UČINKOVINE Z DELOVANJEM NA VIRUSE

a) lažni substrati-analogi gradnikov DNA nukleozidni inhibitorji encimov zaključevalci verig DNA

b) nenukleozidni inhibitorji encimov (reverzne transkriptaze, proteaze, sialidaze)

c) spojine, ki onemogočajo slačenje virusov

d) interferon in induktorji interferona- leti stimulirajo nastajanje ribonukleaze, ki razgrajuje informacijsko RNA (zavira sintezo virusnih proteinov)

PROTIVIRUSNE UČINKOVINE Z VPLIVOM NA DNK VIRUSE

OB

OH

OP3

•inhibicija encimov, ki povzroče vgrajevanje gradnikov DNK v DNK•prekinjevaci verige

aciklovir, ganciklovir, penciklovir- derivati gvanozina (inhibicija virusne DNK polimeraze)vidarabin- adenozinski analog (prekinjevalec verige)idoksuridin- timidinski analog ribavirin- vpliva na sintezo mRNKfoskarnet- zavira DNK polimerazo

SINTEZA ACIKLOVIRJA

N N

NHN

O

NH2

O

O

O

N NH

NHN

O

NH2

OO

Cl

O

N N

NHN

O

NH2

O

OH

NH3

CH3 OH

9-(2-hidroksietoksimetil)gvanin

SINTEZA PENCIKLOVIRJA9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)butil]gvanin

SINTEZA IDOKSURIDINA2'-deoksi-5-jodouridin

NUKLEOZIDNI INHIBITORJI REVERZNE TRANSKRIPTAZE

N

NH

O

N+N

-N

O

O

CH3

OH N

NH

O

O

O

CH3

OHN

N

O

O

NH2

OH

N

N

O

S

O

NH2

OH

N

N

O

N

N

OH

OH

LAMIVUDIN DIDANOZIN (citizinski analog) (inozinski analog)

ZIDOVUDIN STAVUDIN ZALCITABIN(timidinski analog) (timidinski analog) (citozinski analog)

zaviralec gos. DNA polimeraze

SINTEZA ZIDOVUDINA3'-azido-3'-deoksitimidin

mezilklorid

5´-O-tritiltimidin

SINTEZA DIDANOZINA

9-[2',3'-dideoksi-beta-D-ribofuranozil]-9H-purin-6-ol

glutaminska kislina

N

N

N

NH

NH2

NENUKLEOZIDNI INHIBITORJI REVERZNE TRANSKRIPTAZE

•vezava na alosterično mesto encima v bližini substratnega vezavnega mesta

N

N

NNH

MeSO2NH O

NHCH(Me)2NH

OCl

CF3

O

EFAVIRENZ DELAVIRDIN

N N

NH

N

OCH3 Cl

Cl

NH

Me

COMe

CONH2

NEVIRAPIN LOVIRID

SINTEZA NEVIRAPINA11-ciklopropil-4-metil-6,11-dihidro-5H-dipirido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on

2-amino-4-metil piridin

SINTEZA DELAVIRDINA1-[3-(izopropilamino)-2-piridil]-4-[5-(metanesulfonamido)-1H-indol-2-ilkarbonil]piperazin

PROTEAZNI INHIBITORJI•posnemanje aminokislinske sekvence Phe-Pro•so pravi peptidomimetiki•so mimetiki prehodnega stanja

N

O

NH

O

NH

OHCONH2

N

O

t-BuNH

SAKVINAVIR

OHN

NN

O NHt-Bu

OH

O

NH

INDINAVIR

O

NH

OH

NHOH

SINTEZA SAKVINAVIRJAN1-[1(S)-Benzil-3-[4(S),8(S),3(S)-(tert-butilkarbamoil)dekahidroizokinolin-2-il]-2(S)-hidroksipropil]-N2-(kinolin-2-ilkarbonil)-L-asparaginamid

RNH COOH O

O

O

OEt

Mg RNHO O

OEtRNH

OH O

OEt

NaBH4

O

O

TsOH

RNO O

OEt

NaOH

RNO O

OH

(COCl)2

MPOCBrCl3

RNO

Br

AcOH

+

HUNSDIECKERJEVA REAKCIJA (BROMO-DEKARBOKSILACIJA)

RCOOAg + Br2RBr + CO2 + AgBr

RCOOAg + X2 RCOOX + Agx

RCOOX RCOO + X

RCOO R + CO2

R RX + RCOO

.

. .

.

. .

Predviden je potek po naslednjem radikalnskem mehanizmu:

RCH2COOH+ (COCl)2RCOCl

N

SH

O

N

S

RCOOCBrCl3

RCH2Br

Podobno poteka bromo dekarboksilacija preko tio-hidroksamskih estrov:

RNHOH

Br

KOH

RNHO

RNHOH

N

ONH

NH

ONH

NH2OH

N

ONHNHZ

O

O

NH2

OH

TFA ali katalitskohidrogeniranje

Z-asparagin

DCC

NHZ

O

O

NH2

NH OH

N

ONH

H2,Pd/C

O

O

NH2

NH OH

N

ONH

NH2

N COOH

DCC

O

O

NH2

NH OH

N

ONH

NH

ON

OSTALE PROTIVIRUSNE UČINKOVINE

NH2

NH2 CH3

AMANTADIN RIMANTADIN

O

O

CH3

NH2

NH O

CH3

O

CH3

CH3

OZELTAMIVIR(INHIBITOR NEURAMINIDAZE)

O

O

OH

NH

NH

OH

OH

NH2

NH

OH

OCH3

ZANAMIVIR

(INHIBITOR NEURAMINIDAZE)

RIMANTADIN

Drug Name: Rimantadine hydrochloride; EXP-126; Oclovir; Roflual; Flumadine

Chemical Name: alpha-Methyl-1-adamantanemethylamine hydrochloride; alpha-Methyltricyclo[3.3.1.1(3,7)]decane-1-methanamine hydrochloride. CAS(R) Reg. No.: 1501-84-4; 13392-28-4 (free base) Phase: Launched-1987. Source: DuPont Pharmaceuticals; Roche; Forest. Activity / Mechanism: Anti-Influenza A Virus Drugs.

SINTEZA RIMANTADINA -metil-1-adamantanmetilamin

BrCH2

Br

OH K

CH

h idra tacija

CH3O

SESTAVA VIRUSOV•PROTEINSKI PLAŠČ (KAPSIDA)•LIPOPROTEINSKA OVOJNICA (PRI NEKATERIH)• ENCIMI •GENETSKI MATERIAL (DNA, RNA )

DNA virusipoksvirusi, herpesvirusi

RNA virusirinovirusi, virus influence

retrovirusiHIV-virus

REPLIKACIJSKI CIKEL DNA VIRUSOV

1. pritrjevanje,

2. endocitoza,

3. slačenje proteinske kapside

4. transport virusne DNK v jedro gostujoče celice,

5. gostiteljeva mRNK polimeraza tvori mRNK virusa (tvorba proteinov)

6. virusna DNA polimeraza tvori virusno DNK

7. proteini virusa in DNK se strukturirajo in zreli transportirajo iz celice gostitelja

REPLIKACIJSKI CIKEL RNA VIRUSOV1. pritrjevanje,

2. endocitoza,

3. slačenje proteinske kapside

4. transport virusne RNK v jedro gostujoče celice, kjer je RNA sama mRNK ali pa celična mRNK polimeraza na osnovi RNK sintetizira mRNK

5. sinteza virusnih proteinov

6. tvorba virusa in prenos iz celice gostitelja

REPLIKACIJSKI CIKEL RETROVIRUSOV (HIV-virusa)

1. vezava na specifičen receptor (CD4)2. fuzija membrane gostitelja in virusne ovojnice 3. vstop nukleokapside v citoplazmo gostujoče celice4. izstop virusne RNK5. virusna reverzna transkriptaza prepiše RNK v provirusno DNK6. pod vplivom integraze se DNK vključi v gostiteljevo DNK7. nastanek mRNK8. produkcija virusne RNK9. pakiranje in transport do celične membrane10. izstop virusa, ki ga virusna proteaza pretvori v zrelo obliko