,7–3,4; p=10-7). В то же

время мощность собственно противо-

пухолевого эффекта КБР от исходного

размера аденомы не зависела и про-

явилась в среднем в 3/4 проанализи-

рованных случаев (Д.Е.Шилин, 2003).

Примечательно, что в исчерпываю-

щем обзоре литературы, появившемся

на 50 страницах через 3 года за рубе-

жом, на выборке, пополнившейся еще

414 случаями лечебного применения

КБР при ГПРЛ, авторы пришли к ожи-

даемым выводам: КБР эффективнее

аналогов (Gillam, 2006).

Резистентность к каберголину Терминологически унифицирован-

ное определение понятия «резистент-

ность (рефрактерность, нечувстви-

тельность) к дофаминомиметику» по-

ка не принято. Но в большинстве про-

веденных исследований, ставивших

своей целью оценить и оптимизиро-

вать консервативную терапию ГПРЛ,

отсутствие эффекта от лечения агони-

стами дофамина определяется по не-

возможности нормализации уровня

ПРЛ и/или уменьшения аденомы на

50% и более от стартовой величины ее

максимального диаметра (Molitch,

2005).

В отношении продукции ПРЛ тера-

пия оказывается неэффективной в

25–50% случаев при использовании

БРК, тогда как при оценке эффектив-

ности КБР резистентность к терапии

отмечается в 2 раза реже – у 5–18% па-

циентов (Verhelst, 1999; Molitch, 2003;

Gillam, 2006). В отечественной выбор-

ке резистентность к терапии КБР по

эффекту на продукцию ПРЛ выявлена

только у 5% пациентов, причем она не

была связана с феноменом макропро-

лактинемии (Л.Дзеранова, 2007). В от-

ношении эффекта на размеры опухо-

ли резистентность к БРК оценивается

на уровне 1/3 случаев, а КБР – только

5–10% (Gillam, 2006).

Но особенно в таких, пусть даже и

нечастых случаях закономерен воп-

рос о дальнейшем выборе способа ре-

абилитации пациентки. Данная ситуа-

ция на сегодняшний день остается со-

вершенно нерегламентированной, т.е.

каждый раз право на индивидуальное

решение остается за лечащим врачом.

И каждый раз ему придется взвешенно

оценить и избрать лишь 1 из 5 воз-

можностей: 1) попытаться перевести

пациента на альтернативный препа-

рат (и в этом случае выбор, вне сомне-

ний, за КБР), 2) увеличить дозу сверх

обычной (с риском столкнуться с до-

зозависимым побочным эффектом),

3) послать на операцию, 4) на лучевую

терапию, 5) отказаться от любого ле-

чения в ожидании регистрации новых

технологий. Но немедикаментозное

лечение (оперативное и лучевое),

имеющееся в распоряжении совре-

менного врача, не всегда позволяет до-

стичь стойкой ремиссии заболевания

и сопряжено с риском развития спе-

цифичных для них осложнений (ран-

них и отдаленных). Ведется активная

разработка новых фармакологиче-

ских подходов к этой категории боль-

ных (аналоги соматостатина, селек-

тивные модуляторы эстрогеновых ре-

цепторов, ингибиторы ароматазы, ан-

тагонисты рецептора к ПРЛ, генотера-

пия, ростовой фактор нервов, молеку-

лярная терапия), но прогноз на ско-

рейшее завершение и внедрение пока

сомнителен, требуются дальнейшие

исследования (И.И.Дедов, 2004).

Вместе с тем на фоне приема КБР в

большинстве случаев наблюдается до-

статочно хорошая переносимость с

развитием меньшего числа побочных

эффектов, чем при назначении агони-

стов дофамина I поколения. Исходя из

этого, основным советом при реше-

нии данного вопроса следует считать

перевод на КБР или дальнейшее увели-

чение дозы КБР. Если на фоне увеличе-

ния дозы начинается снижение уров-

ня ПРЛ, сохраняется тенденция к

уменьшению размеров имеющейся

пролактиномы, а также отсутствуют

выраженные побочные эффекты, то

данную тактику следует считать целе-

сообразной (Дзеранова, 2007) (рис. 2).

И хотя истинная ремиссия (гормо-

нально-морфологическая) еще не на-

ступила, у части пациентов наступает

клиническое улучшение (особенно

касающееся позитивной динамики га-

лактореи, бесплодия, церебральной

симптоматики и слабости).

Вопросы безопасности терапии ГПРЛ каберголином

Случаи тяжелой лекарственной не-

переносимости на фоне приема КБР,

которые потребовали бы отказа от те-

рапии встречаются исключительно

редко (менее 3% против 6–8% на БРК).

Менее серьезные побочные эффекты, к



Нар

ушен

ие

мен

стру

альн

ого

цикл

а

Гала

ктор

ея

Сни

жен

ие л

ибид

о

Бес

плод

ие

Сни

жен

ие п

отен

ции

Голо

вны

е бо

ли

Голо

вокр

ужен

ия

Уве

личе

ние

мас

сы т

ела

Сла

бост

ь, у

том

ляем

ость

Сон

ливо

сть

Рис. 2. Клинические эффекты КБР (Дзеранова, 2007).

– до лечения – после лечения

жается – с 46 до 12% (p<0,001). Этот

«парадоксальный прогресс» в лучшую

сторону следует в первую очередь свя-

зать с оптимизацией дозового режима

(Д.Е.Шилин, 2003). Частота любых по-

бочных эффектов при лечении КБР

приблизительно в 2 раза ниже, чем при

лечении квинаголидом, и в среднем в 3

раза ниже, чем при лечении БРК (рис.

3). Так, лечение КБР эффективно у 8 из

10 пациенток с непереносимостью

БРК. Частота тяжелых побочных явле-

ний среди женщин, получавших КБР, в

2 раза ниже такового в результате при-

менения БРК.

Что касается влияния КБР на разви-

тие плода, то в исследовании Robert

(1996 г.), включившем 226 беремен-

ных женщин с пролактиномами, ко-

торым проводилась терапия КБР для

индукции овуляции и на протяжении

беременности, было показано, что

Рис. 3. Неблагоприятные явления, развившиеся с частотой не менее 1% за 8 нед в ходе двойного слепого испытания КБР в сравнении с БРК у 452 пациенток с ГПРЛ (Webster, 1994).

Нарушение зрения

КБР не повышает риск многоплодной

или эктопической беременности, не

вызывает нарушения развития плода.

Установлено: пациентки с экстрасел-

лярными опухолями гипофиза, нечув- Ринит

Артралгии

Боль

Зуд

Угри

Дисменорея

Боль в груди

Сердцебиение

Постуральный отек

Гипотензия

Приливы

Нервозность

Нарушение концентрации

Бессонница

Тревога

Анорексия

Сонливость

Депрессия

Периферический отек

Периорбитальный отек

Недомогание

Гриппоподобные симптомы

Обморок

Усталость

Астения

Парестезия

Вертиго

Головокружение

Головная боль

Зубная боль

Раздражение горла

Метеоризм

Диарея

Сухость во рту

Рвота

Диспепсия

Боль в животе

Запоры

Тошнота

– БКР (n=231)

– КБР (n=221)

0 10 20 30 40 50

ствительные к БРК, могут быть пере-

ведены на КБР и после зачатия. Дока-

зано отсутствие необходимости пре-

рывания беременности в случаях

приема КБР во время гестации

(Gillam, 2006).

В связи с важностью хорошей пере-

носимости при любом виде фармако-

терапии, внимание привлекают и слу-

чаи побочного эффекта со стороны

сердечных клапанов (кардиальная

вальвулопатия с пролапсами и их

кальцификацией/регургитацией), ко-

торый доказан как осложнение лече-

ния КБР при болезни Паркинсона.

Этот вопрос послужил поводом для

особо жесткой ревизии в рамках спе-

циальных испытаний: окончательно

он пока не решен.

По предварительным данным, у па-

циенток с проблемами ГПРЛ в более

молодом (репродуктивном) возрасте

и которые получают дозы КБР, как

правило, на порядок (в 10 раз!) мень-

ше, чем пожилые больные в невроло-

гической практике, эти риски ни-

чтожно малы. Тем не менее, многие

авторы рекомендуют соблюдать до-

полнительную осторожность при

первичном назначении КБР даже в

малых дозах – путем исключения ис-

ходной клапанной патологии (карди-

альный анамнез, эхокардиографиче-

ский – ЭхоКГ – скрининг до приема

первой таблетки), а в процессе дли-

тельной терапии включить в стан-

дартный мониторинг безопасности

контрольную ЭхоКГ ежегодно; особо

взвешенно относиться к наращива-

нию дозы при компенсированных

формах исходно выявленных малых

аномалий развитий сердца (Colao,

2008; Valette, 2008; Wakil, 2008; de Jong,

2009; Biller, 2010), которые даже в об-

тому же нередко имеющие преходя-

щий характер, встречаются значитель-

но чаще. В последние годы (по мере на-

копления опыта лечения КБР и стан-

дартизации его режима) частота небла-

гоприятных явлений неуклонно сни-

щей популяции достаточно распро-

странены; вести таких пациентов сов-

местно с кардиологом.

Отмена терапии ГПРЛ

каберголином: возможно ли

излечение? Ранее широкое распространение имела концепция пожиз-

ненной терапии дофаминомиметиками. Мы впервые пред-

ставляем результаты собственного поиска и совокупного

анализа 25 исследований, в которых сопоставляются данные

о частоте ремиссии гипоталамо-гипофизарной патологии

(выздоровления?), установленной по стойкому сохранению

нормопролактинемии у 963 пациенток с ГПРЛ на протяже-

нии длительного времени (годы) после отмены терапии КБР

или БРК, которая сама по себе проводилась до этого также

длительно (см. таблицу).

Нами установлено, что только после терапии КБР, но не

БРК, несмотря на сходство их химического строения, меха-

низмов лечебного воздействия на гипофиз, сроков примене-

ния и других условий терапии и пробной отмены, может на-

ступить длительная и полная ремиссия синдрома ГПРЛ (как

по клиническим данным, так и по лабораторно-инструмен-

тальным), которая по частоте превышает вероятность спон-

танного улучшения болезни. Так, достоверные различия

шансов наступления подобной ремиссии со счетом 2,6 (при

95% ДИ 1,9–3,4; p=10-7) была в пользу терапии КБР против

БРК. В результате терапии БРК шансы на длительную ремис-

сию не отличались от таковых при спонтанном течении

ГПРЛ, а после применения КБР разница в сравнении с нико-

гда не получавшими никакого лечения имела явную тенден-

цию в сторону предполагаемого преимущества селективно-

го агониста (ОШ 1,8 при 95% ДИ 0,9–3,8; p=0,08). Очевидно,

дальнейшее изучение этого феномена после количественно-

го укрупнения обеих групп сравнения (особенно группы не-

леченых) проявит эти различия более контрастно. Примеча-

тельно, что наши выводы близки тем, которые при независи-

мом метаанализе 16 исследований на меньшей по численно-

сти, но более однородной выборке были получены в недавно

опубликованной работе Dekkers (2010 г.).

С позиций доказательной медицины особый интерес пред-

ставляют также впервые публикуемые данные о некоторых

фармакоэкономических аспектах терапии ГПРЛ дофамино-

миметиками. Признано, что наиболее показательна величина

снижения атрибутивного риска путем расчета ЧБНЛ (McQuay

и Moore, 1997). Этой аббревиатурой, в литературе последних

лет, обозначают такое «число больных, нуждающихся в лече-

нии», которого достаточно для возникновения 1 случая бла-

гоприятного исхода, вызванного именно этим лечением, а не

другими факторами (спонтанным течением болезни, иным

лекарственным средством). Оно вычисляется делением 1 на

разницу между частотой позитивных исходов в результате ле-

чения (ЧИЛ) и частотой таких же исходов в контроле (ЧИК):

ЧБНЛ=1/(ЧИЛ-ЧИК). Его величина, близкая к единице, озна-

чает, что благоприятный исход наблюдается почти у каждого

больного, получающего лечение. Хотя такие значения теоре-

тически возможны, практически они почти не встречаются, а

ЧБНЛ в интервале первого десятка указывает на высокую эф-

фективность медикаментозного вмешательства. В нашем слу-

чае ЧБНЛ составляет 7 пациентов для достижения КБР-инду-

цированного излечения сверх возможности спонтанной ре-

миссии (ЧИЛ КБР 212/455=0,47, ЧИК без терапии 13/40=0,33)

и 4–5 – для демонстрации преимущества большей пользы

именно КБР по отношению к возможности ремиссии, вы-

званной классовым или случайным эффектом любого дофа-

миномиметика (ЧИК БРК 129/508=0,25).

На основании данных последнего времени касающихся дли-

тельного применения КБР в терапии синдрома ГПРЛ в допол-

нение к его уже известным преимуществам по критериям эф-

фективности, безопасности, удобства и пр. можно предпола-

гать почти у половины больных наличие шансов на достиже-

ние полноценной и долговременной ремиссии заболевания.

Каберголин – 25 лет спустя: от инновационной субстанции до первого генерика

Фармацевтическая компания «Тева» получила 08.03.2007 г.

одобрение Комитета по пищевым продуктам и лекарствен-

ным средствам FDA (США) на право производства и ме-

РУ: ЛСР-001307/09 от 20.02.2009

Реклама для специалистов

Дата выпуска/утверждения рекламы - сентябрь 2012 г

Имеются противопоказания. Перед назначением необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению

препарата Агалатес

Вынужденная остановка

физиологической лактации и

лечение гиперпролактинемии

Каберголин по доступной цене



Частота клинико-лабораторной ремиссии синдрома ГПРЛ при естественной эволюции и в результате терапии дофаминомиметиками

Авторы, год публикации Число случаев (микро-/макро-/ неопухолевые)

Длительность, мес

терапии без терапии/отмены

Количество пациентов с нормопролактинемией (%)

Спонтанная ремиссия Koppelman и соавт., 1984 25 (25/0/0) Без лечения В среднем 136 8 (32) клиническая ремиссия (4 работы) Sisam и соавт., 1987 38 (38/0/0) – В среднем 32 21 (55) клиническая ремиссия

Всего... 63 29 (46,0)

Schlechte и соавт., 1989 30 (?/0/?) – В среднем 62 10 (35)

Jeffcoate и соавт., 1996 10 (?/0/?) – До 180 3 (30)

Всего... 40 13 (32,5) БРК (17 работ) Eversmann и соавт., 1979 6 (6/0/0) В среднем 7 ? 0

Sobrinho и соавт., 1981 2 (0/2/0) В среднем 6 ? 0

Coculescu и соавт., 1983 2 (2/0/0) В среднем 8 ? 0

Johnston и соавт., 1983 37 (?/?/19) 12–72 0,5 2 (5)

Zarate и соавт., 1983 16 (?/?/0) В среднем 24 24 6 (38)

Johnston и соавт., 1984 13 (5/6/2) В среднем 44 1–12,5 1 (8)

Maxson и соавт., 1984 7 (7/0/0) >12 2 0 (0)

Mattei и соавт., 1984 17 (0/3/14) В среднем 11–18 В среднем 7–8 3 (18)

Moriondo и соавт., 1985 36 (36/0/0) В среднем 12 До 30 8 (22)

Winkelmann и соавт., 1985 40 (5/35/0) В среднем 62 В среднем 22 7 (18)

Liuzzi и соавт., 1985 30 (0/30/0) В среднем 58 В среднем 21 1 (3)

Ho и соавт., 1985 7 (7/0/0) В среднем 63 В среднем 29 4 (57)

Wang и соавт., 1987 24 (15/4/5) В среднем 24 12–48 5 (21)

Rasmussen и соавт., 1991 75 В среднем 24 >6 33 (44)

van’t Verlaat и соавт., 1991 12 (0/12/0) Медиана 60 12 10 (8)

Jeffcoate и соавт., 1996 31 (?/0/?) ? ? 11 (35)

Passos и соавт., 2002 131 В среднем 47 В среднем 44 27 (21)

Biswas и соавт., 2005 22 (22/0/0/) Медиана 36 >12 11 (50)

Всего... 508 129 (25,4) КБР (6 работ) Ferrari и соавт., 1992 65 (42/7/15) Медиана 14 3–24 44 при лечении 2 г. (67)

Muratori и соавт., 1997 26 (26/0/0) 12 В среднем 49 5 (19)

Cannavó и соавт., 1999 37 (26/11/0) 24 12 5 (14)

Di Sarno и соавт., 2000 39 (23/16/0) 12 12 4 (10)

Biswas и соавт., 2005 67 (67/0/0) Медиана 36 >12 21 (31)

Colao и соавт., 2007 221 (115/79/27) В среднем 39–43 В среднем 44–57 133 (60)

Всего... 455 212 (46,6)

дицинского применения первого

генерика (генерического препа-

рата) КБР. В России он зарегистриро-

ван под названием Агалатес 20.02.09 г.

Появившись в аптеках через год, он

стал наиболее привлекательным для

специалистов и пациентов с пролак-

тиномами и неопухолевой ГПРЛ по

признаку доступной стоимости.

Агалатес: таблетки по 0,5 мг КБР во

флаконах темного стекла в количестве

8 – для терапии ГПРЛ, 2 – для подавле-

ния послеродовой лактации по меди-

цинским показаниям. По состоянию

на сентябрь 2012 г. , исходя из мини-

мальных розничных цен в аптечной

сети Москвы (информация сайта med-

lux.ru), Агалатес имеет преимущество по

цене 1 упаковки и, как следствие, по

стоимости 1 года терапии перед

оригинальным каберголином. Стоимость

1 года терапии Агалатесом составляет

около 11.5 тыс.руб., оригинальным

каберголином – около 20 тыс.руб.

Другими словами, при синдроме ГПРЛ

лечение КБР препаратом Агалатес стало

доступнее при сохранении

эффективности и безопасности терапии.

Агалатес существенно расширяет

возможности современного выбора

терапии при синдроме первичной

ГПРЛ любого генеза. С учетом доказан-

ной безопасности КБР в его составе,

максимальной эффективности (в том

числе, противоопухолевой), дополни-

тельных благоприятных эффектов на

женское здоровье, а также минималь-

ной стоимости и удобства режима

приема для пациентов препарат мо-

жет быть рекомендован к широкому

внедрению: в работу гинекологов, эн-

докринологов, других врачей, занима-

ющихся репродуктивной медициной. Вместо заключения

24 ноября 2009 г. в рамках Всерос-

сийского конгресса «Современные тех-

нологии в эндокринологии» сообща-

лось о начальном этапе создания обще-

российской базы данных «Регистр па-

циентов с пролактинсекретирующими

аденомами гипофиза (пролактинома-

ми)». В настоящее время в базу внесены

данные по 1012 пациентам из 20 субъе-

ктов РФ (в 2006 г. в регистре был всего

41): 68% учтенных опухолей гипофиза

составили микроаденомы, 32% – мак-

роаденомы (Мельниченко, 2009). На

самом деле их намного больше.

Цель формирования данного реги-

стра – улучшение качества медицин-

ской помощи этой категории больных

во всех регионах России. Его основ-

ные задачи – оценка потребности, до-

ступности и эффективности совре-

менных методов диагностики и лече-

ния больных с пролактиномами, а так-

же принятие общероссийского кон-

сенсуса по тактике выявления, обсле-

дования и лечения таких больных.

Создание единой системы монито-

ринга должно также способствовать

выявлению пролактином на более

ранних стадиях развития заболевания.

Это позволит с оптимизмом ожидать

максимальной эффективности кон-

сервативной терапии, опирающейся

на современный селективный агонист

дофамина, в настоящее время доступ-

ный по своей стоимости, каковым стал

КБР (Агалатес).

Список использованной литературы:

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Син-

дром гиперпролактинемии. М.: Триада, 2004.

2. Дзеранова Л.К. Синдром гиперпролактинемии у

женщин и мужчин: клиника, диагностика, лече-

ние. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., 2007.

3. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс

В.В. Гиперпролактинемия у мужчин и женщин. М.:

Колор Ит Студио, 2007.

4. Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К. Создана Всерос-

сийская база данных пациентов с пролактинсек-

ретирующими аденомами гипофиза. Труд. пац. 2009; 7 (12): 4–5.

5. Осипова А.А. Агонисты дофамина – парлодел,

норпролак и достинекс в коррекции нарушений

репродуктивной системы у пациенток с пролак-

тиномами гипофиза. Гинекология. 2001; 3 (4).

6. Рациональная фармакотерапия заболеваний эн-

докринной системы и нарушений обмена веществ.

Руководство для практикующих врачей. Под общ.

ред. И.И.Дедова, Г.А.Мельниченко. М.: Литтерра, 2006.

7. Шилин Д.Е., Цветкова Н.И. Дофаминомиметики

в терапии патологии полового развития. Фарма-

тека. 2003; 11 (74): 39–45.

8. Biller BM, Molitch ME, Vance ML et al. Treatment of

prolactin-secreting macroadenomas with the once-

weekly dopamine agonist cabergoline. J Clin Endocrinol

Metab 1996; 81: 2338.

9. Bruea T, Delemerb B, the members of the French Soci-

ety of Endocrinology (SFE) work group on the consen-

sus on hyperprolactinemia. Diagnosis and manage-

ment of hyperprolactinemia: expert consensus – French Society of Endocrinology. Ann d’Endocrinologie

2007; 68: 58–64.

10. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA et al. Guide-

lines of the Pituitary Society for the diagnosis and man-

agement of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65: 265–73.

11. Colao A, Di Sarno A, Sarnacchiaro F et al. Prolactin-

omas resistant to standard dopamine agonists respond

to chronic cabergoline treatment. J Clin Endocrinol

Metab 1997; 82: 876–83.

12. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P et al. With-

drawal of long-term cabergoline therapy for tumoral

and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med 2003; 349 (21): 2023–33.

13. Colao A, Di Sarno A, Guerra E et al. Predictors of remission of

hyperprolactinaemia after long-term withdrawal of cabergoline

therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 67 (3): 426–33.

14. Dekkers OM, Lagro J, Burman P et al. Recurrence of

hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists:

systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010;

95 (1): 43–51.

15. Diagnosis and Management of Pituitary Disorders. Eds.

B.Swearingen, B.M.K.Biller. Humana Press, 2008.

16. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in

the treatment of prolactinomas. Endocr Rev 2006; 27 (5):

485–534.

17. Imran SA, Ur E, Clarke DB. Managing prolactin- secreting

adenomas during pregnancy. Can Fam Physi- cian 2007; 53 (4):

653–8.

18. Kharlip J, Salvatori R, Yenokyan G, Wand GS. Recur- rence of

hyperprolactinemia after withdrawal of long- term cabergoline

therapy. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (7): 2428–36.

19. Ricci E, Parazzini F, Motta T et al. Pregnancy outcome after

cabergoline treatment in early weeks of ges- tation. Reprod Toxicol

2002; 16 (6): 791–3.

20. Robert E, Musatti L, Piscitelli G, Ferrari CI. Pregnancy outcome

after treatment with the ergot derivative, cabergoline. Reprod

Toxicol 1996; 10 (4): 333–7.

21. Webster J, Piscitelli G, Polli A et al. A comparison of cabergoline

and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic

amenorrhea. Cabergoline Compar- ative Study Group. N Engl J Med

1994; 331: 904–9.

Каберголин - 25 лет в терапии патологической...

Documents

Transcript of Каберголин - 25 лет в терапии патологической...