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SANITA’
Strategie terapeutiche nell’Artrite Reumatoide
• Luigi Sinigaglia• Dipartimento di Reumatologia• U.O.C. Reumatologia DH• Istituto Ortopedico Gaetano Pini - Milano
SANITA’
SANITA’
Clinical definition of Rheumatoid ArthritisA systemic disease with chronic inflammation of multiple diarthrodialjoints as the most prominent feature. The disease is characterized bysymmetrical pain and swelling of the joints, which is often accompaniedby stiffness and fatigue.- The chronic synovitis may lead to joint destruction, deformities anddisabilities.- RA has a wide clinical spectrum, which varies from mild joint symptomsto severe inflammation and damage to joints, accompanied by extra-articular symptoms, such as rheumatoid nodules, pericarditis, pulmonaryinvolvement, Felty’s syndrome, mononeuritis multiplex, and vasculitis.
Firenstein et al., Rheumatoid Arthritis, Oxford Press, 2000
SANITA’
Prevalenza dell’Artrite Reumatoide
Population Prevalence (%)
High prevalence Yakima Indians, USA Pima Indians, USA
6.0 5.3
Intermediate prevalence Europe North-America (Caucasians) South America and Carribean
0.9 - 1 0.9 - 1
0.6 - 1.9 Low prevalence Asia Africa Middle-East
0.1 - 0.3 0.0 - 0.3 0.2 - 0.4
Abdel-Nasser et al. Semin Arthritis Rheum 1997
SANITA’
Evoluzione dell’Artrite Reumatoide
02468
1012141618
0 2,5 5 7,5 10 12,5 15 20
Articol. TumefatteN. di erosioniIndice di deformità
Wolfe e Sharp A&R 1998
Anni
Scor
e
SANITA’
Perdita della capacità di lavoro nei primi anni di malattia
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Anni di malattia ( anni)
% d
i paz
ient
i con
un
lavo
ro re
mun
erat
o
Mau et al. Brit J Rheumatol 1996
Work disability remains a major problem in RA in the 2000s: data from 32 countries (8.039 patients) in the QUEST-RA study
Probability of continuing to work at 2 years : 80 % (78-82)Probability of continuing to work at 5 years : 68% (65-71)
Sokka T et al. Arthritis Res Ther 2010
Sopravvivenza nei pazienti con Artrite Reumatoide con esordio di malatia tra il 1964 e il 1978 in rapporto alla sopravvivenza attesa
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 10 20 30
Osservata
Attesa
Prob
abili
tà d
i sop
ravv
iven
za
Anni di sopravvivenza
Symmons et al. J Rheumatol 1998
SANITA’
I predittori indipendenti di mortalità nell’Artrite Reumatoide
Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2003
HAQ
SANITA’
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Basale I anno II anno III anno
Pazi
enti
con
AR
di r
ecen
te in
sorg
enza
Machold KP et al. Rheumatology 2007* 97 .2 % delle erosioni entro il II anno
*
Comparsa di erosioni
Comparsa cumulativa di erosioni in 55 pazienti con Artrite Reumatoide di recente insorgenza
SANITA’
Storia naturale dell’Artrite Reumatoide
• Le alterazioni strutturali dell’articolazione non sono reversibili
• Le erosioni sono precoci
• Un trattamento efficace atto a limitare il danno strutturale richiede una diagnosi precoce e una strategia terapeutica tempestiva con DMARDs
Componenti della disabilità
Fase precoce Fase tardiva
Infiammazione
Danno strutturale
La sfida della terapia dell’AR
Remissione del processo infiammatorio sinoviale
Remissione completa
dei sintomi
Prevenzione deldanno articolare
irreversibile
Prevenzione delladisabilità e dellamorte prematura
Remissione della Remissione della malattia malattia
SANITA’
Importanza del trattamento precoce dell’Artrite Reumatoide
Finestra di opportunità per il controllo della malattia Green M et al. Arthritis Rheum, 1999
Esordio Esordio della della
malattiamalattia“Early” Avanzata Terminale
Morte Morte prematuraprematura
Evidenza radiografica del danno strutturale entro 1 o 2 anni
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’Il trattamento precoce con DMARDs inibisce la progressione
radiologica nel breve termine
0
2
4
6
8
10
12
14
0 6 12 18 24
Pun
tegg
io S
harp
med
io
Trattamento ritardato (tempo di latenza del trattamento 123 giorni; n=109)
Trattamento precoce (tempo di latenza del trattamento 15 giorni; n=97)
*
Mesi
*P<0.05 vs trattamento ritardato.
(Lard LR et al. Am J Med. 2001;111:446-451)
1
1,6
2,4
2
0
1
2
3
4
No DMARDs DMARDs < 6 months afteronset
DMARDs 6-12 months afteronset
DMARDs > 12 months afteronset
Cru
de L
arse
n Sc
ore
(mul
tiplie
rs)
(Referent)
Bukhari MAS et al. Arthritis Rheum 2003
Earlier therapy has a beneficial effect on five-years radiographic outcome in RA
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’
Quale remissione si può prevedere in presenza di severo danno strutturale ?
SANITA’Proporzione di pazienti in 14 trials (n.1435) che migliora
almeno del 20 % in relazione alla durata di malattia
Perc
entu
ale
di r
ispo
sta
Durata di malattiaAnderson JJ et al. Arthritis Reum 2000
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’
La riduzione della disabilità diminuisce significativamente in relazione alla durata della malattia anche in pazienti in remissione clinica
P<0.001
Aletaha d et al. Arthritis Rheum 2006
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’Condizione di impiego aggiustata per sesso ed età in funzione dell’indice di disabilità in pazienti con AR all’ingresso di un
trial sperimentale con farmaco biologico.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
<1.3 1.3-1.7 1.8-2.0 >2.1
Candidabile a lavoro remuneratoIn attivitàIn attività a tempo pieno
Con
dizi
one
di im
pieg
o al
bas
ale
(%)
Score HAQ al basale Kavanaugh A et al., J Rheumatol 2004
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’
Il numero di comorbidità aumenta con la durata di malattia nell’Artrite Reumatoide
% d
i paz
ient
i
Predittori di futura comorbidità : Età più elevata : 1.03 (1.01-1.15)Presenza di ogni comorbidità alla diagnosi : 1.64 (1.08-2.52)
Kapetanovic MC et al. Scand J Rheumatol 2010
0
20
40
60
80
100
Tutte
Mal. C
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Neoplas
ie
Infez
ioni se
vere
Ulcera
peptic
a
Depres
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Diabete
Asma/B
PCO
Alla diagnosiDurante 20 anni di follow up
Il danno nell’AR è precoce
Un trattamento aggressivo nelle fasi iniziali ritarda la progressione del danno
Il punto cruciale è :La Diagnosi Precoce
SANITA’
“Window of opportunity”
• Effetto del trattamento precoce sulla evoluzione del danno strutturale
• La risposta alla terapia è ridotta nella malattia a più lunga durata
• La riduzione della disabilità è inferiore nella malattia di lunga durata
• La capacità di lavoro si riduce con il progredire del danno strutturale
• Le comorbidità aumentano con la durata di malattia
• Una strategia aggressiva all’esordio riduce la mortalità
SANITA’
L’eccesso di mortalità legato all’Artrite Reumatoide si manifesta già dopo 10 anni dall’esordio di malattia
0102030405060708090
100
0 5 10 15 20 25
Sopr
avvi
venz
a (
%)
Van Tuyl LHD et al. Ann Rheum Dis 2009Anni
Popolazione
AR
SANITA’
Sopravvivenza a 11 anni nello studio COBRA
Van Tuyl LHD et al. Ann Rheum Dis 2009
Years
SSZControl populationCOBRA
80
85
90
95
100
0 2 4 6 8 10 12
% a
live
Rheumatoid Arthritis in 2012
Ann Rheum Dis. 2010 Apr; 69(4):631-7
Ann Rheum Dis. 2010
Ann Rheum Dis. 2010 May 5
SANITA’
Ann Rheum Dis. 2010 ; 69:964-975
SANITA’
Recommendation 1Synthetic DMARDs
Level of Evidence
Grade of Recommendation
1a A
• Therapy with synthetic DMARDs should be started as soon as the diagnosis of RA is made
• A significant proportion of patients can attain a state of very low disease activity or remission (with synthetic DMARDs)
• A suspected diagnosis of RA may be sufficient to initiate DMARD therapy
Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010
SANITA’
Recommendation 2 Treatment targeting remission or low disease activity
Level of Evidence
Grade of Recommendation
1b A
• Treatment should be aimed at reaching a target of remission or LDA as soon as possible in every patient; as long as the target has not been reached, adjustment of the treatment should be done by frequent (every 1-3 months) and strict monitoring
Smolen J et al. Ann Rheum Dis 2010
SANITA’
Significato clinico dei criteri di remissione per l’Artrite Reumatoide
• Criteri FDA
•Criteri ACR
• CDAI/SDAI
• DAS 44
• DAS 28Nuovi criteri di remissione
SDAI 3.3
( Arthritis Rheum 2011)
SANITA’Evoluzione del danno strutturale dopo 2, 5 e 11 anni in pazienti in
remissione al primo anno verso pazienti non in remissione (Trial FIN-RA-CO)
Rantalaiho V et al. Arthritis Res Ther 2010
SANITA’Percentuali di remissione nell’AR in trials clinici
in era pre-biotecnologica
0
5
10
15
20
25
30
7,8 yrs 7,3 yrs < 2 years 4 monthsDisease duration
Wolfe et al, 1993
Dougados et al, 2003
Korpela et al., 2004 Boers et al, 1997
% o
f pat
ient
s
Mono
Mono
Combo Combo
SANITA’
Remission rates in main “tight control” studies with traditional DMARDs
37
65
50
0
20
40
60
80
FIN-RACo* TICORA** CAMERA***
N. 1952 yrs remissionMono vs. ComboACR criteria
N. 1112 yrs remissionTight vs routineDAS 28 < 1.6
N. 299Remission fo at least 3 mo at any timeTight vs conventionalAd hoc criteria
% o
f pat
ient
s in
rem
issi
on
* Mottonen T et al. Lancet 1999** Grigor C et al. Lancet 2004*** Versatppen SM et al. Ann Rheum Dis 2007
SANITA’
Comprehensive Disease Remission ?
• The triple criteria :
I. Clinical Remission ( DAS 28 < 2.6)
II. Normal Function (HAQ 0.5)
III. Radiographic non progression (change in TSS 0.5)
SANITA’
Il trattamento dell’Artrite Reumatoide, oggi
Processi
Obiettivo
Strumenti“Maggior uso dei DMARDs tradizionali Agenti biologici disponibili quali
alternative altamente efficaci.“L’attività della malattia è misurabile. Il trattamento precoce è essenziale La terapia aggressiva è l’approccio
che fornisce i migliori risultati
“Remissione”
RemissioneL’obiettivo “Zero” è oggi lo scopo principale; in via subordinata la riduzione dell’attività della malattia.
SANITA’La ricostruzione della piramide terapeutica
Farmaci opocedure
sperimentali, altri citotossici
Penicillamina, metotressato, azatiopirina
Antimalarici, sali d’oro
Educazione, riposo, esercizio; servizi sociali;salicilati e altri FANS
Pres
idi m
ecca
nici
, ort
oped
ici
Agenti intrarticolari e corticosteroidi per le riacutizzazioni
Era pre-biologica
BioBioCombo ?Combo ?
MTX (LEF) + BiologicsMTX (LEF) + Biologics
New bioNew bio
MTX+DMARD+ MTX+DMARD+ BiologicsBiologics
MTX o LEF Combo
SANITA’L’attuale concetto vincente nella terapia dell’Artrite Reumatoide :
un paradigma che sta cambiandoExpected outcome of RA therapy:
Remissione clinica !!
Remissione completa con sospensionedella terapia
Assenza di infiammazione articolare
Assenza di danno strutturaleAssenza di manifestazioni sistemiche
Remissione biologica
A drawing from the atlas of Robert Adams, published in 1857, showing changes typical of rheumatoid arthritis.