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Dottorato di Ricerca in Medicina Materno-Dottorato di Ricerca in Medicina Materno-InfantileInfantile
Pediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, Pediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, PerinatologiaPerinatologia
XXI CicloXXI Ciclo
VALUTAZIONE DELL'EFFICACIA VALUTAZIONE DELL'EFFICACIA CLINICA DELLA DIETA SENZA GLUTINE CLINICA DELLA DIETA SENZA GLUTINE
E CASEINA IN UNA COORTE DI E CASEINA IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA AUTISMO E PAZIENTI AFFETTI DA AUTISMO E DISTURBI GASTROINTESTINALIDISTURBI GASTROINTESTINALI
D.ssa M. Caldognetto D.ssa M. Gandione
Set 2007 Valutazione dell'efficacia clinica della dieta priva di glutine e caseina
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Autismo e Disturbi Pervasivi di Autismo e Disturbi Pervasivi di Sviluppo Sviluppo
Classificazione DSMIV-ICD10Classificazione DSMIV-ICD10• A) Autismo infantile• B) Sindrome di Rett• C) Disturbo disintegrativo dell’infanzia• D) Sindrome di Asperger• E) Disturbi generalizzati dello sviluppo non altrimenti
specificati (comprendenti l‘autismo atipico codificato dall’ICD-1O)
• F) Sindrome iperattiva associata a ritardo mentale e movimenti stereotipati (ICD-10).
I disturbi pervasivi dello sviluppo sono caratterizzati da una
grave e generalizzata compromissione in diverse aree dello
sviluppo: interazioni sociali, competenze comunicative,
comportamenti, interessi ed attività.
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Caratteristiche del Disturbo Caratteristiche del Disturbo AutisticoAutistico
• Prevalenza in aumento negli ultimi 10-20 anni: attulamente circa 4 per 1000 (The Lancet 2006)
• Prognosi severa, più del 50% dei pazienti non sviluppano alcuna autonomia (Rogers 1998).
• Eziologia ancora sconosciuta: si riconosce alla base del disturbo un disordine dello sviluppo biologicamente determinato con esordio nei primi tre anni di vita (Linee Guida per l’Autismo SINPIA 2005).
• L'autismo sembrerebbe un raggruppamento di quadri patologici ad espressione sintomatologica simile ma con una possibile eziologia diversa (Filipek, 1999).
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Disturbi gastrointestinali nell'autismoDisturbi gastrointestinali nell'autismo
• All’interno dell’autismo è stata segnalata un'elevata prevalenza di disturbi gastrointestinali, con stime che variano tra il 10% ed il 50% dei pazienti (Horvath K and Perman JA 2002)
• Per molti anni i sintomi cronici gastrointestinali nei soggetti con autismo sono stati attribuiti alle disfunzioni comportamentali e sensoriali del disturbo (Molloy 2003 ).
• In un gruppo di pazienti con autismo è stata dimostrata la presenza di una malattia infiammatoria cronica intestinale che combina un disturbo della motilità (reflusso gastro-esofageo con stipsi alternata a diarrea) e un'infiammazione con aumento della permeabilità. Tale patologia è stata denominata “enterocolite autistica” ed è caratterizzata da iperplasia nodulare linfoide e da ileocolite cronica (Wakefiled 1998 ).
• Studi immunoistochimici hanno dimostrato la tipicità della malattia a carico dell’intestino nei soggetti con autismo (Furlano et al 2001, Torrente et al 2002)
• Mediante l’utilizzo della videocapsula è stato dimostrato un interessamento dell ’intero tratto gastrointestinale (Balzola 2005)
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Dieta priva di glutine e caseina:Dieta priva di glutine e caseina:una possibile terapia?una possibile terapia?
• Sono sempre più numerose le segnalazioni da parte dei genitori di soggetti con autismo circa i miglioramenti clinici in seguito all’introduzione della dieta priva di glutine e caseina
• Diversi studi hanno confermato i miglioramenti riferiti (Reichelt,1991,1994, Knivsberg 1990,1995); in particolare uno studio controllato ha dimostrato un miglioramento dello sviluppo globale e una riduzione dei comportamenti autistici dopo un anno di dieta priva di glutine e caseina (Knivsberg 2002).
• Alla base dei miglioramenti potrebbe esistere un ruolo tossico degli oppiodi derivati dal metabolissmo del glutine e della caseina (gliadomorfina e betacaseomorfina) che sarebbero anormalmente permeabili alla mucosa intestinale. In realtà, a dispetto di prime dimostrazioni (Shattock 1990), recentemente si sta abbandonando tale ipotesi a favore di un meccanismo immunomediato (Torrente et al 2002).
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Obiettivi dello studioObiettivi dello studio
1. Valutare l’efficacia della dieta priva di glutine e caseina nel
modificare il comportamento dei pazienti con Autismo
Infantile
2. Valutare la presenza di una malattia infiammatoria
intestinale nei soggetti sintomatici per disturbi
gastrointestinali
3. Valutare l’efficacia della dieta priva di glutine e caseina nel
modificare il comportamento nei pazienti con malattia
infiammatoria intestinale
4. Valutare l’efficacia della terapia farmacologica nei pazienti
con malattia infiammatoria intestinale dal punto di vista
gastroenterologico e NPI
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Materiali e metodiMateriali e metodi
Lo studio si avvale della collaborazione tra la Divisione Universitaria di NPI (Prof. R. Rigardetto) dell’Ospedale OIRM Sant’Anna e l’UOA di Gastro-Epatologia (Prof. M. Rizzetto) dell’Azienda Ospedaliera Molinette di Torino.
Arruolamento dei pazienti: criteri di inclusione1. Diagnosi di Disturbo Pervasivo di Sviluppo, inclusi:
• Disturbo Autistico (Autismo Tipico) • Sindrome di Asperger • DPSnos (Autismo Atipico) • Sindrome disintegrativa dell’infanzia
(sono stati esclusi la Sindorme di Rett, la Sindrome iperattiva associata a ritardo mentale e movimenti stereotipati e i Disturbi Pervasivi di Sviluppo secondari ad altra patologia)
2. Sintomatologia gastroenterologica
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Sintomatologia lieve o assente e assenza di segni
indiretti di malattia
Esami di primo livello
Arruolamento dei pazienti(criteri NPI e sintomatologia
intestinale)
Dieta senza glutine e caseina e followup
Sintomi e segni indiretti di malattia
Esami endoscopici
Macro e istologico + per malattia infiammatoria
cronica
Macro e istologico – per malattia infiammatoria
cronica
Dieta senza glutine e caseina e followup
Terapia farmacologica + dieta senza glutine e caseina e followup
Schema dello studioSchema dello studio
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Visita ed esami di primo livello Visita ed esami di primo livello
Esami di I livello
• Esami ematochimici (emocromo con formula, VES, PCR, elettroliti, sideremia, transferrina, ferritina, folati, B12, ammonio, Ig, QPE, proteine totali, mucoproteine, Ab antitransglutaminasi e antiendomisio, ormoni tiroidei, sottopolazioni linfocitarie, MHTFR) • Esame delle urine completo• Esame feci completo, ricerca sangue occulto, parassitologico e micologico• Ecografia addome superiore + inferiore + intestino (segni indiretti di IBD)
Sintomatologia gastrointestinale: RGE, dolore e distensione addominale, flatulenza, disturbo dell'alvo, caratteristiche anormali delle feci, ricerca di posizioni evacuative particolari e di posizioni antalgiche
E.O., E.O.A., E.R. :magrezza, ipotrofia delle masse muscolari, pastosità addominale, corda colica, ampolla sovradistesa, fecalomi
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Esami endoscopici e Esami endoscopici e biopsiebiopsie
• EGDscopia e colonscopia, effettuati in narcosi in sala endoscopica o in sala operatoria a seconda del grado di collaborazione del paziente
• Biopsie multiple (duodeno, ileo, colon ascendente, trasverso, discendente, sigma-retto e su eventuali lesioni)
• Analisi istologica e revisione dei vetrini presso Centro di secondo livello Anatomia Patologica Brescia
• Videocapsula (microcamera introdotta nello stomaco o per deglutizione o durante l’esame gastroscopico in narcosi) nei pazienti con età superiore ai 10 anni
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Terapia farmacologica e dietaTerapia farmacologica e dieta
• La terapia farmacologica nei pazienti positivi è quella anti-infiammatoria, antibatterica ed immunosoppressiva universalmente utilizzata per le IBD. Essa viene prescritta in funzione della sede e del grado dell’infiammazione intestinale istologica, in accordo con i criteri standardizzati per la terapia delle IBD.
• La dieta priva di glutine e caseina viene proposta con la supervisione di un nutrizionista dopo 3 mesi dall’inizio della terapia: inizialmente si introduce la sola dieta caseino-priva e successivamente (dopo 3 mesi) la dieta glutino-priva.
• Nei casi controllo viene proposto di iniziare la dieta caseino-priva e dopo 3 mesi quella glutino-priva.
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Follow-upFollow-up
• Il follow-up dura un anno e prevede visite NPI semestrali per la valutazione delle ricadute cliniche della terapia (T0, T1, T2) e visite gastroenterologiche e dietistiche trimestrali o più ravvicinate a seconda delle necessità dei pazienti in cura
• Al termine del periodo di follow-up di un anno nei pazienti positivi per malattia infiammatoria intestinale vengono riproposti esami ematici e delle feci
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Valutazione NeuropsichiatricaValutazione Neuropsichiatrica
La valutazione NPI avviene attraverso l'intervista alla famiglia e l’osservazione videoregistrata del paziente con attività semistrutturate mirate alla compilazione delle seguenti scale:
• ECA-R (Echelle d’Evaluation des Comportements Autistiques-Révisée, Barthélémy 1997) per la valutazione dell’evoluzione dei comportamenti autistici (T0, T1, T2)
• CARS (Childhood Autism Rating Scale, Schopler 1988), per il giudizio clinico di autismo (T0,T2)
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Gestione dei dati e consensiGestione dei dati e consensi
• La gastroscopia, la colonscopia, l’analisi istologica e la videocapsula sono effettuate in accordo con le necessità cliniche ed il consenso informato dei genitori o del tutore.
• L’analisi statistica dell’efficacia sulle valutazioni periodiche è ottenuta mediante il Wilcoxon test
• Lo studio ha ricevuto l’approvazione da parte del Comitato Etico della Regione Piemonte
• I dati clinici e personali dei pazienti sono gestiti secondo le vigenti leggi nazionali sulla privacy
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Risultati: arruolamento e prime Risultati: arruolamento e prime indicazioniindicazioni
41 (età compresa tra 2 e 26 anni, media di 12 anni, provenienza 10 regionale e 31 extraregionale, 5F e 36M, 36 Disturbo Autistico e 5 DPSnos)
N° endoscopie effettuate
82N° pazienti con indicazioni agli esami endoscopici (16 non sono tornati alla visita di controllo e 58 sono in prenotazione)
161 (età compresa tra 2 e 36 anni, media 10 anni; provenienza 63 regionale, 98 extraregionale; 18F e 143M)
N° pazienti inclusi (novembre 2002-luglio 2007)
N° pazienti con indicazioni alla sola dieta
5 (solo 2 pazienti accettano)
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Risultati di 41 esami endoscopiciRisultati di 41 esami endoscopici
12 (11 Disturbo Autistico e 1 DPSnos)
N° istologici negativi (colite aspecifica)
26 (22 Disturbo Autistico, 4 DPSnos)
N° istologici positivi per malattia infiammatoria intestinale
3N° pazienti con esami in corso di refertazione
Iperplasia nodulare linfoide dell'ileo terminale
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Follow-upFollow-up
11 hanno completato un anno9 pazienti sono in corso6 sono usciti dal follow-up per mancata compliance alla terapia (drop out 23%)
Followup NPI e gastroenterologico (26 pazienti positivi)
Followup NPI pazienti con sola dieta (2 pazienti)
Non sono più tornati per riferita inefficacia dopo 4 mesi e dopo 1 anno ( 100%)drop out
Followup NPI e gastroenterologico (12 pazienti negativi)
3 hanno effettuato il controllo a 6 mesi (T1)6 pazienti sono in corso (solo T0)3 sono usciti dal follow-up per mancata compliance (drop out 25%)
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Miglioramento clinico a 6 Miglioramento clinico a 6 mesimesi
E’ stato possibile studiare con dati omogenei il
miglioramento clinico di 10 pazienti positivi per
malattia infiammatoria intestinale a 6 mesi di
follow-up
Descrizione del campione: • Età: 2 -31 aa, mediana 10 anni• Sesso: F 2 , M 8• Diagnosi: 10 Autismo Tipico (di cui 7 con riferita
regressione a circa 18 mesi e 3 senza regressione)
Miglioramento gastrointestinale: – Parziale risoluzione dei sintomi gel: 3 (30%)– Totale risoluzione dei sintomi gel: 7 (70%)
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Miglioramento NPI Miglioramento NPI T0; 54
T1; 41
T0; 31
T1; 24
0
10
20
30
40
50
60
Mediana ECA totale Mediana ECAF1
T0
T1 T0
T1
T0
T1
0
1
2
3
4
Medianaitem 12
Medianaitem 17
Medianaitem 23
Miglioramenti più significativi a carico di:
• attività sensomotorie stereotipate (item 12, p = 0,008)• piccoli segni di angoscia (item 17, p = 0,031)• disturbo dell'attenzione (item 23, p = 0,008)
• Riduzione del Total Score della scala ECA da 5 a 32%, mediana del 24%, Wilcoxon test p = 0,002
• Riduzione dello Score ECAF1 (nucleo dell’autismo) da 3 a 35%, mediana del 23%, p = 0,002
Dati in corso di pubblicazione
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Andamento clinico a 6 mesi dei 3 Andamento clinico a 6 mesi dei 3 pazienti con “colite aspecifica” pazienti con “colite aspecifica”
(protocollo sola dieta) (protocollo sola dieta)
Miglioramento neuropsichiatrico: riduzione della sintomatologia autistica a 6 mesi (Scala ECA-R Barthélémy 1997)
Peggioramento del total score da 33 a 36 e dello score ECA da 19 a 23
Riduzione del total score da 44 a 37 (16%) e dello score ECAF1 (nucleo dell’autismo) da 25 a 21 (16%)
Peggioramento del total score da 42 a 51 e dello score ECA da 23 a 26
Paz. 1F, 21 aa
Paz. 2M, 13 aa
Paz. 3M, 14 aa
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Discussione: problematicitàDiscussione: problematicità
1. Difficoltà nel reperimento dei casi controllo:– all’ambulatorio giungono pazienti già selezionati per
sintomi gastrointestinali – i pazienti che non presentano problematiche
gastroenterologiche difficilmente accettano di seguire un protocollo per effettuare la sola dieta
2. La finestra di 3 mesi di terapia libera dalla dieta (nei pochi pazienti in cui è stato possibile proporlo perchè non facevano già la dieta prima) non sembra sufficiente per l'emergere dei primi miglioramenti (periodo di “aggiustamento” della terapia)
3. La randomizzazione che si era pensata inzialmente fra la terapia e la dieta non sembra proponibile per motivi etici
4. Vi è una ridotta compliance alle terapie proposte (terapie complesse, pazienti multiproblematici)
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Prospettive per il prossimo anno Prospettive per il prossimo anno (2007-2008)(2007-2008)
• Ampliamento del campione mediante l'allargamento dello
studio in corso
• Reperimento di casi controllo (non sintomatici per malattia
gastrointestinale: proposta sola dieta) da altri centri NPI
• Confronto statistico con l'evoluzione dei casi diagnosticati con
sola “colite aspecifica” a cui è stata proposta la sola dieta
(ampliando il numero di casi)
• Confronto statistico tra l'efficacia della sola terapia
farmacologica contro quella della terapia combinata con la
dieta (allargamento della finestra libera ?)