Ректальные препараты в терапии ВЗК

Ректальные препараты в терапии ВЗК

Кафедра пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и

диетологии им. С.М.РыссаЖигалова Т. Н.

2019 г.

Лекарственные препараты для местного лечения язвенного колита

Базисные• Глюкокортикоиды• Аминосалицилаты

Вспомогательные• 4-Аминосалициловая кислота• Циклоспорин• Ингибиторы лейкотриена В4-омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты• Анестетики (лидокаин, ропивокаин)• Стабилизаторы тучных клеток (кромогликат натрия)• Иммуноглобулины• Репаранты (короткоцепочечные жирные кислоты, глутамин, пантотеновая

кислота, медь)• Протекторы (сукральфат, висмут)• Антибактериальные препараты (метронидазол, мышьяк)• Антиоксиданты (тазофелон)• Никотин

Румянцев В.Г., Рогозина В.А., Осина И.А. Местная терапия дистальных форм язвенного колита. Практическая колопроктология.2000.

Влияет ли полное заживление слизистой в дистальных отделах кишечника на эффективность терапии

левостороннего и тотального колита?

• Воспаление при ЯК всегда начинается с прямой кишки и в последующем прогрессирует в восходящем направлении.

• У пациентов с левосторонним и тотальным колитом не редко выявляется выраженное, трудно купирующееся воспаление в дистальных отделах толстой кишки*.

• Поэтому заживление слизистой в прямой и сигмовидной кишке может влиять на частоту наступления клинической ремиссии у пациентов с левосторонним и тотальным поражением ЯК и наличием выраженного дистального воспаления.

*Naganuma M., Aoyama N., Tada T., Kobayashi K., Hirai F., Watanabe K., Watanabe M., Hibi T. Complete mucosal healing of distal lesions induced by twice-daily budesonide 2-mg foam promoted clinical remission of mild-to-moderate ulcerative colitis with distal active inflammation: double-blind, randomized study. J Gastroenterol. 2017 Aug 4

Фармакокинетика препаратов месалазина: профиль высвобождения 5-АСК и ее дериватов

Microencapsulated mesalazine (Pentasa®)Eudragit L-coated mesalazine (Salofalk® Tablets)Eudragit L-coated mesalazine with polymer matrix core (Salofalk® Granules)Eudragit S-coated mesalazine (Asacol®)Eudragit S-coated mesalazine with matrix core (Mezavant®)SASP/Olsalazine (Dipentum®)

Ulcerative colitisDisease pattern

Crohn’s diseaseDisease pattern

Form of administration

Mesalazine

Luminalconcentrations

15 - 20 %

60 - 70 %

40 - 50 % 70 - 80 %

20 - 30 %80 - 90 %

Backwashileitis?

10 - 15 %

Stomach Duodenum Jejunum Ileum Colon: Ascending Transverse Descending Sigmoid Rectum

Tablets and granules with time dependent release

Tablets and Granules with pH-modified release (+/- matrix core for sustained release)

Stomach Duodenum Jejunum Ileum Colon: Ascending Transverse Descending Sigmoid Rectum

Enemas/Foams

Supp.

Tromm et al. (1999, 2009)

Средний процент распределения активной субстанции после применения свечей месалазина

(500 мг)

ВРЕМЯ (Ч)

ПРЯМАЯ КИШКА СИГМОВИДНАЯ КИШКА

ДРУГИЕ ОТДЕЛЫ

0 93,3 ± 0, 4 3,5 ± 0,3 1,2 ± 0,2

1 89,2 ± 2,8 9,3 ± 2,4 1,6 ± 0,4

2 84,2 ± 3,6 13,4 ± 3,0 2,3 ± 1,0

3 82,0 ± 4,5 14,6 ± 3,4 3,5 ± 1,6

4 82,9 ± 4,3 14,1 ± 3,4 2,9 ± 1,4

Stein L.B., 1991

Распределение месалазина, меченного 99mTc, через 4 часа после клизмы

Vitti R.A. et al., (1989)

Фармакокинетика месалазина в форме ректальной пены

Palumbo R. Et al., 1997; Dilger K., 2006

Комбинированное лечение пероральными и местными формами месалазина

• Уровень месалазина в слизистой оболочке прямой кишки был значительно выше у пациентов, которые получали месалазин перорально (2,4г) плюс 4г/сут местно (52,1 нг/мг, 13,6-122,1), чем у тех, которые получали 2,4г месалазина только перорально (0,2 нг/мг, 0,2-9,7) (p < 0,0001).

• В нисходящей кишке – концентрация месалазина в слизистой оболочке была значительно выше у пациентов, которые получали комбинированное лечение (46,6 нг/мг, 6-112,6), по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию месалазином (15,9 нг/мг, 2,3-42,4) (p = 0,01)

Frieri G. et al. (1999)

Концентрация 5-АСК в слизистой оболочке имеет обратную корреляцию с выраженностью

воспаления толстой кишки при ЯК

• У пациентов с ЯК в одних и тех же зонах слизистой оболочки кишечника выявлена достоверная связь между высокой концентрацией 5-АСК и низким уровнем растворимого рецептора ИЛ-2 (sIL-2R) и низкими показателями эндоскопических и гистологических изменений

Frieri G. et al. (2000)

Применение высоких доз месалазина при лечении тяжелых вариантов обострения

левостороннего ЯК

• Преднизолон 30 мг/сут получали все 25 пациентов• 1 группа - салофальк 4 г/сут per os + 4г/сут салофалька в клизмах в

течение 7–14 дней ,затем 8 г салофалька per os с постепенным снижением дозы до 5–6 г

• 2группа – салофальк 4г/сут • Через 21 день полная клинико-эндоскопическая ремиссия отмечалась у

69% пациентов 1-ой группы и у 33% пациентов 2-ой группы

Голофеевский В.Ю., Герасимова А.В., Ситкин С.И. (2002)

Комбинированная терапия месалазином

Первое рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование (Marteau P.,et al. 2005) Франция, Испания, Англия, Германия, Нидерланды, Швеция. 127 больных левосторонним ЯК с обострением легкой и средней степени тяжести

• 1группа - 4г/сут месалазина per os 8нед +1г месалазина (клизма 100мл на ночь) первые 4 недели

• 2группа – 4г/сут месалазина per os 8 недель + клизмы (плацебо)

Комбинированная терапия 5-АСК

Marteau P. et al., 2005

Комбинация высоких доз перорального и ректального месалазина у пациентов с часто

рецидивирующим ЯК

• Frieri et al.,2005 Пациенты с часто рецидивирующим тотальным и левосторонним язвенным колитом в состоянии ремиссии, ранее постоянно получавшие месалазин (2,4-3,2г/сут), в течение 2 лет принимали 3,2-4,8 г/сут месалазина перорально и 4г/сут месалазина ректально в течение 6месяцев, затем – 3 раза в неделю в течение 2 лет

Комбинация высоких доз перорального и ректального месалазина обеспечивает 90%-е снижение частоты обострений и потребности в кортикостероидах по сравнению со стандартной пероральной терапией

Frieri et al.,2005

Эффективность дополнительного назначения клизм с месалазином для поддержания ремиссии

при язвенном колите Yokoyama et al.,2007. 24 пациента с ЯК в стадии ремиссии

• 1группа - 3г/сут месалазин перорально + 1г/сут месалазин в клизмах 2 раза в неделю (в субботу и воскресенье)

• 2группа - 3г/сут месалазин перорально

• Частота рецидивов в группе пациентов, получающих только пероральный месалазин, была достоверно выше (76,9%; 10/13), чем в группе пациентов, получающих как пероральную, так и ректальную терапию (18,2%; 2/11)

Комбинированная терапия различными лекарственными формами месалазина значительно повышает эффективность лечения язвенного колита

и должна применяться как терапия первой линии у больных ЯК легкой и средней степени тяжести

+

Системные стероиды не обеспечивают полного заживления слизистой при ЯК

Ректальные стероиды уменьшают клинические проявления язвенного колита, улучшают эндоскопические показатели, но не позволяют достичь полного заживления слизистой толстой кишки (эндоскопический субпоказатель Mayo=0), кроме того могут вызвать побочные стероидные эффекты.

Abdalla, Expert Opin Pharmacother., 2017 August 01.

Проблемы применения системных ректальных стероидов в России

• В России отсутствуют официнальные (т.е. выпускаемые в готовом виде фармацевтической промышленостью) препараты стероидов для ректального введения.

• Свечи с преднизолоном готовят в производственных отделах аптек.

• Для приготовления клизм с гидрокортизоном используется суспензия в которой отсутствуют вспомогательные вещества, необходимые для адгезии действующего вещества к пораженной слизистой кишечника.

В мире применяются готовые ректальные стероиды

Сравнительная эффективность ректальной пены Буденофальк и пены гидрокортизон

Bar-Meir et al. Budesonide foam vs. hydrocortisone acetate foam in the treatment of active ulcerative proctosigmoiditis. Dis Colon Rectum (2003) 46: 929 – 936.

Пациенты:

248 пациентов с активным язвенным проктосигмоидитом.

Лечение:

Буденофальк ректальная пена 2 мг/20 мл в сутки или пена с гидрокортизоном 100 мг/15 мл в сутки 8 недель.

Результаты:

Буденофальк пена демонстрирует равную эффективность с пеной гидрокортизона в отношении клинической ремиссии, эндоскопического и гистологического заживления

Буденофальк пена

• Распространение пены по кишке составило от 11 до 40 см (в среднем 25,4 +_ 10,3 см), у более чем 90% пациентов пена достигает дистальной трети нисходящей кишки.

• Пена достигала дистальной трети сигмовидной кишки в среднем за 2 часа, проксимальной трети - через 4 часа.

• Пациенты удерживали пену максимально до 6 часов.

Brunner et al. Colonic spread and serum pharmacokinetics of budesonide foam in patients with mildly to moderately active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther (2005) 22: 463 – 470.

Распространение по кишке меченной радиоактивным 99Тсм пены будесонида после ректального введения у 12 пациентов а активным проктосигмоидитом или левосторонним колитом

Средний уровень кортизола в плазме крови через 5 дней применения Буденофалька ректальная пена 1-2 впрыска (2-4 мг будесонида) в день почти не меняется (internal report Dr. Falk Pharma GmbH)


«Буденофальк пена в дозе как 2 мг, так и 4 мг практически не подавляет выработку собственного кортизола, что объясняет существенное снижение числа системных побочных эффектов по сравнению с ректальными стероидами.

Ректальное введение будесонида не оказывает влияния на уровень остеокальцина и костной фракции ЩФ в сыворотке крови, и т.о не влияет на метаболизм костной ткани.»*

Буденофальк является единственным зарегистрированным лекарственным препаратом ГКС для ректального применения. *Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Буденофальк пена ректальная, ЛП-003480-010316.**Lo¨fberg R, Ostergaard Thomsen O, Langholz E, et al. Budesonide versus prednisolone retention enemas in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 1994;8:623–9.


• % пациентов с полным заживлением слизистой

165 пациентов с активным легким и средне-тяжелым дистальным колитом (проктит и проктосигмоидит)

Лечение:

Будесонид ректальная пена 2 мг/сутки или 4 мг/сутки (2мг 2 раза в день) или пена плацебо 6 недель

Результаты:

Пена Буденофальк 2 мг как при одно- так и двукратном суточном введении позволяет достичь полного заживления слизистой

При двукратном введении пены эффект отмечается в 2 раза выше, чем при однократном.

Makoto Naganuma et al. Twice-daily Budesonide 2-mg Foam Induces Complete Mucosal Healing in Patients with Distal Ulcerative Colitis. Journal of Crohn's and Colitis, 2016, 1–9

Плацебо Буденофалькпена

2 мг/сут


2 мг 2 р/сут

Пена Буденофальк 2 мг 2 раза в день обеспечивает полное заживление слизистой дистальных отделов кишечника у 33% пациентов и позволяет достичь клинической ремиссии у 41% независимо от

локализации ЯК *

Unnamed Seri...0%

20%

40%

60%

80%

3%

16%

33%41%

Плацебо ПлацебоБуденофалькпена

Буденофалькпена

Полное заживление слизистой

толстой кишки

Клиническая ремиссия

% п

аци

ен

тов


p<0,0001p=0,0035*

126 пациентов с легкой и средне-тяжелой атакой ЯК с проктитом, левосторонним и тотальным колитом и выраженным дистальным воспалением.Лечение: буденофальк пена 2 мг 2 раза в день или плацебо 6 недель.Пациенты в качестве сопутствующей терапии получали пероральные 5-АСК в дозе ≥ 4 г/сут.

Практические рекомендации по применению пены Буденофальк, согласно результатам исследования*

Пена Буденофальк в дозе 2 мг 2 раза в день в течение 6 недель обеспечивает полное заживление слизистой дистальных отделов толстой кишки, что повышает частоту наступления клинической ремиссии и может применяться:

- как при проктите и проктосигмоидите, так у пациентов ЯК с левосторонним и тотальным поражением при наличии выраженного дистального воспаления;

- при неэффективности терапии ректальным месалазином;

- в комбинации с пероральными препаратами 5-АСК.


Ректальные формы ГКС

Положение ЕССО

Ректальные формы ГКС следует подключать к терапии проктита и левостороннего колита при неэффективности или непереносимости местных и пероральных препаратов 5-АСК.

Комбинация ректальных форм месалазина с пероральным месалазином или ректальными стероидами более эффективна, чем любой из этих вариантов терапии изолированно и должна рассматриваться в качестве усиления терапии [УД1b, СР B].

Marcus Harbord,Rami Eliakim, Dominik Bettenworth, Konstantinos Karmiris, Konstantinos Katsanos, Uri Kopylov, Torsten

Kucharzik, Tamás Molnár, Tim Raine, Shaji Sebastian, Helena Tavares de Sousa, Axel Dignass, Franck Carbonnel for the European Crohn’s and Colitis Organisation [ECCO]. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2:Current Management. Journal of Crohn’s and Colitis, 2017, 769–784.

Схема терапии Дозы и длительность терапии

Согласно официальной инструкции в России¹, одобрена в странах ЕС

2 мг (1 впрыск) 1 р в день 6-8 недель

Одобрена FDA, применяется в США²

2мг 2 р в день (1 впрыск утром и 1 впрыск вечером)2 недели, затем 2 мг (1 впрыск) 1 р в день 4 недели

Согласно исследованиям проведенным в Японии³

2 мг 2 р в день (1 впрыск утром и 1 впрыск вечером) 6 недель

Схемы применения пены Буденофальк (согласно инструкции и данным клинических исследований,

одобренные в различных странах)

¹Инструкция по применению ЛП Буденофальк пена ректальная дозированная, ЛП- 003480-010316²Bar-Meir et al. Budesonide foam vs. hydrocortisone acetate foam in the treatment of active ulcerative proctosigmoiditis. Dis Colon Rectum (2003) 46: 929 – 936.³William J. Sandborn, et ai. Budesonide Foam Induces Remission in Patients With Mild to Moderate Ulcerative Proctitis and Ulcerative Proctosigmoiditis Gastroenterology 2015;148:740–750⁴Makoto Naganuma et al. Twice-daily Budesonide 2-mg Foam Induces Complete Mucosal Healing in Patients with Distal Ulcerative Colitis.Journal of Crohn's and Colitis, 2016, 1–9

Алгоритм применения пены будесонида при язвенном колите

1Pokrotnieks J, Sitkin S. A proposed treatment algorithm for mild to moderate ulcerative colitis–with an emphasis on budesonide foam and mucosal healing. J Gastroenterol. 2018;53(6):799–800. 2Naganuma M. et al. J Gastroenterol. 2018;53(4):494–506.

При язвенном проктите и левостороннем колите ректальную пену Буденофалька следует добавлять для усиления терапии при отсутствии ответа (или недостаточном ответе) на ректальный месалазин или комбинацию ректального и перорального месалазина до назначения системных стероидов1

Исследования показали эффективность пены даже при тотальном колите, поскольку заживление слизистой оболочки дистальных отделов толстой кишки (начального «очага воспаления» при ЯК) способствует ремиссии заболевания вне зависимости от его распространенности2

Пена будесонида эффективна при потере ответа или недостаточном ответе на биологическую терапию у

пациентов с язвенным колитом (Япония)1

• Серия случаев из 10 пациентов с ЯК (6 мужчин) на биологической терапии с потерей ответа: 4 – адалимумаб, 3 – голимумаб, 3 – такролимус (Университет Хунтендо, Япония). После добавления к биологической терапии пены будесонида индекс клинической активности ЯК (CAI) снизился в среднем на 3,7 балла (р = 0,01)

• Случай 1. 39-летний мужчина с рецидивирующим левосторонним язвенным колитом (стероид-зависимая рефрактерная форма, анамнез ЯК – 19 лет). Первоначально достиг клинической ремиссии на адалимумабе, через 4 месяца произошла потеря ответа. После назначения пены будесонида (2 раза в день в течение 1-й недели, затем – 1 раз в день) CAI снизился с 13 до 1 через 3 недели. Пациент продолжает поддерживать ремиссию с помощью пены будесонида (один раз в несколько дней).

• Случай 2. 54-летняя женщина (анамнез ЯК – 9 лет): рецидивирующий левосторонний язвенный колит. После потери ответа на инфликсимаб была переведена на голимумаб. Однако из-за недостаточной эффективности дополнительно использовала пену будесонида (1 раз в день). CAI улучшился с 12 до 5 через 6 недель, на 9 неделе комбинированной терапии пациентка достигла клинической ремиссии (CAI ≤ 3). После этого, даже после прекращения использования пены будесонида, пациентка сохраняет ремиссию на голимумабе.

• Вывод: у пациентов с ЯК, которые неадекватно реагируют на биологическую терапию, клиническая ремиссия может быть достигнута путем добавления пены будесонида (то есть с помощью комбинированной терапии)

1Shibuya T., Nomura K., Okahara K., Haga K. et al. Budesonide Foam for Ulcerative Colitis Patients Experiencing Inadequate Response to Biological Therapy. Medical Science Monitor. 2019. In Press.

Спасибо за внимание

Ректальные препараты в терапии ВЗК

Documents

Transcript of Ректальные препараты в терапии ВЗК