Post on 16-Oct-2021
Storia dell’Oncologica Pediatrica
Prof. Paolo Paolucci
Dipartimento Materno Infantile
Azienda Ospedaliero Universitaria
Policlinico di Modena
Nessuna terapia non è una opzione
Qualunque terapia non sempre è la migliore terapia possibile
La terapia migliore è l’opzione
L’opzione è: una terapia efficace/sicura/di qualità
Evoluzione storica dell’OncoEmatologia Pediatrica in Italia
(1950-1975)
CO AIEOP /FONOP
PERIODO EVENTI PRINCIPALI
1950-55 • Sviluppo di monochemioterapia su basi empiriche
1955-60 • Primi sviluppi della polichemioterapia
1960-65 • Primi risultati nella terapia di leucemie e linfomi
1965-70 • Primi risultati nella terapia di alcuni tumori solidi
1970-75 • Sviluppo di strategia terapeutica multidisciplinareCostituzione AIEIP (Associazione Italiana diEmatologia Immunologia Pediatrica)
-Pediatrician-Local services-Parents, relatives, friends-School, church, society-Cured children
-Paediatric Oncologist-Nurses-Psycologist-Radiotherapist-Paediatric Surgeon-Neurosurgeon
-Radiologist-Anestesiologist-Volunteers-Social Assistants-Neuro Psychiatrist
diagnosis
therapy
stop therapy
relapse
end phase
Follow up
C U R E
The multistep - multidisciplinary approach of Paediatric Oncology
Evoluzione storica dell’Oncoematologia Pediatrica in Italia
(1975-1985)
CO AIEOP /FONOP
PERIODO EVENTI PRINCIPALI
1980-85 • Perfezionamento della terapia di supporto
• Trapianto autologo di CSE nei t. solidi
• CT ad alte dosi con fattori di crescitaemopoietici
1975-80 • Costituzione AIEOP (Associazione Italiana diEmatologia Oncologia Pediatrica)
• Organizzazione primi protocolli multicentrici
Evoluzione storica dell’Oncoematologia Pediatrica in Italia
(1975-1985)
CO AIEOP /FONOP
PERIODO EVENTI PRINCIPALI
1980-85 • Perfezionamento della terapia di supporto
• Trapianto autologo di CSE nei t. solidi
• CT ad alte dosi con fattori di crescitaemopoietici
1975-80 • Costituzione AIEOP (Associazione Italiana diEmatologia Oncologia Pediatrica)
• Organizzazione primi protocolli multicentrici
Principali microrganismi patogeni in Oncoematologia Pediatrica (I)
CO AIEOP /FONOP
BatteriGram-positivi
· Stafilococco (coagulasi-positivo, coagulasi negativo)· Streptococco (a- emolitico, gruppo D)· Corynebacterium· Listeria· Clostridium difficile
BatteriGram-negativi
· Enterobatteri (E. coli, Klebsiella, Enterobacter,Citrobacter)
· Pseudomonas· Anaerobi (Bacteroides sp.)
Miceti · Candida spp.· Aspergillus spp.· Phycomycetes· Cryptococcus
Principali microrganismi patogeni in Oncoematologia Pediatrica (II)
CO AIEOP /FONOP
Virus · Herpes simplex· Herpes zooster· Cytomegalovirus· Virus di Epstein-Barr· Virus respiratorio sinciziale· Adenovirus· Haemophilus influenzae· Rotavirus
Altri · Pneumocystis carinii· Toxoplasma gondii· Strongyloides stercoralis· Cryptosporidium
Evoluzione storica dell’Oncoematologia Pediatrica in Italia
(1975-1985)
CO AIEOP /FONOP
PERIODO EVENTI PRINCIPALI
1980-85 • Perfezionamento della terapia di supporto
• Trapianto autologo di CSE nei t. solidi
• CT ad alte dosi con fattori di crescitaemopoietici
1975-80 • Costituzione AIEOP (Associazione Italiana diEmatologia Oncologia Pediatrica)
• Organizzazione primi protocolli multicentrici
Evoluzione storica dell’Oncoematologia Pediatrica in Italia
(1975-1985)
CO AIEOP /FONOP
PERIODO EVENTI PRINCIPALI
1980-85 • Perfezionamento della terapia di supporto
• Trapianto autologo di CSE nei t. solidi
• CT ad alte dosi con fattori di crescitaemopoietici
1975-80 • Costituzione AIEOP (Associazione Italiana diEmatologia Oncologia Pediatrica)
• Organizzazione primi protocolli multicentrici
Evoluzione storica dell’Oncoematologia Pediatrica in Italia
(1985-1995)
CO AIEOP /FONOP
PERIODO EVENTI PRINCIPALI
1985-90 •Trapianto allogenico di CSE nelle leucemie
• Immunoterapia
• Costituzione FONOP (Forza Operativa NazionaleOncologia Pediatrica)
1990-95 • Ricerca traslazionale
• Chemioterapia ad alte dosi sequenziali
Evoluzione storica dell’Oncoematologia Pediatrica in Italia
(1985-1995)
CO AIEOP /FONOP
PERIODO EVENTI PRINCIPALI
1985-90 • Trapianto allogenico di CSE nelle leucemie
• Immunoterapia
• Costituzione FONOP (Forza Operativa NazionaleOncologia Pediatrica)
1990-95 • Ricerca traslazionale
• Chemioterapia ad alte dosi sequenziali
Evoluzione storica dell’Oncoematologia Pediatrica in Italia
(1985-1995)
CO AIEOP /FONOP
PERIODO EVENTI PRINCIPALI
1985-90 • Trapianto allogenico di CSE nelle leucemie
• Immunoterapia
• Costituzione FONOP (Forza Operativa NazionaleOncologia Pediatrica)
1990-95 • Ricerca traslazionale
• Chemioterapia ad alte dosi sequenziali
COMIT ATO CE NTRAL E
Me mbri : Prof. Ca rlo Guazz ell i
Prof. Enrico Madon
Prof. Franco Mande ll i
Prof. Giuseppe Mase ra
Prof. ssa L ui sa Ma ssimo
Prof. Francesc o Schet tini
Prof. Luigi Zanesc o
COMIT ATO SCI ENT IFICO
E MAT OL OGIA O NCOL OGICA
Re fer enti : Prof. Franco Mandell i
Prof. Giuse ppe Ma sera
COMMISSIONI SCI ENT IFICHE PROT OCOLL I
Patologia/ Settore Re fer ente
Le uc emia Acuta L infobla sti ca Prof. G. Mas era
Le uc emia Acuta non Linfoblast ica Prof. F. Ma ndel li
Linfomi Non Hodgkin Prof. L. Zanesc o
Linfoma di Hodgkin Prof. G. Pa olucci
T ESORE RIA
Tesoriere: Prof. C arlo Guaz zel li
AMMIST RAZ IONE
R ag. Mario Cioc ca
COMIT ATO SCI ENT IFICO
T UMO RI SOL IDI
Re fer enti : Prof.E nrico Madon
Prof. Luigi Zanesc o
COMMISSIONI SCI ENT IFICHE PROT OCOLL I
Patologia /Settore Re fer ente
Tumori Si ste ma Ne rvoso C entral e Prof. L. Corde ro di Monteze molo
Neurobla stoma Dott . B . De B erna rdi
Sarcoma dei Tess ut i Moll i Prof. M. C arli
Tumore di Wilms Dott .ssa F. Fossa ti Be ll ani
Sarcoma di E wing Prof. P. Rosito
Tumori E pa ti ci Dott . G. Perilongo
R etinobla stoma Dott . A. Acqua viva
Tumori R ari Prof. ssa M. Lo C urto
Istiocitosi Prof. ssa A. Ce ci
GRUPPI DI L AVORO
Set tore Re fer ente
Tossicit à ed Effet ti Tardivi Dott . M. Jankovic
Istopatologia Prof. V. Ninfo
C hi rurgia Prof. M. Gugl ie lmi
Psicosoc ia le Dott .ssa M. L. C ri sti ani
Farma cologia Cl inic a Dott . M. D'Inca lci
Set tore Re fer ente
Epidem iologia Prof. B. Te rra cini
Stati sti ca Dott .ssa M. G. Va lse cchi
Nuovi Farmac i Dott . A. Donfra nc esco
Set tore Re fer ente
B iologia pe r Ema tologia Onc ologica Prof. G. B asso
B iologia pe r Tumori Solidi Dott . G. P. T onini
Trapianto di Midol lo Osseo Dott . F. Locatel li
Te ra pia di Supporto Dott . G. Iz zi
Te ra pia Inte ns iva Dott . G. Ma rra ro
CONSIGL IO DIRE TT IVO
Vice Pres idente : Dott . Momci lo Ja nkovic
C onsigl ie ri: Prof. Re nz o Gala ne llo
Dott . R ic cardo Haupt
Dott . Franco L oc ate ll i
Prof. Paolo Pa olucci
Dott . Ugo Ra menghi
Past Pre s: Prof. Gino Schil irò
:
AIEOPPre sidente : Dot t. Andrea Pession
COMIT ATO SCI ENT IFICO
E MAT OL OGIA/CO AG UL AZIO NE
Re fer ente: Prof. Achil le Iolasc on
COMMISSIONI SCI ENT IFICHE
Patologia /Settore Re fer ente
Ema tologia Neona ta le Prof. D. De Matt ia
Thalasse mia Prof. R. Galanel lo
C oa gula zione Prof. D. De l Princ ipe
Difet ti di Membra na Prof. A. Iola scon
Fat tori di C re sci ta Prof. ssa V. Gabut i
Anemia di Fanconi Prof. B. Nobi li
Immunodefic ie nz e Prof. L. Notarangelo
FONOPC oordinatore Prof. Guido Paolucc i
COMIT ATO MET ODOL OGICO
CENT RO OP ERATI VO
Re fer ente: Dott . R obe rto Ronde ll i
TRATTAMENTO MULTIDISCIPLINARE
INTEGRATO
Supporto
trasfusionaleSupporto
immunologico
Supporto anti-infettivo
Supporto metabolico
RADIOTERAPIA
CHEMIOTERAPIA
CHIRURGIA
SEQUENZIALITA’ DELLE TAPPE
VERSO LA GUARIGIONE
Scomparsa di ogni segno clinico e strumentale di
malattia
Raggiungimento del punto in cui il rischio di ricadutaè minimo o nullo dopo la sospensione delle cure
Normalità di sviluppo fisiologico, auxologico,neurologico, con assenza di sequele o menomazioni
Guarigione biologica
SEQUENZIALITA’ DELLE TAPPE
VERSO LA GUARIGIONE
Terapie
Guarigione biologica
PAZIENTE
FAMIGLIA
Guarigione
psicologica
Guarigione sociale
Adattamento
psicologico alla guarigione sociale
Guarigione completa
Il Centro Operativo AIEOP/FONOP
Compiti
Gestione del flusso informativo
Consulenza in fase di disegno, stesura, programmazione
del protocollo di ricerca
Preparazione e distribuzione della modulistica
Raccolta, gestione, controllo, aggiornamento dei dati
Analisi statistica dei dati
Consulenza metodologica nell’elaborazione dei risultati
CO AIEOP /FONOP
Mod.1.01
Flusso delle informazioni
45 CentriCentro OperativoSchedaMod.1.01
8 Centri
CINECA
Banca daticentraleMod.1.01
Rete telematica
Rete telematica
CO AIEOP /FONOP
Mod.1.01
Media annuale dei casi osservati (O) nel periodo 1989-94 e dei casi attesi (A) e
rapporto O/A (I)
CO AIEOP /FONOP
Diagnosi O A O/A
LAL 338.2 361.7 0.93LAM 59.5 62.0 0.96Altre L. 13.3 8.3 1.61T.SNC 113.8 318.7 0.36T.SNS 99.5 109.3 0.91LH 48.5 46.7 1.04LnH 85.8 67.3 1.27
Mod.1.01
Media annuale dei casi osservati (O) nel periodo 1989-1994 e dei casi attesi (A) e
rapporto O/A (II)
CO AIEOP /FONOP
Diagnosi O A O/A
STM 64.8 100.0 0.65T.Osso 65.5 87.7 0.75T.Rene 63.2 93.3 0.68RTB 15.2 10.7 1.42T.Tiroide 1.7 4.0 0.42Altri T. 82.7 73.0 1.13
Totale 1051.7 1342.7 0.78
Medici di Base (Assistenza Sanitaria di Base e Specialistica)
Unità Satelliti (Assistenza Integrata in Presidi e Aziende USL e Ospedaliere)
Centri Oncoematologici Pediatrici di Riferimento (Assistenza Integrata in Aziende Ospedaliere e/o Policlinici Universitari)
Istituti di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico
Centri Oncoematologoci Pediatrici di Riferimento Regionale
LA RETE
Oncoematologia PediatricaLinee Guida
Evoluzione storica dell’Oncoematologia Pediatrica in Italia
(1985-1995)
CO AIEOP /FONOP
PERIODO EVENTI PRINCIPALI
1985-90 • Trapianto allogenico di CSE nelle leucemie
• Immunoterapia
• Costituzione FONOP (Forza Operativa NazionaleOncologia Pediatrica)
1990-95 • Ricerca traslazionale
• Chemioterapia ad alte dosi sequenziali
Marcatori genotipici e fenotipici utilizzabili per la precisazione diagnostica e prognostica dei tumori solidi del bambino
CLASSE
FA
MI
GLIA
ONCOTIPO ISTOTIPO
ALTERAZIONI
CITOGENETICHE
RIARRAGIAMENTO
MOLECOLARE
IMMUNO -
ISTOCHIMICAPROGNOSI
SRCT - NB
3n
del(1)2n, 4n
del(1) dns e hsrs 2n, 4n
-
-
Amplificazione n-Myc
-
Sovraespressi oe MDR1
TRKA alto
TRKA basso
TRKA basso
CD44
Pgp
Buona
Intermedia
Cattiva
Buona
Cattiva
SRCT STS RMS
Alveolare
Embrionale
t(2;13) (q35;q14)
t(1;13) (p36;q14)
-
2n, multiploide
PAX3/FKHR
PAX7/FKHR
LOH 11p
-
Cattiva
Buona
Cattiva
SRCT EFT ESt(11;22) (q24;q12)
t(21;22) (q22;q12)
FLI1/EWS
ERG/EWS
-
-
SRCT EFT pPNETt(11;22) (q24;q12)
t(21;22) (q22;q12)
FLI1/EWS
ERG/EWS
-
-
SRCT OSRCT BS- MYF5 sovraespresso
FLI1/EWS
-
-
SRCT OSRCT DSRCT t(11;22) (p13;q12) WT1/EWS -
PNET i(17p) TP53 TR53 intatta Buona
CGT i(12p) / del (1) - -
L LNH ALCL t(2;5) (p23;q35) ALK/NPM p80 Buona
1900
Morfologia
Diagnosi fianle
1960
CitochimicaImmuno-fenotipo
1970
Citogenetica
1980
Biologia Moleculare
1990
Presentazione clinica
Clinica LLA
febbre
23 %
61 %
dolore osseo
sanguinamento (petecchie, ematomi)
epato-splenomegalia
linfoadenopatia
interessamento del SNC
48 %
68 %
50 %
10-15 %
2. Esame sangue periferico
Diagnosi LLA
• anemia normocromica normocitica
• piastrinopenia
• globuli bianchi , raramente
• + linfociti atipici (linfoblasti)
3. Aspirato midollare (25-90% di linfoblasti atipici)
• citochimica: PAS +, perossidasi -, sudan -, Esterasi -, Fosfatasi Acida +
• citomorfologia (sec. FAB): L1, L2, L3
• fenotipo immunologico: - B (pre-preB, preB, B matura, CALLA)
- T (pre-T, T intermedia, T matura)
• citogenetica: t(9;22), t(4;11), t(12;21), t(1;19)
• studio molecolare: microarray
1. Sospetto clinico (segni e sintomi)
others
21%
-7/7q-
5%
11q23
6%
t(9;11)
7%
Tris 8
9%
t(15;17)
3%
t(8;21)
11%
normal
34%
inv(16)
4%
Frequenza delle alterazioni cromosomiche nella leucemia infantile
der(9p)
4%der(12p)
1%
del(6q)
4%
11q23
1%t(4;11)
2%
14q11
2%t(1;19)
2%
t(9;22)
2%
normal
16%
t(12;21)
22%
t(8;14)
2%
>50
23%
others
19%
ALL AML
L’analisi citogenetica mette in evidenza anomalie cromosomiche clonali in circa 80-90% dei casi
Epidemiologia LAL
t(4;11)
t(9;22)
t(12;21)
T-ALL
0
10
20
30
40
50
1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415età in anni
%casi
• 28-36 nuovi casi/anno/1.000.000 di soggetti di età < 15 anni
• picco d’incidenza: 3-5 anni
• 75-80% delle leucemie dell’età pediatrica
• 350-400 nuovi casi/anno in Italia
Eziologia tumori
Stem cells
Clone dominante
„Esposizione“
radiazioni
„stress proliferativo“
trasformazione virale „Difetti acquisiti“
dieta
infezioni
chemioterapia
„Genetica“
Gruppi etnici
Metabolismo dei cancerogeni
Fallimento meccanismi del
Traslocazione
cromosomica
DNA-repair
Sistema immunologico
RT-PCR del trascritto di fusione
t(9;22) Bcr/Abl
t(4;11) MLL/AF4
t(15;17) PML/RAR alfa
t(8;21) AML/ETO
inv(16) CBFB/MYH11
t(1;19) E2A/PBX1
traslocazione riarrangiamento
…. alterazioni genetiche che sottendono la patogenesidi diversi sottotipi individuali di leucemia
Expression profiling of pediatric ALL
Patients and methods
• Two-dimensional hierarchical clustering algorithm to group:
• 327 diagnostic BM samples (known prognostic subgroups distribution)
• Affymetrix oligonucleotide microarrays (12.600 probe sets)
- genes (similarity of expression patterns over the samples)
- leukaemia samples (similarity of expression patterns of genes expressed)
Six major leukemia subtypes identified
T-ALL Hyperdiploid > 50 chromosomes BCR/ABL t(9;22)
E2A-PBX1 t(1;19) TEL-AML1 t(8;21) MLL/AF4 t(4;11)
+ a novel subgroup of 14 cases with a distinct GEP
Two-dimensional hierarchical clustering algorithm
1 gene cluster
2 gene clusterG
en
es
for
cla
ss d
isti
nc
tio
n(n
=271)
B Diagnostic ALL BM samples (n=327) (Chi-square metric)
(no cluster = 20% = heterogeneous leukemias)
Evoluzione storica dell’Oncoematologia Pediatrica in Italia
(1985-1995)
CO AIEOP /FONOP
PERIODO EVENTI PRINCIPALI
1985-90 • Trapianto allogenico di CSE nelle leucemie
• Immunoterapia
• Costituzione FONOP (Forza Operativa NazionaleOncologia Pediatrica)
1990-95 • Ricerca traslazionale
• Chemioterapia ad alte dosi sequenziali
Chemioterapia ad alte dosi sequenziali
CO AIEOP /FONOP
42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 ………………84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94………….
TT
L-
PAM
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 38 39 40
G-CSF
EDX
TT G-CSF
1° CICLO 2° CICLO
REINFUSIONEREINFUSIONE
RACCOLTA PBSC RACCOLTA PBSC
G-CSFBUS TT L-PAM
G-CSF
3° CICLO 4° CICLO
REINFUSIONERACCOLTA PBSC
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
EDX
VP-16 G-CSF
CICLO MOBILIZZANTE
RACCOLTA PBSC
REINFUSIONEL
-
P
A
M
Patologia
Numero assoluto
di nuovi casi
registrati per
anno in Italia
Percentuale di
casi arruolati in
protocolli
ufficiali
Percentuale di casi
“guariti” ovvero
sopravviventi a 5
anni dalla diagnosi
Leucemie / Linfomi 533 82 % 75 %
Tumori Solidi * 278 74 % 72 %
Globale 811 78 % 74 %
Indicatori di efficienza ed efficacia della politica
sanitaria dei 58 centri afferenti all’AIEOP
Dati relativi a 9949 pazienti diagnosticati dal 1.1.1989 al 31.12.1997
CO AIEOP /FONOP
* (Neuroblastomi, Sarcomi dei tessuti molli,, Tumori di Wilms, Tumori ossei)
Nuove Prospettive in Oncoematologia Pediatrica (I)
Diagnostica molecolare Malattia residua minima Marcatura cellulare
Terapia genica/cellulare Diretta contro il tumore Modulante il sistema immunitario Protettiva verso i tessuti dell’ospite
Nuovi farmaci Inibitori dell’angiogenesi Nuove molecole citotossiche Inibitori della tirosin chinasi
Nuove Prospettive in Oncoematologia Pediatrica (II)
Qualità delle cure e qualità di vita Supporto tecnologico
Terapie palliative
Terapie alternative Omeopatia
Antroposofia
Psico-sociale Estensione del modello assistenziale ad altre
patologie
Trasferibilità del modello assistenziale a Paesi in via di sviluppo