Scott Phillips, MD, FACP, FACMT, FAACT

Rocky Mountain Poison & Drug Center

University of Colorado

Mụ àti u

• Tổ gà ua àvềàPBPK

• PBPKàt o gàsu àtạ g

• Theoàd iàthuố àđiềuàt ịàởàBNàhồiàsứ

ADME

Liềuàkh gàsi h

Liềuàá i ogl oside

Dượ độ g họ

T hàt àdụ gàkh gà o gà uố à ủaàthuố

• Ítà hấtà %àáDRà àthểà gă à gừa

• Gầ à %àdoàsaiàliều

Hiểuà ơà hếà ủaàtươ gàt àthuố àv àti àlượ gàt ướ àhậuà uả

Thải trừ qua lọ máu ngoài ơ thể

Gắ àprotei à hưàthếà o?

Thể tích phân ố càng lớ , càng ít thuố có thể lấ đươ ằ g lọ

máu gắt quãng.

Ví dụ - digoxin và các thuố hố g t ầ ả vòng

C àthuố àgắ àp otei à hiềuàkh gàlấ àđượ à ằ gàlọ à uà gắtàu g.àT ừàphi…àphầ àthuố àtựàdoàtă gàl

Đưaà à h àph à ự àv oà VD,à-OH, -NH2, -SH, -COOH)

thuố àl à↑ t hàta àt o gà ướ àv à huẩ à ịà hoà hu ể àh aàPha II

C àphả àứ g: • O àh a,àgiả à ấp,àthủ àph

O àh aàt u gàgia à ởià to h o eàP

Các pha hu ể hóa

Pha I

C àphả àứ gà Li àhợp

Th à hấtà ộiàsi hà VD,àglu u o i àa id,àa i oàa id,àa et làg oup,àsulfate àv oà à h à hứ àt o gàph àtửàthuố àha àt àsả àphẩ à ủaàPhaàI

↑ t hàta àt o gà ướ ,àkhửàđộ ,à iàtiết

C àloạiàphả àứ g: • Glu u o idàh a,àsulfatàh a,àli àhợpàvớiàglutathio e,àa et làh a,à eth làh a

Các pha chuyển hóa

Pha II

Chuyển hóa của Acetaminophen và tổng hợp Glutathione

Heard K. N Engl J Med 2008;359:285-292

Pha 1

Pha 2

Cytochrome P450

Tha àgiaàv oà hu ể àh aà ủaàphầ àlớ àthuố

C à hấtà ộiàsi h,à àhợpà hấtàă àv o,à àh aà hấtàtừà iàt ườ g,àv àtớià %àđế à %à àthuố

Nằ àt o gàtếà oàt o gàlướià ộiàsi hà ủaà ơàt ơ

> 18 nhóm enzym

CYP1, CYP2, và CYP3 li à ua à hiềuàđế àl às g

3A4/5

30%

1A2

13%

2E1

7%

2D6

4%

2C8

< 1%

2B6

< 1%

2A6

4%

2C19

2%

2C9

18%

Nicotine

Buproprion

Mephenytoin

Omeprazole

Diazepam

Coumarin

Losartan

NSAIDs

Warfarin

Tolbutamide

Phenytoin

Midazolam

CyA/Tacrolimus

CCBs

Statins

Cisapride

Terfenadine

Caffeine

Theophyline

Imipramine

Chlorzoxazone

Acetaminophen

Nitrosamines

Anesthetics

Azoles

Macrolides

Cimetidine

Grapefruit

Barbs

Rifampin

Dexamethasone

Carbamazepine

St. John’s Wort

Azoles

Macrolides

Cimetidine

Grapefruit

CYP450

SSRIs

Desipramine

Nortriptyline

ß-blockers

Debrisoquine

D-methorphan

Retinoids

Paclitaxel

C à hấtàứ à hế Disulfiram Quinidine

Methadone

Cimetidine

Azoles Azoles

Chấtàtă gàhoạtàtí h Barbs

Rifampin

Barbs

Rifampin

Omeprazole

Barbs

Rifampin

PAHs

Ethanol

Isoniazid

Benzene

Rifampin

Các nguyên lý dượ độ g họ

T ạ gàth ià à ằ g:àlượ gàthuố àthảiàt ừà ằ gàlượ gàthuố àđưaàv o

Dẫ àđế à ồ gàđộàthuố àt o gàhu ếtàtha hàổ àđị hàha àdạ gàcao nguyên

L à hứ à ă gà ủaàthờiàgia à àthải • T ạ gàth ià à ằ gà ả à aàsauà à- àthờiàgia à àthải

Thời gian bán thải (Vào và Ra)

o Thờiàgia à ộtà ửaàlượ gàthuố àhấpàthuàđượ àthảiàt ừà

o Thờiàgia àthảiàt ừàto à ộà o Đểàt ạ gàth ià à ằ gà ả à aàv ,à o Thảiàt ừàto à ộàthuố àt o gà ơàthểà à- àthờiàgia à àthải

o Lượ gàthuố àthảiàt ừàt o gà àđơ àvịàthờiàgia àkh gàđổi

o Hầuàhếtà àthuố àđộ gàhọ àtheoàkiểuàtu ế àt hà goạiàt ừàt hàt ạ gà u àliềuà– độ gàhọ à gộàđộ

o Tă gàliềuàdẫ àđế àtă gàtươ gàứ gà ồ gàđộàthuố àt o gàhu ếtàthanh

Dượ độ g họ tu ế tính

Dượ độ g họ không tu ế tính

o Lượ gàthuố àthảiàt ừà vs.à% àt o gà àđơ àvịàthờiàgia àtha àđổi

o C àv àdụà- phenytoin, aspirin, ethanol

o Tạiàt hàt ạ gà oàh aàe z eà hạ à hếà hu e àh a ,à ấtàtỷàlệàtươ gà ua àgiữaàliềuàv à ồ gàđộ

o V àdụ:àtă gàliềuàphe toi %àdẫ àđế àtă gà ồ gàđộà %à

Nồgàđộàhuếtàtươgà

àằg

Hiệuà uảà ủaàtă gàliềuàthuố àh gà g àt àồ gàđộàthuố

Liềuàh gà g

B oàh aà ả àra

Hạ à hếà h ể àh a

Tu ế àt h

Kh gàtu ế à tính

Chu ể hóa thuố thườ g tạo ra các sả phẩ có hoạt tính và có thể ứàđọ g (Đạ iệt khi có ệ h thậ )

No epe idi eàtừà epe idi e • G à oàgiật

MuốiàMo phi eà - và 6-glucuronide • K oàd iàt àdụ gà o phi

Desa et lve u o iu àtừàve u o iu • Liệtà ơàk oàd i

C a ideàtừà it op usside • Tửàvo g

H d o idazola àtừà idazola • %àt àdụ gà ủaàthuố à idazola

Ướ tính ứ lọ ầu thậ từ Creatinine hu ết thanh

Creatinine lọ tự do qua ầu thậ và đượ dùng để tính ứ lọ ầu thậ

Giả thiết là sả uất creatinine không đổi • Chú ý dị hóa, suy dinh dưỡ g ởàBN hồi sứ

MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) công thứ từ phân tích hồi quy đa iế gồ hủ g tộ , albumin hu ết thanh, và urê có thể chính xác hơ Ann Intern Med. 1999;130:461.

Vấ đề các thuố trong ệ h thậ

o KS: phầ lớ cephalosporins và quinolones, imipenem, vancomycin, aminoglycosides, acyclovir, fluconazole

o Procainamide, digoxin, atenolol

o Meperidine, codeine, morphine, hydromorphone, propoxypnene – fentanyl là thuố đượ lựa họ

o Midazolam, lorazepam

o Famotidine, ranitidine o Heparin PTL thấp (enoxaparin, dalteparin,à…

o Phenytoin (tă g dạ g tự do)

o Propylene glycol (diluent phenytoin, diazepam, lorazepam o Vecuronium o Nitroprusside

Phầ àlớ à uaàthậ • C à o àđườ gà tàhơ :à ật,àphổi,àvfaà uaàph à

Thườ gàgiả àởàBNàhồiàsứ • < %àBNàhồiàứ àtiế àt iể àsu àthậ à • Thườ gàgặpà à ệ hàthậ à àsẵ

• Tha àđỏià hứ à ă gàtạ gàli à ua àtuổi,à aoàgồ àthậ

• Mấtàkhoả gà %à ỗià ă àsauà àtuổi

Thảiàt ừàthuố

Nghi à ứuàdọ àBalti o eàvềàtuổi

• Dù gàtha hàthảià eati i eàt o gàsốà gườiàkhỏe,àthuầ àtập,àgiả à ứ àlọ à ầuàthậ àli àua àtuổiàđượ à hoàl à<à à l/ph/ . à à ỗiàă .

Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age.

Lindeman RD, Tobin J, Shock NW J Am Geriatr Soc. 1985 Apr; 33(4):278-85.

Tuổiàv àMứ àlọ à ầuàthậ

• GFR sàtă gàkhiàtuổiàtă g: – . à l/ph/ . à / ă àởà h àtuổià –69

– . à l/ph/ . à / ă àởà gườiàt à àtuổià pà<à0.001).

The adjusted rate of change in cystatin C concentration

Shlipak AJN 2009 30:171

C à gàthứ àướ àt hàGFR

Cockcroft và Gault (ml/min)

CLcr=(140 tuổi ( ă )cân ặ g (kg)0.85 [ ữ])/(creatinin (mg/dl)72)

MDRD (4 iế ) công thứ nghiên ứu (ml/min per 1.73 m2)

GFR=186.3 creatinin-1.154 Tuổi-0.2031.212 [da đe ] 0.742 [ ữ]

MDRD (4 iế ) công thứ nghiên ứu IDMS creatinine hu ết thanh (ml/min / 1.73 m2)

GFR=175.6 creatinin-1.154 Tuổi-0.2031.212 [da đe ] 0.742 [ ữ]

CKD-EPIa (ml/min per 1.73 m2)

GFRa=141 min (creatinin/k,1)a x max (creatinin/k,1)-1.209 0.993Tuổi x 1.159 [da đe ] x 1.018 [ ữ]

Abbreviations: CKD-EPI, Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration; CLcr, creatinine clearance; GFR, glomerular filtration rate; IDMS, isotope dilution mass

spectroscopy; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease. ak is 0.7 for females and 0.9 for males, a is 0.329 for females and 0.411 for males, min indicates the minimum of Scr/k or 1, and max indicates the maximum of Scr/k

or 1 and age is measured in years.

C gàthứ àCKD-EPIàsoàvớiàMDRD

Ann Intern Med 2009;150:604-612

Đ hàgi à hứ à ă gàthậ

Thự hành lâm sàng

• Mứ lọ ầu thậ (GFR) nên dùng làm tiêu huẩ để đ h giá hứ ă g thậ để xác đị h giai đoạ suy thậ ạ và tính liều thuố .

• Bác sĩ nên dùng phươ g pháp đ h giá hứ ă g thậ chính xác hất cho ỗi BN (VD, eCLcr hay eGFR hay mGFR).

• Các khoa xét ghiệ nên báo cáo eGFR theo đơ vị ml/phút và ml/phút/1.73m2.

Matzke Kid Internat (2011) 80, 1122–1137

Ca lâm sàng

• BN ữ 84 tuổi vào việ vì lú lẫ , ngã và hả máu ởà ội và ũi, tím ởà ặt.

• PMH: RA, TKA,

• Dị ứ g:àsulfa,à i o li e,àPCN’s • Thuố dùng: alprazolam, anastrozole, gabapentin,

hydroxychlroquine, lisinopril, methocarbamol, levothyroxine, sertraline, omeprazole, nortriptyline, methotrexate

• ROS: ho, sốt, ă kém, ếu, đau khớp

• FHx: RA, DM, suy giáp

• SHx: số g ởànhà, không thuố lá hay ượu, về hưu

Caàl às gàtiếp

• Vì:àHáà / ,àMà ,àTầ àsốàthở:à ,àT:à . ,àìpO à %.àCaoàà ,à ặ gà àkgàBìáà . ,àBMIà .

• Khám:

– Bầ àt à ặt,àkh gà àdấuàhiệuà ấtàvữ gà ươ g,à iế àdạ gà hẹà àkhớpà hỏ,àsẹoàgốiàhaià

– Raleà ổàthù àđ àhaiàphổi.àTi àđềuàkh gà àtiế gàthổi.àBụ gà ề ,àtă gà huàđộ gà uột.à

– Duỗià à+àphùà ề.à – Thầ àki h:à ốiàloạ àđị hàhướ gà à ,àMáEà – Da;à ầ àt àvù gà ặtàv à ẳ gàta

CaàLìà tiếp

• CTM: BC 5.6, Hgb 10, Hct 30,3%, TC: 159

• ĐGĐ:àNaà ,àKà . ,àClà ,àCO à ,àC à . ,àBUN 25, eGFR 14, Glu 5,0, LA 0.7, BNP 513

• Nướàtiểu:àv g,àsạ h,àpHà ,àTỉàt ọ gà> . ,àdip neg

• Sinh hóa: Bili t/p 0,7, AST 35, ALT 28, ALP 88,

Alb 3.4,

• XQàphổi:àth à hiễ àthù àdướiàphổiàhaià

CaàLìà tiếp

• Vấ àđề: – RLYT

– Chấ àthươ g

– Thiếuào à u

– Vi àphổi – ìu àthậ

– Vi àkhớpàdạ gàthấp

– Suy giáp

CaàLìà tiếp

• Lưu ý: đ là bài giả g về Dượ lý/độ họ

• Thuố : alprazolam, anastrozole, gabapentin,

hydroxychlroquine, lisinopril, methocarbamol,

levothyroxine, sertraline, omeprazole,

nortriptyline, methotrexate

CaàLìà tiếp

• alprazolam benzodiazepin tác dụ g giải lo âu

• diazepam benzodiazepin t ị đau lư g

• anastrozole Ứ hế aromatase phi steroid

• gabapentin Chữa đau lư g ạ

• hydroxychlroquine -----VKDT

• lisinopril Ứ hế men hu ể

• methocarbamol Giãn ơ

• levothyroxine Hormon thay thế T4

• sertraline SSRI

• omeprazole PPI

• nortriptyline Chố g t ầ ả 3 vòng thế hệ 2

• Methotrexate ----- VKDT

• alprazolam

• diazepam

• anastrozole

• gabapentin

• hydroxychlroquine

• lisinopril

• methocarbamol

• levothyroxine

• sertraline

• omeprazole

• nortriptyline

• Methotrexate

Thuố Chu ể hóa T1/2 Thải trừ

alprazolam CYP3A4 Hydroxylation 11.2 (6.3-26.9

hrs)

Nướ tiểu

diazepam CYP3A4 và 2C19 N-

demethylate với dạ g

hoạt độ g ủa N-

desmethyldiazepam: và

hydroxylate ởi CYP3A4

hu ể thành temazepam

> dạ g liên hợp

48 giờ Nướ tiểu

Anastrozole (ứ

hế aromatase )

CYP3A4 hydroxylation >

glucuronidation

11% qua thậ

gabapentin Không đổi 5-7 giờ Phụ thuộ t ự tiếp

và hệ số thanh thải creatinin

hydroxychlroquine CYP 2D6, 2C8, 3A4

và 3A5: N-

desethylate

Hydroxychloroquine

N-

desethylhydroxychl

oroquine

40 ngày 40-50% thải t ừ ua

thậ , 21-47% thải t ừ nguyên dạ g

lisinopril Không đổi 12 giờ Cộ g dồ ếu MLCT

30 mL/phút

methocarbamol CYO2E1 1-2 giờ Giả thải 40% ếu

AKI

sertraline CYP2B6 N-

demethylation

13-45 ( ữ kéo dài

hơ nam 1.5 lầ )

Không đ g kể

omeprazole CYP2C19 thành 5-

hydroxyomeprazole: 5-

hydroxyomeprazole

hu ể thành 5-

hydroxyomeprazole

sulfone hờ CYP3A4

1,5 giờ 77% thải t ừ qua

thậ

nortriptyline CYP2D6 (& 3A4) thành E-

10-hydrooxynortryptyline;

1A2, 2C19 đế

desmethylnortriptyline

16-90 giờ 1/3 trong 24 giờ

Methotrexate CYP2C19 thành 7-

hydroxymethotrexate

8-15 giờ 80% -90% thuố

thải t ừ qua thậ

dạ g không đổi trong 24 giờ

Dượ àlýàhọ àđiềuàt ịà t o gàhồiàsứ à ấpà ứu

• Cầ à àthểàh aàtừ gà ệ hà h àđểàtốiàưuàh aàt àdụ gàv àhạ à hếàtốiàthiểuàt àdụ gàkh gào gà uố

• Liềuà a àđầuàđượ à àđị hà ởiàthểàt hàph àốàthuố àtro gà ơàthểà gười

• Liềuàdu àtr àphụàthuộ àv oàhệàsốàtha hàtha hàthuố àv à ồ gàđộàthuố à o gà uố àdu àtr àtrong máu

Dượ àlýàhọ àđiềuàt ị t o gàhồiàsứ à ấpà ứu

• Thờiàgia à ửaàđờiàthảiàtrừàtỉàlệà ghị hàhệàsốàtha hàthảiàv àtỉàlệàthuậ àvớiàthểàt hàph à ố.à

• Trạ gàth iàthuố àổ àđị hàsauà - àthờiàgia à àthải

• C à hắ à à ốiàtươ gàt àthuố à– ệ hàh ,àthuố à– ệ h,àthuố à– thuố à hằ àhạ àhếàtốiàthiểuàt àdụ gàkh gà o gà uố o s.

Dượ àlýàhọ àđiềuàt ị t o gàhồiàsứ à ấpà ứu

• Theo dõi ồ g độ thuố điều trị có thể:

– Đ h giá thông số dượ lự họ hoặ

– ồ g độ trong hu ết tươ g tính toán thông số

dượ độ g họ

• Mụ tiêu theo dõi thuố điều trị (TDM:

– Đả ảo điều trị phù hợp

– Dự phòng, phát hiệ và báo cáo tác dụ g không

mong uố ủa thuố

Tóm tắt Kiể soát việ dùng thuố ởàBNàHìCC

• Hệàthố gàkiể àso tàđơ àthuố

– Tươ gàt àthuố

• B àsĩàICUà à hu ê à

• Dượ àsĩàl às gàtro gàđơ àvịàICU

• Theoàd ià ồ gàđộàthuố