Scott Phillips, MD, FACP, FACMT, FAACT Rocky Mountain...
Transcript of Scott Phillips, MD, FACP, FACMT, FAACT Rocky Mountain...
Scott Phillips, MD, FACP, FACMT, FAACT
Rocky Mountain Poison & Drug Center
University of Colorado
Mụ àti u
• Tổ gà ua àvềàPBPK
• PBPKàt o gàsu àtạ g
• Theoàd iàthuố àđiềuàt ịàởàBNàhồiàsứ
ADME
Liềuàkh gàsi h
Liềuàá i ogl oside
Dượ độ g họ
T hàt àdụ gàkh gà o gà uố à ủaàthuố
• Ítà hấtà %àáDRà àthểà gă à gừa
• Gầ à %àdoàsaiàliều
Hiểuà ơà hếà ủaàtươ gàt àthuố àv àti àlượ gàt ướ àhậuà uả
Thải trừ qua lọ máu ngoài ơ thể
Gắ àprotei à hưàthếà o?
Thể tích phân ố càng lớ , càng ít thuố có thể lấ đươ ằ g lọ
máu gắt quãng.
Ví dụ - digoxin và các thuố hố g t ầ ả vòng
C àthuố àgắ àp otei à hiềuàkh gàlấ àđượ à ằ gàlọ à uà gắtàu g.àT ừàphi…àphầ àthuố àtựàdoàtă gàl
Đưaà à h àph à ự àv oà VD,à-OH, -NH2, -SH, -COOH)
thuố àl à↑ t hàta àt o gà ướ àv à huẩ à ịà hoà hu ể àh aàPha II
C àphả àứ g: • O àh a,àgiả à ấp,àthủ àph
O àh aàt u gàgia à ởià to h o eàP
Các pha hu ể hóa
Pha I
C àphả àứ gà Li àhợp
Th à hấtà ộiàsi hà VD,àglu u o i àa id,àa i oàa id,àa et làg oup,àsulfate àv oà à h à hứ àt o gàph àtửàthuố àha àt àsả àphẩ à ủaàPhaàI
↑ t hàta àt o gà ướ ,àkhửàđộ ,à iàtiết
C àloạiàphả àứ g: • Glu u o idàh a,àsulfatàh a,àli àhợpàvớiàglutathio e,àa et làh a,à eth làh a
Các pha chuyển hóa
Pha II
Chuyển hóa của Acetaminophen và tổng hợp Glutathione
Heard K. N Engl J Med 2008;359:285-292
Pha 1
Pha 2
Cytochrome P450
Tha àgiaàv oà hu ể àh aà ủaàphầ àlớ àthuố
C à hấtà ộiàsi h,à àhợpà hấtàă àv o,à àh aà hấtàtừà iàt ườ g,àv àtớià %àđế à %à àthuố
Nằ àt o gàtếà oàt o gàlướià ộiàsi hà ủaà ơàt ơ
> 18 nhóm enzym
CYP1, CYP2, và CYP3 li à ua à hiềuàđế àl às g
3A4/5
30%
1A2
13%
2E1
7%
2D6
4%
2C8
< 1%
2B6
< 1%
2A6
4%
2C19
2%
2C9
18%
Nicotine
Buproprion
Mephenytoin
Omeprazole
Diazepam
Coumarin
Losartan
NSAIDs
Warfarin
Tolbutamide
Phenytoin
Midazolam
CyA/Tacrolimus
CCBs
Statins
Cisapride
Terfenadine
Caffeine
Theophyline
Imipramine
Chlorzoxazone
Acetaminophen
Nitrosamines
Anesthetics
Azoles
Macrolides
Cimetidine
Grapefruit
Barbs
Rifampin
Dexamethasone
Carbamazepine
St. John’s Wort
Azoles
Macrolides
Cimetidine
Grapefruit
CYP450
SSRIs
Desipramine
Nortriptyline
ß-blockers
Debrisoquine
D-methorphan
Retinoids
Paclitaxel
C à hấtàứ à hế Disulfiram Quinidine
Methadone
Cimetidine
Azoles Azoles
Chấtàtă gàhoạtàtí h Barbs
Rifampin
Barbs
Rifampin
Omeprazole
Barbs
Rifampin
PAHs
Ethanol
Isoniazid
Benzene
Rifampin
Các nguyên lý dượ độ g họ
T ạ gàth ià à ằ g:àlượ gàthuố àthảiàt ừà ằ gàlượ gàthuố àđưaàv o
Dẫ àđế à ồ gàđộàthuố àt o gàhu ếtàtha hàổ àđị hàha àdạ gàcao nguyên
L à hứ à ă gà ủaàthờiàgia à àthải • T ạ gàth ià à ằ gà ả à aàsauà à- àthờiàgia à àthải
Thời gian bán thải (Vào và Ra)
o Thờiàgia à ộtà ửaàlượ gàthuố àhấpàthuàđượ àthảiàt ừà
o Thờiàgia àthảiàt ừàto à ộà o Đểàt ạ gàth ià à ằ gà ả à aàv ,à o Thảiàt ừàto à ộàthuố àt o gà ơàthểà à- àthờiàgia à àthải
o Lượ gàthuố àthảiàt ừàt o gà àđơ àvịàthờiàgia àkh gàđổi
o Hầuàhếtà àthuố àđộ gàhọ àtheoàkiểuàtu ế àt hà goạiàt ừàt hàt ạ gà u àliềuà– độ gàhọ à gộàđộ
o Tă gàliềuàdẫ àđế àtă gàtươ gàứ gà ồ gàđộàthuố àt o gàhu ếtàthanh
Dượ độ g họ tu ế tính
Dượ độ g họ không tu ế tính
o Lượ gàthuố àthảiàt ừà vs.à% àt o gà àđơ àvịàthờiàgia àtha àđổi
o C àv àdụà- phenytoin, aspirin, ethanol
o Tạiàt hàt ạ gà oàh aàe z eà hạ à hếà hu e àh a ,à ấtàtỷàlệàtươ gà ua àgiữaàliềuàv à ồ gàđộ
o V àdụ:àtă gàliềuàphe toi %àdẫ àđế àtă gà ồ gàđộà %à
Nồgàđộàhuếtàtươgà
àằg
Hiệuà uảà ủaàtă gàliềuàthuố àh gà g àt àồ gàđộàthuố
Liềuàh gà g
B oàh aà ả àra
Hạ à hếà h ể àh a
Tu ế àt h
Kh gàtu ế à tính
Chu ể hóa thuố thườ g tạo ra các sả phẩ có hoạt tính và có thể ứàđọ g (Đạ iệt khi có ệ h thậ )
No epe idi eàtừà epe idi e • G à oàgiật
MuốiàMo phi eà - và 6-glucuronide • K oàd iàt àdụ gà o phi
Desa et lve u o iu àtừàve u o iu • Liệtà ơàk oàd i
C a ideàtừà it op usside • Tửàvo g
H d o idazola àtừà idazola • %àt àdụ gà ủaàthuố à idazola
Ướ tính ứ lọ ầu thậ từ Creatinine hu ết thanh
Creatinine lọ tự do qua ầu thậ và đượ dùng để tính ứ lọ ầu thậ
Giả thiết là sả uất creatinine không đổi • Chú ý dị hóa, suy dinh dưỡ g ởàBN hồi sứ
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) công thứ từ phân tích hồi quy đa iế gồ hủ g tộ , albumin hu ết thanh, và urê có thể chính xác hơ Ann Intern Med. 1999;130:461.
Vấ đề các thuố trong ệ h thậ
o KS: phầ lớ cephalosporins và quinolones, imipenem, vancomycin, aminoglycosides, acyclovir, fluconazole
o Procainamide, digoxin, atenolol
o Meperidine, codeine, morphine, hydromorphone, propoxypnene – fentanyl là thuố đượ lựa họ
o Midazolam, lorazepam
o Famotidine, ranitidine o Heparin PTL thấp (enoxaparin, dalteparin,à…
o Phenytoin (tă g dạ g tự do)
o Propylene glycol (diluent phenytoin, diazepam, lorazepam o Vecuronium o Nitroprusside
Phầ àlớ à uaàthậ • C à o àđườ gà tàhơ :à ật,àphổi,àvfaà uaàph à
Thườ gàgiả àởàBNàhồiàsứ • < %àBNàhồiàứ àtiế àt iể àsu àthậ à • Thườ gàgặpà à ệ hàthậ à àsẵ
• Tha àđỏià hứ à ă gàtạ gàli à ua àtuổi,à aoàgồ àthậ
• Mấtàkhoả gà %à ỗià ă àsauà àtuổi
Thảiàt ừàthuố
Nghi à ứuàdọ àBalti o eàvềàtuổi
• Dù gàtha hàthảià eati i eàt o gàsốà gườiàkhỏe,àthuầ àtập,àgiả à ứ àlọ à ầuàthậ àli àua àtuổiàđượ à hoàl à<à à l/ph/ . à à ỗiàă .
Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age.
Lindeman RD, Tobin J, Shock NW J Am Geriatr Soc. 1985 Apr; 33(4):278-85.
Tuổiàv àMứ àlọ à ầuàthậ
• GFR sàtă gàkhiàtuổiàtă g: – . à l/ph/ . à / ă àởà h àtuổià –69
– . à l/ph/ . à / ă àởà gườiàt à àtuổià pà<à0.001).
The adjusted rate of change in cystatin C concentration
Shlipak AJN 2009 30:171
C à gàthứ àướ àt hàGFR
Cockcroft và Gault (ml/min)
CLcr=(140 tuổi ( ă )cân ặ g (kg)0.85 [ ữ])/(creatinin (mg/dl)72)
MDRD (4 iế ) công thứ nghiên ứu (ml/min per 1.73 m2)
GFR=186.3 creatinin-1.154 Tuổi-0.2031.212 [da đe ] 0.742 [ ữ]
MDRD (4 iế ) công thứ nghiên ứu IDMS creatinine hu ết thanh (ml/min / 1.73 m2)
GFR=175.6 creatinin-1.154 Tuổi-0.2031.212 [da đe ] 0.742 [ ữ]
CKD-EPIa (ml/min per 1.73 m2)
GFRa=141 min (creatinin/k,1)a x max (creatinin/k,1)-1.209 0.993Tuổi x 1.159 [da đe ] x 1.018 [ ữ]
Abbreviations: CKD-EPI, Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration; CLcr, creatinine clearance; GFR, glomerular filtration rate; IDMS, isotope dilution mass
spectroscopy; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease. ak is 0.7 for females and 0.9 for males, a is 0.329 for females and 0.411 for males, min indicates the minimum of Scr/k or 1, and max indicates the maximum of Scr/k
or 1 and age is measured in years.
C gàthứ àCKD-EPIàsoàvớiàMDRD
Ann Intern Med 2009;150:604-612
Đ hàgi à hứ à ă gàthậ
Thự hành lâm sàng
• Mứ lọ ầu thậ (GFR) nên dùng làm tiêu huẩ để đ h giá hứ ă g thậ để xác đị h giai đoạ suy thậ ạ và tính liều thuố .
• Bác sĩ nên dùng phươ g pháp đ h giá hứ ă g thậ chính xác hất cho ỗi BN (VD, eCLcr hay eGFR hay mGFR).
• Các khoa xét ghiệ nên báo cáo eGFR theo đơ vị ml/phút và ml/phút/1.73m2.
Matzke Kid Internat (2011) 80, 1122–1137
Ca lâm sàng
• BN ữ 84 tuổi vào việ vì lú lẫ , ngã và hả máu ởà ội và ũi, tím ởà ặt.
• PMH: RA, TKA,
• Dị ứ g:àsulfa,à i o li e,àPCN’s • Thuố dùng: alprazolam, anastrozole, gabapentin,
hydroxychlroquine, lisinopril, methocarbamol, levothyroxine, sertraline, omeprazole, nortriptyline, methotrexate
• ROS: ho, sốt, ă kém, ếu, đau khớp
• FHx: RA, DM, suy giáp
• SHx: số g ởànhà, không thuố lá hay ượu, về hưu
Caàl às gàtiếp
• Vì:àHáà / ,àMà ,àTầ àsốàthở:à ,àT:à . ,àìpO à %.àCaoàà ,à ặ gà àkgàBìáà . ,àBMIà .
• Khám:
– Bầ àt à ặt,àkh gà àdấuàhiệuà ấtàvữ gà ươ g,à iế àdạ gà hẹà àkhớpà hỏ,àsẹoàgốiàhaià
– Raleà ổàthù àđ àhaiàphổi.àTi àđềuàkh gà àtiế gàthổi.àBụ gà ề ,àtă gà huàđộ gà uột.à
– Duỗià à+àphùà ề.à – Thầ àki h:à ốiàloạ àđị hàhướ gà à ,àMáEà – Da;à ầ àt àvù gà ặtàv à ẳ gàta
CaàLìà tiếp
• CTM: BC 5.6, Hgb 10, Hct 30,3%, TC: 159
• ĐGĐ:àNaà ,àKà . ,àClà ,àCO à ,àC à . ,àBUN 25, eGFR 14, Glu 5,0, LA 0.7, BNP 513
• Nướàtiểu:àv g,àsạ h,àpHà ,àTỉàt ọ gà> . ,àdip neg
• Sinh hóa: Bili t/p 0,7, AST 35, ALT 28, ALP 88,
Alb 3.4,
• XQàphổi:àth à hiễ àthù àdướiàphổiàhaià
CaàLìà tiếp
• Vấ àđề: – RLYT
– Chấ àthươ g
– Thiếuào à u
– Vi àphổi – ìu àthậ
– Vi àkhớpàdạ gàthấp
– Suy giáp
CaàLìà tiếp
• Lưu ý: đ là bài giả g về Dượ lý/độ họ
• Thuố : alprazolam, anastrozole, gabapentin,
hydroxychlroquine, lisinopril, methocarbamol,
levothyroxine, sertraline, omeprazole,
nortriptyline, methotrexate
CaàLìà tiếp
• alprazolam benzodiazepin tác dụ g giải lo âu
• diazepam benzodiazepin t ị đau lư g
• anastrozole Ứ hế aromatase phi steroid
• gabapentin Chữa đau lư g ạ
• hydroxychlroquine -----VKDT
• lisinopril Ứ hế men hu ể
• methocarbamol Giãn ơ
• levothyroxine Hormon thay thế T4
• sertraline SSRI
• omeprazole PPI
• nortriptyline Chố g t ầ ả 3 vòng thế hệ 2
• Methotrexate ----- VKDT
• alprazolam
• diazepam
• anastrozole
• gabapentin
• hydroxychlroquine
• lisinopril
• methocarbamol
• levothyroxine
• sertraline
• omeprazole
• nortriptyline
• Methotrexate
Thuố Chu ể hóa T1/2 Thải trừ
alprazolam CYP3A4 Hydroxylation 11.2 (6.3-26.9
hrs)
Nướ tiểu
diazepam CYP3A4 và 2C19 N-
demethylate với dạ g
hoạt độ g ủa N-
desmethyldiazepam: và
hydroxylate ởi CYP3A4
hu ể thành temazepam
> dạ g liên hợp
48 giờ Nướ tiểu
Anastrozole (ứ
hế aromatase )
CYP3A4 hydroxylation >
glucuronidation
11% qua thậ
gabapentin Không đổi 5-7 giờ Phụ thuộ t ự tiếp
và hệ số thanh thải creatinin
hydroxychlroquine CYP 2D6, 2C8, 3A4
và 3A5: N-
desethylate
Hydroxychloroquine
N-
desethylhydroxychl
oroquine
40 ngày 40-50% thải t ừ ua
thậ , 21-47% thải t ừ nguyên dạ g
lisinopril Không đổi 12 giờ Cộ g dồ ếu MLCT
30 mL/phút
methocarbamol CYO2E1 1-2 giờ Giả thải 40% ếu
AKI
sertraline CYP2B6 N-
demethylation
13-45 ( ữ kéo dài
hơ nam 1.5 lầ )
Không đ g kể
omeprazole CYP2C19 thành 5-
hydroxyomeprazole: 5-
hydroxyomeprazole
hu ể thành 5-
hydroxyomeprazole
sulfone hờ CYP3A4
1,5 giờ 77% thải t ừ qua
thậ
nortriptyline CYP2D6 (& 3A4) thành E-
10-hydrooxynortryptyline;
1A2, 2C19 đế
desmethylnortriptyline
16-90 giờ 1/3 trong 24 giờ
Methotrexate CYP2C19 thành 7-
hydroxymethotrexate
8-15 giờ 80% -90% thuố
thải t ừ qua thậ
dạ g không đổi trong 24 giờ
Dượ àlýàhọ àđiềuàt ịà t o gàhồiàsứ à ấpà ứu
• Cầ à àthểàh aàtừ gà ệ hà h àđểàtốiàưuàh aàt àdụ gàv àhạ à hếàtốiàthiểuàt àdụ gàkh gào gà uố
• Liềuà a àđầuàđượ à àđị hà ởiàthểàt hàph àốàthuố àtro gà ơàthểà gười
• Liềuàdu àtr àphụàthuộ àv oàhệàsốàtha hàtha hàthuố àv à ồ gàđộàthuố à o gà uố àdu àtr àtrong máu
Dượ àlýàhọ àđiềuàt ị t o gàhồiàsứ à ấpà ứu
• Thờiàgia à ửaàđờiàthảiàtrừàtỉàlệà ghị hàhệàsốàtha hàthảiàv àtỉàlệàthuậ àvớiàthểàt hàph à ố.à
• Trạ gàth iàthuố àổ àđị hàsauà - àthờiàgia à àthải
• C à hắ à à ốiàtươ gàt àthuố à– ệ hàh ,àthuố à– ệ h,àthuố à– thuố à hằ àhạ àhếàtốiàthiểuàt àdụ gàkh gà o gà uố o s.
Dượ àlýàhọ àđiềuàt ị t o gàhồiàsứ à ấpà ứu
• Theo dõi ồ g độ thuố điều trị có thể:
– Đ h giá thông số dượ lự họ hoặ
– ồ g độ trong hu ết tươ g tính toán thông số
dượ độ g họ
• Mụ tiêu theo dõi thuố điều trị (TDM:
– Đả ảo điều trị phù hợp
– Dự phòng, phát hiệ và báo cáo tác dụ g không
mong uố ủa thuố
Tóm tắt Kiể soát việ dùng thuố ởàBNàHìCC
• Hệàthố gàkiể àso tàđơ àthuố
– Tươ gàt àthuố
• B àsĩàICUà à hu ê à
• Dượ àsĩàl às gàtro gàđơ àvịàICU
• Theoàd ià ồ gàđộàthuố