Post on 22-Apr-2015
XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia
SBPT
Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose
Marcus B. Conde
marcusconde@hucff.ufrj.br
Sumário
• Porque novo tratamento para TB
• Perfil desejado do novo fármaco
• Fases da descoberta de um novo fármaco
• Novos fármacos para TB
• Moxifloxacina e rifamicinas
• Resultados alcançados
• Estudos em andamento
• Conclusões
Esquema de tratamento atual2RHZE/4RH
= Eficácia -- Adesão
reações adversas
freqüência das doses
Tempo de tratamento*
início da ação
sensibilidade
*capacidade esterilizante
Efetividade
70%
95%
interação medicamentosa
RH
qualidade dos serviços
supervisão
• Permitir a redução do tempo de tratamento da TB sensível (≤ 2 meses) • Baixa toxicidade (< 1%) • Permitir a administração intermitente• Simplificar o tratamento da TB • Permitir a administração concomitante com outros medicamentos anti-TB • Melhorar a eficácia do tratamento da TB-MR • Não interferir com antiretrovirais
Perfil desejado do novo fármaco anti-TB
Básica Pré-clínica Clínica
Laboratório
• química
• genética
• in vitro
• outros
Cobaias
• segurança
• biodisponibilidade
• estabilidade
• eficácia
• outros
Humanos
• segurança
• farmacocinética
• farmacodinâmica
• dose mínima efetiva
• dose máxima tolerável
• eficácia
• tolerabilidade
CH3
C1
R1-10
Fases de descoberta de um fármaco
Fase I
Primeiros ensaios envolvendo seres humanos (voluntários saudáveis) com novas substâncias. Não são controlados e nem cegos
Objetivo: avaliação preliminar sobre segurança (não eficácia) e estabelecer o perfil farmacocinético e, quando possível, o perfil farmacodinâmico
Farmacocinética: modificações que o sistema biológico produz no princípio ativo (AUC)
Farmacodinâmica: modificações que o princípio ativo produz no sistema biológico
Fase II(estudo terapêutico piloto)
• Eficácia e segurança a curto prazo em pacientes com a enfermidade.
Na TB existem dois tipos de estudo clínico de fase II• Prova de conceito: EBA (monoterapia, 14 dias)• Estudos IIb (juntamente com outros fármacos anti-TB)
Braço controle2RHZE/4RH
diário 8 semanas
Braço experimental
diário 8 semanas
Estudos de fase IIbBaar +
endpoint primárioCultura semanal até a 8° semana
randomização
Fase de continuação: RH (ATS/CDC/IDSA)
East African/British Medical Research Council. Lancet 1972;1:1079–1085.
Fase III(estudo terapêutico ampliado)
• Estudo IIb ampliado (condições próximas rotina normal).
• Eficácia e segurança a curto e a longo prazo.• Valor terapêutico absoluto e relativo do
medicamento.• Reações adversas mais freqüentes
Nitroimidazol PA-824
EBA. Fase IIb (TB sensível e MR):
implementação
Sem resistência
cruzada. Pode eficácia para TB MR
Dose ideal e RA não determinadas
Nitroimidazol OPC-67683
EBA. Fase IIb (TB sensível e MR): implementação
Sem resistência
cruzada. Pode eficácia para TB MR
Dose ideal e RA não determinadas
Fluoroquinolonas Fase IIb para TB sensivel concluído e em andamento
Capacidade esterilizante que pode reduzir tempo de TTTO.
Sem dados de segurança em crianças e grávidas.
Diarilquinolina-TMC 207
EBA. Fase II para MR: andamento
Sem resistência
cruzada. Pode eficácia para TB MR
Toxicidade (longa vida tecidual). Interação com R.
Rifampicina (R) Rifapentina (P) em dose otimizada
EBA. Fase IIb: para TB sensível em andamento e implementação
Capacidade esterilizante que pode reduzir tempo de TTTO
Sem atividade na MR. Possível interação medicamentosa
Fluoroquinolonas
moxifloxacina
0
1
2
3
45
6
7
8
9
10
0 1 2 3 4 5 6
Duration of treatment (mos.)
Lo
g C
FU
in
en
tire
lu
ng
Untreated
2RHZ+4RH
2RHZM+4RHM
2RHM+4RH
2RMZ+4RM
2MHZ+4MH
RHZ
RHZM
RMZ
Atividade esterilizante RMZ > RHZ / RHZM em murinos Nuermberger and Grosset, AJRCCM, 2004;169:421
AJRCCM 2006; 174: 331–338
AJRCCM 2009; 180: 273–280
Lancet 2009; 373: 1183-1189
TBTC estudo 27 TBTC estudo 28 Rio Moxi/FDA
RHZM vs RHZE RMZE vs RHZE RHZM vs RHZE
Estados Unidos, Canadá
Estados Unidos, Canadá, Brasil e África
Brasil
# taxa de conversão (4,3%) não significativa
Bem tolerada
# taxa de conversão (4,3%) não significativa
Bem tolerada
# taxa de conversão (17%) significativa
(p=0.02)
.
Estudos clínicos de fase IIb com moxi
Endpoint primário
Cultura com 8 semanas
Coorte Moxifloxacina
Cult neg %
Etambutol
Cult neg %
valor p
Cultura disponível (realizada)
57/67 85% 45/66 68% 0.02
Intent To Treat
(não realizada = falha)
57/72 77% 45/74 63% 0.056
Intent to Treat
(considerando o resultado da última observação feita)
61/72 82% 49/74 68% 0.04
Lancet 2009; 373: 1183-1189
Proporção de pacientes com cultura negativa por semana
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Week of Treatment
% Culture Negative
MOX EMB
0.04
0.0010.0001
0.01 0.010.30
0.140.02
Lancet 2009; 373: 1183-1189
Conclusões do estudo Rio Moxi/FDA
• Moxi (com RHZ) esterilizou a cultura mais frequenemente e mais rápido que o etambutol• 85% vs. 68% cultura negativa na semana 8 , p=0.02• Tempo mediano para culturas negativas 36 dias vs. 42 dias,
p=0.03• Braço Moxi foi superior apesar de ter mais pacientes com
cavitação no Rx
• Toxicidade foi similar nos dois braços• Esses dados sugerem que a moxifloxacina tem potencial
para encurtar de forma significativa o tatamento da TB• Trials utilizando a moxifloxacina em regimes de tratamento
com tempo encurtado estão justificados
Rifampicina Rifapentina
Rifamicinas
? como foi determinada a dose atual em todo mundo ?
H 300 mgR 750 mg
822 new TB cases (baar +)
Am Rev Respir Dis. 1979 Jun;119(6):879-94
H 300 mgR 600 mg
H 300 mgR 450 mg
H 300 mg +
E 15 mg/kg/dia
20 sem
12 meses 18 meses Após conversão
N=552
N=330
Conversão e recidiva
< R 450 mg; = R 600 mg e R 750; = HE 18 m e 12 m
BMJ 1972;1: 765
Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(8): 2994–2996
Estudo de EBA (fase IIa) demonstrando maior atividade e segurança de doses maiores de R
Objetivo• tratamento de ultra curta duração para TB (3 meses)
Métodos• H 900 - R 1200 mg - S 1000 mg
Resultados• 100% conversão da cultura após 3 meses de tratamento• 100% cultura negativa após 1 ano• 16% de recidiva entre 12- 24 meses.
Bull Int Union Tuberc 1976; 51:71–75
Tempo de tratamento: 10 semanas Tempo de follow up: 3 meses
PLoS Medicina 2007; 4(12): e344
AJRCCM 2008; 178: 989-993 a=4 sem; b=8 sem; c=10 sem; d=12 sem
TBTC 29 TBTC 29B FDA RioMAR
Estados Unidos, Canadá, Brasil e África (fase IIb)
Estados Unidos
(fase I)
Africa do Sul
(fase IIb)
Brasil
(fase IIb)
2P10HZE 5/7
vs
2R10HZE 5/7
P (5, 10, 15 e 20 mg/kg/dia)
2P7.5HZE 7/7
vs
2P10HZE 7/7
vs
2R10HZE 7/7
2P7.5HZM 7/7
vs
2R10HZE 7/7
P vs R diário na fase intensiva - ativid. anti-Mtb- segurança
Dose diária máxima tolerada de P (saudáveis)
P (# doses) vs R diário na fase intensiva - ativid. anti-Mtb- segurança
P e M diário no lugar de R e E - ativid. anti-Mtb- segurança
• A otimização da exposição às rifamicinas (maiores doses de R ou de P) poderá resultar em maior eficácia anti- Mtb com consequente redução do tempo de tratamento da TB sensível
• A melhor rifamicina para dose diária será aquela que for melhor tolerada na maior concentração
Conclusões
Laboratório de Pesquisa Clínica em Tuberculose
Instituto de Doenças do Tórax (IDT)
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
marcusconde@hucff.ufrj.br