SEROTONIN (5-HT) SEROTNINSKI SISTEM IN UČINKOVINE Z … · serotonin (5-ht) serotninski sistem in...
Transcript of SEROTONIN (5-HT) SEROTNINSKI SISTEM IN UČINKOVINE Z … · serotonin (5-ht) serotninski sistem in...
SEROTONIN (5-HT)SEROTNINSKI SISTEM IN
UČINKOVINE Z UČINKI NA 5-HT RECEPTORJE
SEROTONIN (5-HT)SEROTNINSKI SISTEM IN
UČINKOVINE Z UČINKI NA 5-HT RECEPTORJE
Š. L. 2010/2011Š. L. 2010/2011
12. 4. 201112. 4. 2011FK3
Prenašalci v CŽS /cca 50 snovi/ Prenašalci v CŽS /cca 50 snovi/
• Acetilholin • Noradrenalin /norepinefrin/ • Dopamin • Serotonin /5-hidroksitriptamin ali 5-HT/• Amino kisline: GABA /-aminomaslena kislina/,
glutaminska kislina, glicin• Enkefalini, • Peptidi (snov P, holecistokinini, somatostatin,
angiotenzin, • Purini• NO, itd.
• Acetilholin • Noradrenalin /norepinefrin/ • Dopamin • Serotonin /5-hidroksitriptamin ali 5-HT/• Amino kisline: GABA /-aminomaslena kislina/,
glutaminska kislina, glicin• Enkefalini, • Peptidi (snov P, holecistokinini, somatostatin,
angiotenzin, • Purini• NO, itd.
Biogeni amini
HN N
NH3
HO
HO
NH3
OH
HO
NH
NH3
AcCh DA
NAGABA
His 5-HTserotonin
HN N
NH3
HO
HO
NH3
OH
HO
NH
NH3
HN N
NH3
HO
HO
NH3
OH
HO
NH
NH3
AcChDA
NAGABA
His5-HTserotonin
HO
O
NH3
HO
HO
NH3
OH
SEROTONIN (HORMON SREČE)ali
5-hidroksitriptamin (5-HT)
SEROTONIN (HORMON SREČE)ali
5-hidroksitriptamin (5-HT)
NH
OH
NH25-hidroksi triptamin5-HT
5-HT je prenašalec v CŽS in na periferiji
SEROTONINSKE POTI v CŽS
Funkcije 5-HT
• Je prenašalec v CŽS • Je predstopnja za sintezo hormona melatonina• V GIT vpliva na aktivnost mišic• Trombociti: 5-HT2 receptorji: strjevanje krvi
in vazokonstricija
• Zaznava bolečine• Uravnavanje spanja/budnosti• Udeležen pri obnašanju, depresiji,
shizofreniji, obsesiji, itd..• Uravnava delovanje endokrinih žlez v CŽS,
predvsem izločanja hipofizinih hormonov.
5-HT v CŽS
Farmakološki učinki serotonina 1
Respiratorni sistem: bronhokonstrikcija
GIT: tanko črevo: velika občutljivost na 5-HT→ močne ritmične kontrakcije.
Stimulacija bruhanja (5-HT3 receptorji).
• Kardiovaskularni sistem: različnineposredni in posredni učinki:
1. Neposredna vasokonstrikcija (velikearterije) in posredna vazodilatacija preko NO and PGI2
2. Srce: neposredni inotropni in kronotropniučinki
Farmakološki učinki serotonina 2
SEROTONIN (5-HT) VPLIVA NA
RAZPOLOŽENJE, ANKSIOZNOSTAPETITSPANJE IN SANJEBUDNOSTUČENJE, SPOMINBOLEČINOAGRESIVNOST, PANIKADEPRESIJASPOLNOSTFUNKCIJE ENDOKRINIH ŽLEZTERMOREGULACIJOGIBLJIVOST V GITTONUS ŽILHEMOSTAZA
5% v CŽS95% na periferiji
večinoma v GITnekaj v trombocitih
NH
NH2
HO
Serotoninsodeluje, vpliva, regulira:
• razpoloženje, socialno vedenje, spanje, sanje, prehranjevanje, agresivnost
NH
OH
NH2NH
NH2
COOH Triptofan
hidroksilazaNH
NH2
COOHOH
dekarboksilaza
TRIPTOFAN
5-hidroksitriptofan
Serotoninali 5-HT
Sinteza
Metabolizem 5-HT
5-HT
NH
COOH
HO
MAO
ACETILAZA
N-Ac-5-HT
MELATONIN (hormon)Nastaja v epifizi v CŽS (češerika)
+ NH3 + H2O2
Melatonin
• Receptorji za melatonin: ML1A)– Receptorji v CŽS:
• Uravnavanje dnevno-nočnega ritma: biološka ura• Uravnavanje spolnosti
– Receptorji v perifernem živčnem sistemu (PŽS)• Zaznava dnevno-nočnega ritma preko receptorjev v retini. • Vpliv na kardiovaskularni sistem: ojačanje z NA sprožene
kontrakcije• Vpliv na jajčnike: reprodukcija• Vpliv na imunski sistem• Ledvica: zadrževanje Na+
• GIT – relaksacija gladkih mišic
Serotoninski (5-HT) receptorji
Najmanj 19 receptorskih tipov, vsi metabotropni in postsinaptični razen:
•5-HT1A,B,D (avtoreceptorji)
•5-HT3 (inhibitorni, ionotropni)
Vloga nekaterih 5-HT receptorjev
Pomen posameznih tipov receptorjev za 5-HT• 5-HT1A: pomembni pri anksioznosti in depresiji• 5-HT1D: pomembni pri migreni• 5-HT2: so v CŽS, vplivajo na obnašanje in
kardiovaskularni sistem• 5-HT3: preko njih vplivamo na slabost in bruhanje,
ki se pojavi pri kemoterapiji raka
receptor 5-HT1 5-HT2 5-HT3 5-HT4 5-HT5 5-HT6 5-HT7
podtip 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F
5HT2A, 5HT2B, 5HT2C
5HT3A, 5HT3B
5HT1A, 5HT1B
mediatorsignalnepoti
cAMP↓
IP3 ionskikanal
cAMP cAMP? cAMP cAMP
5-HT receptorji
Funkcije glavnih G Proteinov
• Gs Stimulacija: aktivacija Ca kanalov, aktivacija adenilat ciklaze
• Gi Inhibicija: aktivacija K kanalov, inhibicija adenilat ciklaze
• Gq Aktivacija fosfolipaze C• Go Inhibicija Ca kanalov• G12/13 Različni vplivi na ionske transportne sisteme
Vezava serotonina na receptor
Pregled receptorjev
trombocitiGladke mišice PŽS CŽS GIT žilje
Učinkovine v 5-HT sistemu**• 5-HT1A Buspirone, ipsapirone (anksioznost in
depresija: delni agonist)
• 5-HT1D Sumatriptan (migrena: delni agonist)
• 5-HT2A/2C Trazodon, risperidon,ketanserin (migrena, depresija,shizofrenija: antagonist)
N
O
O
(CH2)4-N NN
N
BUSPIRON
N (CH2)4-S
O
OO
N NN
N
IPSAPIRON
5-HT1AAGONISTI
Gepiron
Za zdravljenje anksioznosti in depresije (delni agonist)
Slošna struktura 5-HT1A agonistov
Arilpiperazinskega tipa
Agonisti 5-HT1A in Antagonisti na 5-HT2 delujejo antidepresivno.
N
N
NN N
H
O
Adatanserin: deluje na 5-HT1A in 5-HT2A receptorjeantidepresivni učinki
N
O
O
(CH2)4 NN
N
N
Buspiron: nebenzodiazepinski anksiolitik, deluje tudi na 5-HT1
5-HT1A ANTAGONISTI
NAN-190
Spiroperon
NH
N
SNH
O O
SUMATRIPTAN
5-HT1D AGONISTI ZOLMITRIPTAN
NH
N
NN
N
RIZATRIPTAN
NH
S
OON
ELETRIPTAN
Antimigreniki
N
NH
N
O
F
OKETANSERIN
5-HT2A ANTAGONISTI**
RITANSERIN
S
N
NCH3
SCH3
Metitepin
Antagonist na 5-HT2
Vplivi tudi na 5-HT1
5-HT3 antagonistiN
O O
NH
TROPISETRON
5-HT4 AGONIST
CISAPRID Prokinetik
SerotoninSerotonin
NH2
OH
NH
N
O
NH
NH
NHNH
TegaserodTegaserod
Tegaserod, 5-HT4 agonistAminogvanidinski indol preko 5-HT4 receptorjevvpliva na gibljivost GIT: sproža peristaltični refleks. Je delni agonist na 5-HT4 receptorjih.
Učinkovine v 5-HT sistemu
• 5-HT3 Ondansetron: antiemetik pri kemoterapiji raka (antagonist)
• 5HT4 Cisaprid: GIT težave, prokinetik (agonist)• 5HT transportni sistem:
Fluoksetin, sertraline pri depresiji, paničnihmotnjah, fobijah (inhibitor privzema)
N
O
N
NONDANSETRON
NH2
ClNH
NO
O
F
OMeOMe
CISAPRID
CF3
O NH
FLUOKSETIN
ClCl
NH
SERTRALIN
5-HT3
5-HT4
TRANSPORTNI SISTEM
Učinkovine z učinki na 5-HT receptorje
• 5HT1A Buspiron, ipsapiron: za zdravljenje anksioznosti in depresije (delni agonist)
• 5HT1D Sumatriptan, zdravljenje migrene (delniagonist)
• 5HT2A/2C metizergid, trazodon, risperidon, ketanserin pri migreni, depresiji, shizofreniji(antagonist)
ANTIDEPRESIVIANTIDEPRESIVI
Š. L. 2010/2011Š. L. 2010/2011
14. 4. 201114. 4. 2011FK3
Tipični znaki enopolarne depresije
Izguba energijeTežave pri koncentraciji
Motnje spanja, zaspanostMotnje teka in telesne teže
Izguba veselja do aktivnosti, ki so nekoč privlačile
Premišljanje o samomoruŽalostno počutje
Občutek krivdeFizična neaktivnost
Depresija, če je znotraj 2 tednov prisotnih vsaj 5 od navedenih znakov.
MAOI inhibitorji monoaminske oksidazeMARI inhibitorji privzema monoaminovNRI inhibitorji privzema NASNRI selektivni inhibitorji privzema NA SSRI selektivni inhibitorji privzema serotoninaNDRIs inhibitorji privzema NA in dopamina
Vrste antidepresivov po mehanizmu delovanja
Razdelitev antidepresivovRazdelitev antidepresivov
1. Triciklični antidepresivi (TCA).Imipramin, desipramin, nortriptilin,protiptilin, amitriptilin, doksepin.
2. Inhibitorji MAO (MAOI).Izokarboksacid, fenelzin, tranilcipromin.
3. Selektivni inhibitorji privzema 5HT (SSRI)Fluoksetin, sertralin, paroksetin, trazodon.
4. Atipični antidepresiviNovi TCA, amoksapin, bupropion,alprazolam, maprotilin, nomifensin, mianserin.
N
N N C2H4OH
1
5
10 11
Imipramin
Opipramol
N
NCH3
CH3 CH3
Trimipramin
N
N Kvinopramin
Nortriptilin 30-40 mg/dan
Amitriptilin 25-150 mg/danTriciklični antidepresivi
NH
IMIPRAMIN
AMITRIPTILIN
N
NH
DESIPRAMINOvira vračanjeserotonina
Ovira vračanjenoradrenalina
Klorimipramin
NCH3
CH3
NCH3
CH3
HO
10
NCH3
CH3
O
OHOOC
OH
OHHO
NH
CH3
NCH3O
CH3
NH
CH3
HO
10
[O]
[O]
demetilovanje
N-oksidacija glukuronidacija
N-demetiliranje
DOKSEPIN
C
S
N
PROTIADEN
O
N PINOKSEPIN
O
NN
NH
Cl
Mianserin
Antidepresiv: agonist na 5-HT1 in 5-HT2
HC
N
CH
OH2N
KARBAMAZEPIN samo antikonvulziv
N
CIPROHEPTADIN antihistaminik in antiserotoninsko delovanje
FLUOKSETINCF3
NO
NH2
O
FLUVOKSAMINO
N
PIRANDAMIN
HN
F
O
O
O
PAROKSETINFLUOKSETIN
SERTRALIN
Selektivni inhibitorji privzema Serotonina SSRI
N
O
H2N
CH3
CH3
OS
NH
CH3
MilnacipranDoloksetin
N
H
Br
NCH3
CH3
ZIMELDINZavira privzem 5-HT
VENLAFAKSIN
PRI NIZKIH KONCENTRACIJAH JE SSRI PRI VISOKIH PA INHIBIRA TUDI PRIVZEM NORADRENALINA
Delovanje Fluoksetina
Netipični antidepresivi
AMOKSAPIN
O
N
N
HN
Cl
Netipični antidepresivi
BupropionNomifenzin
Ireverzibilni in neselektivni inhibitorji MAO
N C
CH3
CH
NHNH2
NH2
Struktura Selektivnost
PargilinN-metil-N-2-
propinilbenzilamin
MAOA/MAOB
Fenelzin2-feniletilhidrazin
MAOA/MAOB
Tranilcipromintrans(±)-2-
fenilciklopropilamin
MAOA/MAOB
Inhibitorji MAO
N
OHN
NH2
IZONIAZID IPRONIAZID
FENELZIN
TRANILCIPROMIN
IREVERZIBILNI IN SELEKTIVNI INHIBITORJI MAO
O
Cl
Cl
N
CH3
CCH
CH3
NH3C
CCH
Klorogilin
N-metil-N-(2-propinil)-3-(2,4-dihlorfenoksi)propilamin
•MAOA
Selegilin
L-(-)-N,2-dimetil-N-2-propenilfenetilamin
•MAOB
REVERZIBILNI IN SELEKTIVNI INHIBITOR MAO A
NH
O
NO
Cl
Moklobemid