...2 Introduktion Vaginal candidiasis er for mange kvinder en velkendt lidelse. Ifølge litteraturen...
Transcript of ...2 Introduktion Vaginal candidiasis er for mange kvinder en velkendt lidelse. Ifølge litteraturen...
1
Behandling af vaginal candidiasis,
lokal versus systemisk behandling
Af Pia Brahe, Line Juhl Jaap og Mette Husted Kjær
Vejleder Hanne Nørgaard Heje
2
Introduktion
Vaginal candidiasis er for mange kvinder en velkendt lidelse. Ifølge litteraturen oplever 75 % mindst et
tilfælde af vaginal candidiasis (1) (2). 40-50 % af alle kvinder vil opleve mindst to tilfælde af vaginal
candidiasis (2) og 5-8 % vil have tilbagevendende tilfælde (3). Tilbagevendende infektion defineres som
mindst 4 symptomatiske episoder indenfor 12 måneder (4). Det er ikke en alvorlig sygdom, men da den er
hyppig og påvirker livskvaliteten hos mange kvinder, er det en betydningsfuld infektion.
I almen praksis er vaginitis (ICPC: X84) en hyppig klage. Vaginitis dækker over bakteriel vaginose, vaginal
candidiasis (ICPC: X72) og trichomoniasis (5). Chlamydia og gonorre kan også give vaginitis.
Vaginal Candidiasis skyldes hovedsagelig overvækst af gærsvampen Candida albicans. Candida albicans er
den absolut hyppigste patogen og skyld i 90 % af alle tilfælde med vaginal candidiasis. De resterende
tilfælde forårsages af andre undertyper af candida som Candida glabrata og Candida tropicalis (5). Hos cirka
20 % (4) af asymptomatiske kvinder findes candida som en del af normalfloraen, ligesom rektum muligvis
kan fungere som reservoir (5). Ved recidiverende candidiasis skyldes infektionen ikke reinfektion, men
reaktivering af den saprofytært forekommende candida (5).
De hyppigste symptomer ved vaginal candidiasis er kløe, tørhedfornemmelse og ledsagende vulvitis,
visende sig ved smerter, dysuri, dyspareuni og svien. Udflådet er let øget hvidligt, tyndt eller grynet.
Systemisk fluconazolbehandling med engangsdosis blev muligt fra midten af 1980’erne (5). Dette har gjort
det muligt at få en bedre compliance hos patienterne og dermed potentielt nedsætte risikoen for
tilbagevendende infektion. Fluconazol halveringstid er 36 timer (2). De hyppigst rapporterede bivirkninger
ved fluconazol er kvalme, hovedpine, diare, opkastning, hududslæt, forhøjede levertransaminaser. Ikke
almindelige bivirkninger er anæmi, myalgi, svimmelhed og søvnløshed. Sjældnere er leverinsufficiens,
forlænget QT-interval, anafylaktisk reaktion, agranulocytose (8).
Clotrimazol har været håndkøbsmedicin gennem mange år, hvilket betyder mange kvinder har været i
behandling, når de henvender sig med symptomer. Clotrimazol cremen absorberes kun i ringe grad, under
2% og bivirkningerne er sjældne og lokale, som allergiske reaktioner, afskalning af huden omkring
kønsorganerne, ødem og kontaktdermatitis. ( Tilskudberettiget til pensionister og ved hudinfektioner
forårsaget af svampe, mikroskopi- eller dyrkningsverificeret (9)).
Prisen for fluconazol er for 2 stk. á 150 mg 34,55 kr. Det er dags dato dyrere at købe en enkelt (8).
Clotrimazol, canesten, vaginaltablet 500 mg inkl. creme 10 mg/g 20 g koster 131,95 kr, 6 stk 100mg
vaginaltabletter koster 119,85 (9)
Man anbefaler, at vaginalt samleje undgås under behandlingen og at partnerbehandling initieres, hvis der
er kløe. Der bør endvidere ikke anvendes tampon eller andre vaginale produkter under behandlingen.
Canesten indeholder hjælpestoffer, der kan nedsætte effekten af kondom og sæddræbende creme ved
pessar (9).
3
Der er mulighed for flere forskellige behandlingsregimer. Der eksisterer ingen vejledninger fra DSAM til at
belyse, hvilken medicinsk behandling, der er bedst i forhold til at behandle symptomerne hurtigt og
effektivt samt om muligt nedsætte risikoen for tilbagevendende infektioner.
Vi ønsker at belyse, om der er større effekt af fluconazol behandling på akut infektion på kort og lang sigt
eller om behandlingen er ligeværdig med clotrimazol, således at fluconazol kan anbefales, da der er større
compliance og det er væsentlig billigere.
Vores formål er:
1) At undersøge om systemisk fluconazol sikrer en bedre behandlingseffekt af candida infektion frem
for lokal clotrimazol behandling? Behandlingseffekt definerer vi som hurtig symptomlindring,
fravær af symptomer og nedsat risiko for tilbagevendende infektion.
2) At udarbejde en klinisk vejledning til almen praksis.
Metode
Vi valgte et litteraturstudie. Vi foretog en artikelsøgning på PubMed i september 2011. Vi valgte MESH
søgeord ”Candidiasis, vulvovaginal” AND ”Fluconazole” AND ”Clotrimazole”. Denne søgning gav 18 hits,
som yderligere indsnævredes med følgende limits; Humans, Female, Clinical trial, Meta-analysis,
Randomized controlled trial, English, Danish, Norwegian, Swedish. Denne søgning gav 11 hits, hvoraf vi
udvalgte 6 artikler på baggrund af relevans ved at læse abstracts.
På Embase kombinerede vi søgeordene ”Vaginal candidiasis”, ”Clotrimazole”, ”Fluconazole” og ”Recurrent
infection”. Dette gav 49 hits, hvor vi udvalgte det første hit; ”European (IUSTI/WHO) guideline on
management og vaginal discharge, 2011”.
Desuden har vi ved google søgning: ”IRF candidiasis” fundet 9 resultater. Vi udvalgte: Rationel
Farmakoterapi nr. 5 2006: ”Behandling af gynækologiske infektioner”, IRF
På www.lægehåndbogen.dk har vi søgt på ”Candida vaginit” og under ” tilstande og sygdomme” fundet
information om Candida vaginit.
Priser er fundet på www.webapoteket.dk og www.promedicin.dk d. 15.11.2011
På www.canesten.dk har vi fundet oplysninger om, hvornår Canesten blev lanceret og hvornår det blev
håndkøbsmedicin.
www.e-dok.rm.dk ”Skejby” ,”gynækologisk afdeling”: Oplysninger om behandling af candida vaginitis.
Vi vil analysere de 6 udvalgte artikler (kliniske forsøg) og på den baggrund drage en konklusion som
forhåbentlig kan støtte os i udarbejdelsen af en klinisk vejledning til behandling af vaginal candidiasis i
almen praksis.
4
Resultater
Tabel 1
Artikel Type År Lande Behandlinger Størrelse, N Evalueres efter Medicinal industri
Andersen et al.
Multicenter,
enkelt-blindet
randomiseret
1989 Danmark,
Finland,
Frankrig,
Tyskland,
Norge,
Holland
Tablet fluconazol 150 mg po x 1
vs
Vaginaltablet clotrimazol 200 mg
x 1 i 3 dage
369 5-16 dage
27-62 dage
Pfizer, fase 3 studie
Pratak et al.
Enkelt-blindet
randomiseret
1995 Thailand Tablet Fluconazol 150 mg po x 1
vs. clotrimazol 100 mg vaginalt x
2 i 3 dage
110 1 uge
4 uger
Heusden et al.
Multicenter,
Comparativ,
enkelt-blindet
randomiseret
undersøgelse
1994 Holland Tablet fluconazol 150 mg po x 1
vs
Vaginaltablet clotrimazol 500 mg
x 1
741 1 uge
4 uger
Sobel et al. Multicenter,
enkelt-blindet
randomiseret
1995 USA Tablet Fluconazol 150 mg po x 1
vs. clotrimazol 100 mg vaginalt x
1 i 7 dage
429 14 dage
35 dage
Pfizer med i studiet
Mendling et al.
Enkelt-blindet
randomiseret
2003 Tyskland Tablet Fluconazol 150 mg po x 1
vs. vaginaltablet Clotrimazol 500
mg x 1 + 1% clotrimazolcreme vs
10 % vaginalcreme x 1 + 2 %
vaginalcreme.
(Vaginalcreme anvendes efter
behov)
679 14 dage
28 dage
56 dage
Coric et al. Randomiseret 2006 Kroatien Tablet fluconazol 150 mg po x 1
vs
Vaginaltablet clotrimazol 200 mg
x 1 i 3 dage
119 14 dage
5
Tabel 2
Bedring/ Helbredt
Ingen effekt
I alt P værdi Effekt Absolutte effekt-
differens
Hvor mange skal behandles for at
få 100 raske
Andersen
Kort tid, klinisk effekt
Fluconazol 171 1 172 99% 101
Clotrimazol 154 5 159 97% 103
I alt 325 6 331 0,12 2%
Kort tid, dyrknings-verificeret eradikation
Fluconazol 143 26 169 85% 117
Clotrimazol 131 30 161 81% 123
I alt 274 56 330 0,43 4%
Lang tid, klinisk effekt
Fluconazol 141 11 152 93% 107
Clotrimazol 113 22 135 84% 119
I alt 254 33 287 0,02 9%
Lang tid, dyrknings-verificeret eradikation
Fluconazol 115 45 160 72% 139
Clotrimazol 90 55 145 62% 161
I alt 205 100 305 0,07 10%
Pratak
Klinisk effekt 1 uge
Fluconazol 47 6 53 88,7% 113
Clotrimazol 45 5 50 90% 111
I alt 0,92 3%
4 uger
Fluconazol 37 16 53 69,8% 143
Clotrimazol 34 16 50 68% 147
I alt 0,99 2%
Dyrknings-verificeret eradikation 1 uge
Fluconazol 42 - 53 0,88 79,2% 126
Clotrimazol 40 - 50 80% 125
I alt 3%
4 uger
Fluconazol 32 - 53 60,4% 166
Clotrimazol 33 - 50 66% 152
I alt 0,70 2%
Heusden
Dyrknings-verificeret eradikation efter 7 dage
Fluconazol - - - 82% 121
Clotrimazol - - - 76% 131
I alt 6%
Dyrknings-verificeret eradikation efter 28 dage
Fluconazol - - - 75% 133
Clotrimazol - - - 72% 139
I alt 3%
6
Bedring/
Helbredt
Ingen
effekt
I alt P værdi Effekt Absolutte
effekt-
differens
Hvor mange skal
behandles for at
få 100 raske
Sobel
Klinisk effekt efter 14 dage
Fluconazol 172 10 182 94% 106
Clotrimazol 171 5 176 97% 103
I alt 0,307 -3%
Klinisk effekt efter 35 dage
Fluconazol 128 43 171 75% 133
Clotrimazol 123 42 165 75% 133
I alt 0,890 0%
Dyrknings-verificeret eradikation efter 14 dage
Fluconazol 140 42 182 77% 130
Clotrimazol 127 49 176 72% 139
I alt 0,332 5%
Dyrknings-verificeret eradikation 35 dage
Fluconazol 108 63 171 63% 159
Clotrimazol 94 71 165 57% 175
I alt 0,327 6%
Mendling
14 dage, klinisk og dyrknings-verificeret eradikation
Fluconazol 91 63 154 59% 169
Clotrimazol, 500 mg vaginaltablet 106 55 161 66% 152
Clotrimazol 10% vaginalcreme. 95 62 157 61% 164
I alt 472 -7%*
14 dage mikrobiologisk
Fluconazol 117 37 154 76% 132
Clotrimazol, 5oo mg 129 32 161 80,1% 125
Clotrimazol, 10%vaginalcreme 116 41 157 73,9% 135
I alt -4,1%*
28 dage dyrknings-verificeret eradikation
-
Fluconazol 118 36 154 76,3% 131
Clotrimazol, 500 mg 123 38 161 76,4% 131
Clotrimazol, 10 % vaginalcreme 112 45 157 71,3% 140
I alt -0,1%*
Coric
14 dage, dyrknings-verificeret eradikation
Fluconazol 44 16 60 73% 137 Clotrimazol 41 18 59 69% 145 I alt 4% 1 døgn, symptom-lindring Fluconazol 41 19 60 68% 147 Clotrimazol 9 50 59 15% 667 I alt 53%
*Der sammenlignes kun mellem Tablet fluconazol 150 mg og Vaginaltablet clotrimazol 500 mg.
Tabel 1 sammenligner de 6 udvalgte studiers design og metode. Tabel 2 fremlægger de sammenlignelige
resultater fra studierne. Kun Andersen et al., Pradak et al. og Sobel et al. har oplyst p-værdier. Ingen af
undersøgelserne har angivet sikkerhedsintervaller. For at gøre resultaterne sammenlignelige og
7
overskuelige har vi indført begrebet: Hvor mange skal behandles, for at vi får 100 raske ved en behandling.
Dette udregnes ved formlen: Antal behandlede/antal helbredte x 100.
Andersen et al. undersøger både den kliniske og den mikrobiologiske effekt de to behandlinger. De opstiller
som nulhypotese, at de to behandlinger er ligeværdige. Effekt defineres som klinisk bedring eller
helbredelse. Den mikrobiologiske effekt undersøges ved mikroskopi (wet smear: fund af hyfer og/eller
sporer) og dyrkning. Kun fuld eradikation regnes for mikrobiologisk effekt. I studiet angiver patienterne,
hvor hurtigt de oplever lindring og/eller helbredelse. Der undersøges også for bivirkninger ved
behandlingen.
Inklusionskriterierne er kvinder over 18 år med klassiske symptomer (mindst kløe og/eller brændende
fornemmelse) samt positivt wet smear. Eksklusionskriterierne er gravide, ammende, relevant associeret
sygdom, kendt nedsat lever- eller nyrefunktion, veneriske sygdomme: Chlamydia, trichomonas, nonspecifik
vaginit, anvendelse af anden antifungal medicin eller topiske præparater på vagina eller vulva eller kendt
allergi overfor azolindholdstofferne. Der er ingen restriktioner eller stillingtagen i forhold til coitus i
undersøgelsesperioden. 7,3 % af kvinderne har andre candida typer end albicans 16 i clotrimazolgruppen
og 11 i fluconazolgruppen).
Bortfaldet undervejs i undersøgelsen er undersøgt og falder ligeligt ud i begge behandlingsgrupper.
Resultaterne analyseres ved per protocol dvs. der analyseres på gruppen, der fuldfører behandlingen inkl.
follow-up. Dette er i modsætning til analyse ved intention to treat, hvor alle analyseres efter hvilken gruppe
de initialt placeres i, uanset om de falder bort undervejs.
Pratak et al sammenligner effektiviteten og sikkerheden ved anvendelse af de to behandlinger.
Effektiviteten vurderes igen ved klinisk og mikrobiologisk undersøgelse. Bivirkningerne opgøres ved første
follow up efter en uge.
Inklusionskriterierne er ambulante, ikke gravide kvinder med vulvovaginit og adhærerende hvidt udflåd
samt positivt wet smear og dyrkning. Eksklusionskriterierne er graviditet, diabetes, lever- og nyresygdom,
anvendelse af antibiotika op til 2 uger før inklusionstidspunktet . Ved coitus skal anvendes kondom. 10,9 %
af kvinderne har ikke Candida albicans, men anden mikrobiologisk årsag. Bortfaldet er lille og ens i de to
behandlingsgrupper. Analysen udføres ved intention to treat.
Heusden et. al vil undersøge, om der er forskel på effekten af de to behandlinger. De undersøger også, om
der er forskel på patientgrupperne i henholdsvis almen praksis og gynækologiske klinikker med hensyn til,
symptomer og effekt af behandlingerne. I modsætning til de øvrige studier undersøger dette studie, hvilken
administration patienterne foretrækker.
Inklusionskriterierne er kvinder mellem 18 og 65 år med vaginit symptomer og positiv dyrkning. Lægen
vurderer, om symptomerne giver mistanke om candidiasis vaginit. Eksklusionskriterierne er graviditet eller
amning, anden vaginal infektion, nylig anvendt antimycotisk behandling, nedsat lever- eller nyrefunktion og
kendt overfølsomhed for azoler. Ingen instruktioner vedr. coitus. Der er ikke oplysninger om forekomsten
af forskellige candida undertyper.
8
Undersøgelsen har en meget stor gruppe, der har kliniske symptomer men negativ dyrkning og derfor
udgår 156 kvinder tidligt i studiet. Denne gruppe medregnes ikke videre, hvilket de heller ikke gør i de
øvrige studier, hvis de har negativ dyrkning.
I løbet af undersøgelsen bortfalder 48 kvinder. Det oplyses, at de ikke kommer til follow up, der mangler
data eller protokollen er brudt. Det angives ikke, om der er lige fordeling i de to behandlingsgrupper. Der
analyseres ved per protocol.
Sobel et al. undersøger effekten af de to behandlinger samt bivirkninger. Lægen, der vurderer det kliniske
respons er blindet.
Inklusionskriterierne er symptomatisk vaginit, wetsmear og dyrkning. Symptomerne scores. Kvinder med
lav score ekskluderes. Eksklusisionskriterierne er behandling med systemiske antimycotiske midler indenfor
4 uger, topisk antimycotisk behandling indenfor 1 uge, diabetes, immunologiske sygdom, gravide,
ammende, påtænker graviditet, konkurrerende vaginal eller cervikal infektion (bl.a. gonorre, chlamydia og
trichomonas), noninfektiøs vaginit eller cervicit og abnormalt smear indenfor de sidste 12 måneder, vaginal
pH over 4,4, HIV eller symptomscore <4.
27 % af patienterne i fluconazolgruppen har bivirkninger, mens kun 18 % har i clotrimazolgruppen.
Bortfaldet i undersøgelsen sker mellem evalueringen efter 14 dage og evalueringen efter 35 dage. Det er
lige stort i begge grupper. Resultaterne efter 14 dage analyseres efter intention to treat men efter 35 dage
analyseres ved per protocol!
Mendling et al. sammenligner effektiviteten og toleransen af fluconazol og clotrimazol. Der er to regimer
indenfor clotrimazol behandlingen. Effekten måles ved henholdsvis dyrkning og ”overall effekt”; Defineret
som klinisk og dyrkningsverificeret effekt. Det er det eneste studie, der også vurderer effekten efter 8 uger.
De undersøger også om symptomlindringen indtræder tidligere ved en af behandlingsformerne på
baggrund af patient dagbøger.
Inklusionskriterierne er symptomatisk vaginit; Kløe skal være til stede endvidere brændende fornemmelse,
udflåd, dysuri, desuden objektive tegn i form af ødem, erytem, ekskoriation lokalt. Positiv dyrkning og
smear. Eksklusionskriterierne er Trichomonas og større brud på protokollen, som ikke specificeres
yderligere i artiklen. Der er ikke angivet flere eksklusionskriterier.
Bortfaldet er stort og ligeligt fordelt i alle grupper. Der er ikke lavet bortfaldsanalyse. Der er ikke oplyst, om
der er undersøgt for confoundere ved randomiseringen. Effektresultaterne er analyseret på baggrund af
per protokol.
Coric et al. undersøger behandlingseffekten ved tilbagevendende og sporadisk candida vaginit. Alle
patienterne angiver, hvilken behandling de foretrækker. Det fremgår ikke, om de svarer før eller efter
modtaget behandling.
Inklusionskriterierne er klinisk og dyrkningsverificeret candida vaginit. Det fremgår ikke, hvad de kliniske
symptomer er. Der er ikke oplyst nogen eksklusionskriterier. Der er ikke angivet noget bortfald.
9
Der er analyseret på det antal patienter, der er inkluderet. Resultaterne er analyseret ved intention to
treat.
Bivirkninger
Andersen, Pratak, Heusden og Sobel viser at i gruppen af fluconazolbehandling er der en øget risiko for
systemiske bivirkninger (kvalme, svimmelhed, gastrointestinale, hovedpine) og i clotrimazolgruppen er der
flere lokale bivirkninger (brænden, afskaldning, lugtgener, dysuri). Mendling viser en ligelig fordeling af
antal bivirkninger og hvorvidt disse er systemiske eller lokale.
Diskussion
Andersen et al: Styrken ved studiet er størrelsen og gennemsigtbarheden, at det er nemt at identificere
tallene gennem forløbet. Der er korrigeret for mange relevante confoundere i randomiseringen f.eks. alder,
overvægt, diabetes, præventionsmetode og tidligere vaginitis. Disse potentielle confoundere er ligeligt
fordelt indenfor randomiseringen.
I studiet overvejes, om den bedre kliniske effekt af fluconazol på længere sigt kan skyldes, at rektum er
reservoir for candida og dermed kun behandles ved den systemiske behandling. Det er dog ikke undersøgt
ved podning, hvilket kunne have været særdeles interessant og relevant.
En svaghed ved studiet er, at det er en del af et fase 3 studie sponsoreret af Pfizer, England, som
producerer fluconazol. Desuden er det analyseret ved per protokol, hvilket kan give et for effektfuldt
billede af medicinen til medicinalindustriens fordel. Der er ikke gjort direkte opmærksom på
interessekonflikten, hvilket kunne have gjort undersøgelsen endnu mere troværdig. Til gengæld ligger
resultaterne så tæt på hinanden, at det ikke skønnes at være et problem. I studiet defineres
tilbagevendende infektioner ikke som 4 episoder på 12 måneder, hvilket ellers er standarddefinitionen (6).
Det kan altså være en confounder i undersøgelsen, da vi ikke ved om der er flere, der opfylder
standarddefinitionen i den ene gruppe fremfor den anden. I denne undersøgelse har hele 75 % i begge
behandlingsgrupper tidligere haft vaginitis.
Pratak et al: Styrken ved dette studie er begrænset bortfald, henholdsvis 5,7 % i fluconazolgruppen og 4 % i
clotrimazolgruppen. Der er dog ikke lavet en bortfaldsanalyse. Der er klart definerede inklusions- og
eksklusionskriterier. Studiet udføres på en gynækologisk afdeling, hvor der kan være større ekspertise.
Analysen af resultaterne er lavet ved intention to treat, hvorved man ikke overestimerer effekten af
behandlingen.
Studiet har identificeret candida undertyper og fundet andre typer end C. albicans i 12 tilfælde. Disse er
ligeligt fordelt i de to grupper. Hvis der isoleret ses på C. glabrata, er der efter en uges behandling kun
mikrobiologisk eradikation hos 16,7 % i fluconazolgruppen og hele 50 % i clotrimazolgruppen. Dette dækker
over få absolutte tal, ligesom der ikke er angivet sikkerhedsintervaller, men det tyder på at flucoconazol har
dårligere effekt på C. glabrata end clotrimazol har.
10
Svagheder ved studiet er, at det ikke er så stort. Det er udført i Thailand, hvor baggrundsbefolkningen
muligvis ikke er sammenlignelig med den danske. Behandlingssvigtsgruppen, der defineres ved ingen effekt
efter 1 uge, udsættes for intervention med tablet ketokonazol 200 mg x 2 i 5 dage, der af dem antages at
være mere effektiv end de behandlinger, der indgår i undersøgelsen. Da behandlingssvigtsgruppen er lige
stor i begge behandlingsregimer, påvirker det ikke de to behandlingsregimer skævt, men generelt øger det
behandlingseffekten. Randomiseringen er kun undersøgt for én confounder; alder. Der kan således være
skævheder mellem de to behandlingsgrupper, som kan have betydning for resultaterne.
Heusden et al: Studiet er designet anderledes end de øvrige studier. Der differentieres mellem patienter i
almen praksis og patienter hos gynækologer. Studiet analyserer både forskellen i symptomer og
behandlingseffekt hos patienterne i almen praksis og gynækologiske patienter. Gynækologiske patienter
har svagere symptomer og dårligere effekt af begge behandlinger i forhold til patienter i almen praksis. De
gynækologiske patienter har haft infektionerne gennem længere tid og har oftest flere behandlingsforsøg
bag sig. Det er en meget interessant anskuelse af problemet, der muligvis kan give yderligere oplysninger
om behandlingseffekten af de behandlingsresistente og recidiverende infektioner i undergrupperne. Når
behandlingseffekten af henholdsvis fluconazol og clotrimazol gøres op, er der dog ikke skelnet mellem
undergrupperne.
Styrken ved dette studie er, at det er stort. Der er undersøgt for demografiske confoundere i
randomiseringen til behandlingsregimerne. Det er ikke nærmere specificeret og derfor uvist, om det
inkluderer forekomst af diabetes eller overvægt, som kan tænkes at skævvride resultaterne, hvis de er
ujævnt fordelt. Det er en svaghed ved studiet, at det analyseres ved per protokol, hvilket betyder, at der er
risiko for, at effekten af behandlingerne overvurderes. Idet der ikke oplyses om bortfaldet er lige stort i
begge behandlingsregimer, kan der være en skævhed, men hvilken vej den peger, kan ikke vurderes.
Sobel et al: Det er slående at 1. forfatteren til denne artikel er ansat ved både Pfizer og og Wayne State
University. Det fremgår ikke, hvor involveret Pfizer er i studiet, og det påvirker studiets integritet. Der er på
ingen måde redegjort for denne ikke ubetydelige interessekonflikt, hvilket umiddelbart stiller artiklen og
dermed undersøgelsen dårligt. Idet oplysningerne om de demografiske data i tabel 1 og i artiklen er
fejlbehæftede og svært gennemskuelige, er resultaterne mindre valide. Nogle af fejlene er muligvis
tastefejl, men man kan heller ikke med sikkerhed gennemskue tallene i artiklen. Der er ligeledes fejl i flere
tabeller. Det er bekymrende, at en ellers så citeret forfatter som Sobel er med til at udgive en så dårlig
artikel, hvilket stiller andre forskere i dårligt lys, når de har valgt at bruge ham i deres referencer. Det er
desuden påfaldende at analysestrategien ændres til per protocol undervejs. I nedenstående tabel udregner
vi resultaterne efter 35 dage ved intention to treat:
Bedring/helbredt Ingen effekt I alt Effekt
Intention to treat Effekt
Per protocol Klinisk
Fluconazol 128 54 182 70% 75%
Clotrimazol 123 53 176 70% 75%
Dyrkningsverificeret eradikation
Fluconazol 108 74 182 59% 63%
Clotrimazol 94 82 176 53% 57%
11
Ovenstående resultater viser, at der ved per protocol er en tilsyneladende større effekt af præparaterne.
Men da der i både fluconazol og clotrimazol gruppen er et frafald på 11 personer, giver det ikke en fordel til
det ene præparat. Der kan på grund af de fejl ikke konkluderes på resultaterne med sikkerhed. Vi har derfor
valgt ikke at anvende resultaterne i vores konklusion.
Mendling et al: En styrke ved studiet er, at det er stort. Den sidste follow up er efter 8 uger, hvilket er
senere end de øvrige studier og giver derfor oplysninger om langtidseffekten af behandlingen og recidiv af
infektion. Bivirkningerne er analyseret ved intention to treat, hvilket er en styrke. Til gengæld er effekten af
behandlingerne analyseret ved per protocol, hvilket kan skævvride resultaterne. Endnu en svaghed er, at
der ikke er oplyst præcise eksklusionskriterier, ej heller lavet stratificering af confoundere til kontrol af
randomiseringen.
Det er påfaldende, at den kliniske effekt ikke oplyses, men kun oplyses som en overall effekt. Det er uvist,
hvad rationalet bag dette er.
Coric et al: Det er en lille undersøgelse, der ikke er blindet. Der er ingen oplysninger om confounding,
bortfald og eksklusionskriterier. Det er således svært at generalisere resultaterne til klinisk hverdag. Det er
en styrke, at resultaterne er analyseret ved intention to treat. Det er interessant, at de har undersøgt hvor
hurtig symptomlindring indtræder ved de to behandlingsregimer. Det er den nyeste af vores undersøgelser.
Sammenholdt
Præparaterne, vi sammenligner, har begge en høj succesrate ved sporadisk candida vaginit. Idet candida er
saprofytært forekommende, er der en markant recidivtendens, og alle undersøgelserne viser dalende
effekt over tid. En uundgåelig problematik undersøgelserne støder ind i, er derfor behandlingen af de
recidiverende infektioner og undgåelse af disse. Det er fortsat uafklaret om rektum spilller en rolle som
reservoir for candida, hvorfra man kan reinficeres. Ligeledes er det uafklaret om kvinderne med
recidiverende infektioner adskiller sig eksempelvis i forhold til seksuel levevis, påklædning, brug af
hygiejnebind eller tampon og på områder, vi ikke er vidende om. I undersøgelserne er der ikke skelnet
mellem akut og recidiverende infektioner ved inklusionen. Der er dog undersøgt, om der er en ligelig
fordeling af recidiverende infektion i de to behandlingsgrupper. I Heusden et al. har patienterne i
gynækologisk regi en hyppigere forekomst af recidiverende infektioner og dårligere behandlingsrespons.
Det er desværre ikke angivet om der er forskel på effekten af fluconazol og clotrimazol i denne gruppe. Ud
fra undersøgelserne kan vi ikke konkludere hvilken af de to behandlinger er mest optimal ved recidiverende
infektioner, men på baggrund af muligheden for reservoir funktion i rektum, hælder vi til
fluconazolbehandling. Der er forskellig opfølgningstid i studierne. Ingen af studierne har opfølgning over 8
uger. Det er således ikke muligt at konkludere noget om virkningen på tilbagevendende infektioner.
Overordnet set er studierne gode og de er alle randomiserede. Fraset et studie er de også enkelt blindede.
Behandlingen tolereres godt og der er generelt et lille bortfald.
Andersen et al. konkluderer, at der er større effekt af fluconazol behandling fremfor clotrimazol behandling
på lang sigt. Coric påviser en signifikant hurtigere symptomlindring indenfor et døgn ved
fluconazolbehandling. Disse er de eneste studier, hvor der er statistisk signifikant forskel mellem
behandlingerne. Det er også de eneste to studier, der er direkte sammenlignelige, da de bruger den samme
dosis clotrimazol. Begge studier falder ud til fluconazols fordel. Andersen et al. studiet er stort og
12
veltilrettelagt men er sponsoreret af Pfizer (fase 3 studie). Coric’s studie er mindre velbeskrevet i den korte
artikel, så kvaliteten vurderes ikke høj.
Mendling et al. og Pratak et al. viser større effekt af clotrimazol fremfor fluconazol , men resultaterne er
ikke signifikante. Heusden et al. tyder på bedre effekt af fluconazol men heller ikke signifikant.
Undersøgelserne er analyseret ved enten intention to treat eller per protocol. Den stærkeste analyse form
er intention to treat, hvor man fastholder randomiseringen, der fordeler confoundere ligeligt. Svagheden
ved det er, at effekten fortyndes, hvilket i vores tilfælde vil sige at ikke alle kvinder får follow up, f.eks at de
ikke ønsker at deltage efter behandling eller at de søger hjælp andre steder og derved bryder protokollen.
Ved per protocol analyseres der kun på dem, der fuldfører behandlingen og follow up. Denne gruppe er
ikke identisk med den randomiserede start gruppe og der kan derfor være ubekendte confoundere her.
Resultaterne er sammenlignelige, idet de fleste undersøgelser analyseres efter 1 og 2 uger. Mendling
adskiller sig dog ved at analysere effekten efter 8 uger. Samtlige artikler sammenholder fluconazol 150 mg
mod clotrimazol i varierende dosis. Dette tyder på manglende konsensus angående optimal behandling
med clotrimazol. Herudover er clotrimazol et håndkøbsmedikament (canesten), som derfor slører
udbredelsen af infektionen.
I flere af undersøgelserne er der restriktioner i forhold til samleje; Enten skal det undgås eller også skal
kondom anvendes under hensynstagen til nedsat præventiv effekt ved canesten anvendelse. Om dette har
nogen betydning er tvivlsomt, da den gældende viden på området fortæller, at partnersmitte er meget
sjældent. Af større betydning har nok ubalance i kvindens vaginale miljø.
Undersøgelserne peger i retning af få og harmløse bivirkninger. Ofte er alvorlige bivirkninger dog sjældne
og da studierne kun rummer i alt 2.447 personer, er det ikke sikkert at en alvorlig, sjælden bivirkning
(1:10.000) vil forekomme. På baggrund af bivirkningsopgørelsen kan vi derfor ikke anbefale én behandling
fremfor en anden.
Perspektivering
Når man sammenligner patienttilfredshed, behandlingsresultaterne og pris vil vi anbefale tablet fluconazol
150 mg x 1 som 1. valg. Vi antager desuden, at der er en bedre compliance ved denne behandling, da den
kun administreres én gang og patienten undgår generende lokalbehandling. Ved en systemisk behandling
eradikeres også eventuelt forekommende candida i rektum. Det kunne være interessant at undersøge om
Candida forekommer i rektum og om det har betydning for behandlingen og effekten heraf. Det kan
diskuteres om compliance bliver for høj, således at fluconazol bliver det lette valg for både patient og læge
og om der derfor sker overbehandling og øget resistensudvikling. Det er således vigtigt at stille den rigtige
diagnose, hvilket gøres ved at klarlægge patientens symptomer, objektive fund ved inspektion og
mikroskopi af wet smear.
Behandlingsvejledningen er udarbejdet på baggrund af vores studie, IRF’s behandlingsvejledning (4), WHO’s
guideline (5), oplysninger fra www.lægehåndbogen.dk (6) og instruks fra gynækologisk afdeling, Aarhus
Universitetshospital Skejby (11).
13
Behandlingsvejledningforvaginalcandidiasis
ICPC: X72
Definition: Vaginal infektion forårsaget af candida albicans (90%), som er saprofytært
forekommende. Øvrige vaginoser er candida glabrata og candida tropicalis.
Recidiverende candidavaginit (reaktivering) defineres som mindst 4 tilfælde
per år.
Diagnose: Kliniske symptomer; Kløe og svie. Vulnerable slimhinder og eventuelt dysuri.
Sekretet er oftest hvidligt og grynet. Ingen lugt. Mikroskopi af wet smear med
10-20% KOH; Pseudohyfer og sporer. Ved behandlingsresistente /
recidiverende infektioner: Dyrkning i Stuarts transportmedium.
Udredning: Forhold, der disponerer til candida vaginit: Ph-øgning i vagina, antibiotika,
steroid- eller immunosuppressiv behandling, diabetes mellitus,
hormonændring, postkoitalt, mekanisk og kemisk irritation. Særdeles sjældent
med partnersmitte (candidabalanoposthitis).
Behandling,
-sporadisk: 1. Tablet fluconazol 150 mg som engangsordination (ikke til gravide).
2. Lokalbehandling med clotrimazol (Canesten), eksempelvis vagitorium
clotrimazol 500 mg som engangsordination ved sengetid eventuelt
kombineret med creme x 2-3 dagligt i 1-2 uger efter symptomfrihed.
3.Tablet itraconazol (Sporanox) 200 mg x 2 i et døgn eller 200 mg x 1 i 3 døgn.
-recidiverende/
Behandlingsresistent: 1. Tablet fluconazol 150 mg månedligt i minimum 6 måneder, postmenstruelt.
2. Tablet itraconazol (Sporanox) 200 mg x 2 i et døgn eller 200 mg dagligt i 3
døgn efterfulgt af 200 mg på 5. og 6. cyklusdag minimum 6 måneder. Dette er
første valg ved candida glabrata.
Lactobaccillus har ingen dokumenteret effekt i behandlingen af candida
vaginitis.
Mål: At eliminere infektionen og generne.
14
Referencer
1. Mendling, W, Krauss, C og Fladung, B. A clinical multicenter study comparing efficacy and tolerability of
topical combination therapy with clotrimazole (Canesten, two formats) with oral single dose fluconazole
(Diflucan) in vulvovaginal mycoses. Mycoses, Blackwell publishing Ltd. 47(3-4): 136-42, 2004.
2. Sobel, Jack D., et al., et al. Single oral dose fluconazole compared with conventional clotrimazole topical
therapy of Candida vaginitis. Am J Obstet Gynecol. 1995.
3. Davis, J. Delrene og Harper, Amy L. www.aafp.org/afp. [Online] 2011. [Citeret: 07.. September 2011.]
4. Behandling af gynækologiske infektioner. Grinsted, Per og Poulsen, Erik Fangel. 5, s.l. : Institut for
rationel farmakoterapi, 2006.
5. Sherrard, J, et al., et al. European (IUSTI/WHO) guideline on the management of vaginal discharge, 2011.
International Journal og STD og AIDS. 22, 2011.
6. Nilas, Lisbeth, et al., et al. Candida vaginit. www.laegehaandbogen.dk. [Online] [Citeret: 2011.
September 2011.]
7. Heusden, Arne M. van, et al., et al. A randomized, comparative study of a single oral dose of fluconazole
versus a single topical dose of clotrimazole in the treatment of vaginal cadidosis among general
practitioners and gynaecologists. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology
55. 1994, 123-127.
8. Andersen, G. M., et al., et al. A comparison of single-dose oral fluconazole with 3-day intravaginal
clotrimazole in the treatment of vaginal candidiasis. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 96, 226-
232, 1989.
9. www.pro.medicin.dk. [Online] [Citeret: 15.. November 2011.]
10. webapoteket. [Online] [Citeret: 15.. November 2011.]
11. Helmig, Rikke Bek. http://e-dok.rm.dk/e-
dok\e_702633.nsf/SoegeView/3D6E3C9B638113CEC12576860049F5EC. www.e-dok.rm.dk. [Online] 2004.
[Citeret: 23.. November 2011.]
12. Coric, M., Barisic, D. og Lovric, H. Fluconazole versus 3-day clotrimazole in the treatment of sporadic
and recurrent vulvovaginal candidiasis. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2006, s. 171-
172.