Post on 17-Jun-2022
Hépatite E
Pr Jacques IZOPETLaboratoire de Virologie
Institut Fédératif de Biologie – CHU de Toulouse& INSERM U1043 – CNR Hépatite E
Workshop VirosemBordeaux – 26-28/09/2013
Virus de l’hépatite E
Microscopie électroniqueBalayan Intervirology 83
Hépatite non-A non-B àtransmission entériqueKhuroo Am J Med 80
Y Pro PPR X Hel PolORF2
ORF3
Poly A
0 1 2 3 4 5 6 7 7.2 kb
3’UTR7mG
5’UTR
MTMT
Reyes Science 89 ;Tam Virology 90
ORF1
� Virus nu
�Petite taille : 27 – 34 nm
�Capside icosaédrique
�ARN sb (+) 7,2 kb
�Résistance à faible pH, détergents et stabilité thermique
Caractéristiques du VHE
T = 3, 180 monomers
Omniprésence du HEV
Pays du Sud
Asie – Afrique – Amérique latine
EndémieEpidémies saisonnièresCas sporadiques
Transmission féco-orale hydrique :���� sanitisation insuffisante et faiblesse des infrastructures
Pays du Nord
Europe – Amérique du Nord – Japon
Cas sporadiquesInfection importée… mais aussi autochtoneMansuy JMV 04
Transmission zoonotique à partir d’un réservoir porcinMeng PNAS 97
Répartition géographique
Génotype 1 et 2 Génotype 3 Génotype 4
Réservoir animal
0.1
HEV3
HEV2 HEV4
Wild boar HEV
Rat HEV
Rabbit HEV
HEV1
100
83
82 88
93
99
100
GU345042-germany-rat
GU345043-germany-rat
AB602441-Japan-wild-boar
AY594199-4d-China-sw
AB099347-4c-JapanAB108537-4g-China
M74506-2a-Mexico
AY204877-1e-Chad
AY230202-1d-MoroccoX98292-1c-In
diaM73218-1a-BURMAD11093-1b-Japan
JQ013792-France-wild-rabbit
JQ013791-France-wild-rabbit
JQ013793-TLS-18516
FJ906896-China-rabbit
GU937805-China-rabbit
FJ906895-China-rabbit
JQ013789-France-rabbit
JQ013790-France-rabbit
JQ013
794-
3c-F
rance
AB291963-3b-Japan
AF060669-3a-USA
AY115488-3j-Canada-swine
AF455784-3g-Kyrgyzstan-swine
AB481226-3e-Japan-swine
EU723512-3f-Spain-swine
EU495148-3f-FranceEU723516-3f-Spain-swineEU723514-3f-Spain-swine
JQ013795-3e-France
Génomes complets
Izopet EID 2012
0.1
AY535004-2-USA-chicken
EF206691-2-USA-chicken
AM943647-1-Australia-chicken
AM943646-3-Europe-chicken
JQ001749-bat
100
HQ731075-USA-trout
100
GU345042-Germany-ratGU345043-Germany-rat
JX120573-Vietnam-rat
100
JN998606-Netherland-ferret
JN998607-Netherland-ferret
100
M73218-1a-Burma-humanAF051830-1a-Nepal-humanD11093-1b-Japan-humanX98292-1c-India-human
AY204877-1e-Tchad-human
AY230202-1d-Morocco-human
M74506-2a-Mexico-human
100
AB099347-4c-Japan-human
JQ655735-4h-China-human
AB108537-4g-China-human
AB291964-4b-Japan-human
AY594199-4d-China-swine
JQ655733-4a-China-human
AB602441-Japan-wild boar
100
FJ906895-China-rabbit
JX565469-U
SA-rabbit
FJ906896-China-rabbit
GU
937805-China-rabbit
JQ013793-France-hum
an
JQ013791-France-rabbit
JQ013792-France-rabbit
100
FJ6536
60-3
f-Thail
and-h
uman
EU4951
48-3f-F
rance
-hum
an
AB481226-3e-Jap
an-sw
ine
AF455784-3g-Kyrg
yzsta
n-swine
JQ013794-3c-Fran
ce-human
FJ998008-3i-Germany-wild boar
AB291963-3b-Japan-human
AF060669-3a-USA-human
AY115488-3j-Canada-swine
Trout HEV
HEV1
HEV2
HEV3Rabbit HEV
HEV4
Wild boar HEV
Rat HEV
Ferret HEVBat HEV
Avian HEV
Phylogénie HEV
� 186 élevages porcins : 6 565 sérums et 3 715 foies
� Séroprévalence HEV : 65 % (élevages) et 31 % (porcs)
� Génome HEV détecté dans 4 % des foies
� Génotypes : 3f (74 %), 3c (13 %), 3e (5 %)
Réservoir porcin en France
Bouquet EID 11
Abravanel EID 09
Diversit é deHEV-3
Alimentation
�Viande consommée crue ou insuffisamment cuite(cerf, sanglier, porc)
Tei Lancet 03 ; Yazaki JGV 03 ;Tamada J Hepatol 04
�Détection du HEV dans produits alimentairesFeegins JGV 07 ; Colson JID 10 ; Mansuy EID 11
Etudes contrôlées
� Allemagne – population générale – anti-HEV���� consommation d’abats et de sanglier
Wichmann JID 08
� France – transplantés – dépistape génomique���� consommation de gibier, porc, moules
Abravanel JID 10
Exposition directe à un réservoir animal
� Séroprévalence anti-HEV plus élevée chez les vétérinaires et éleveurs
Drobeniuc JID 01 ; Meng JCM 02 ; Galiana AJTMH 08
� Transmission documentée à l’occasion d’une expérimentation chez le porc
Colson Lancet 07
� Transmission à partir d’un petit cochon de compagnieRenou EID 07
� Présence du HEV dans les eaux usées en France & Espagne
Pina AEM 98 ; Clemente EID 03 ; Buti J Hepatol 04
� Présence du HEV dans l’eau de rivière aux Pays-BasRutjes EID 09
� Fruits de mer contaminés Said EID 09; Young JMV 10 ; Song JMV 10
Exposition environnementale
Lien animal - environnement
� Transmission transfusionnelle décrite en Asie et EuropeArankalle Vox Sang 00 ; Matsubayashi Transfusion 04 & 08;
Boxall Transfus Med 06 ; Colson EID 07
� Identification du virus dans les produits sanguins
���� plasmas de donneursAdloch Vox Sang 09���� mini-pools de plasma soumis au fractionnement : 0,7 % - 10 %Ijaz Vox Sang 11 ; Baylis Vox Sang 11
Transmission parentérale
Dons de plasma ARN HEV+
Baylis Vox Sang 12
Code
123456789
101112
IgM
+/-+---
+/-------
IgG
-+/---+-------
ALAT
NNNNN
ElevéesNNN
ElevéesElevées
N
ARN HEV (log 10IU/ml)
3,23,35,44,45
4,64,24,83,94,73,25,7
Pays
SuèdeAllemagneAllemagne
SuèdeSuède
AllemagneAllemagne
SuèdeSuèdeSuèdeSuèdeSuède
Prévalence virémie HEV
Pays
Allemagne
Royaume-Uni
Suède
Chine
Etats-Unis
Dons de sang ARN VHE+
1 : 4,525 1 : 3,179
1 : 7,040
1 : 7,986
1 : 1,430
0
Référence
Baylis Vox Sang 12)Vollmer J Clin Microbiol 12
Ijaz Vox Sang 12
Baylis Vox Sang 12
Guo J Clin Microbiol 10
Baylis Vox Sang 12
Ictère
ALAT
IgM
IgG
ARN HEV sellesARN HEV sang
Diagnostic de l’infection HEV
�Tests commerciaux immunoenzymatiques & tests rapides immunochromatographiques basés sur des peptides d’ORF2/ORF3 ou des antigènes recombinants de VHE1
�IgM anti-VHE: première ligne pour le diagnostic d'une infection aiguë
•••• très bonne spécificité : > 99.5 %•••• bonne sensibilité : 80 - 90 %
Abravanel CVI 09 & JCV sous presse
�IgG anti-VHE : diagnostic d'une infection passée���� grande hétérogénéité dans la performance���� limite de détection : 0.25 – 2.5 WHO unité/mlMast Hepatology 98 ; Bendall JMV 10 ; Mansuy EID 11 ;
Wenzel JID 12
Sérologie
�Image plus claire grâce à tests sensibles validés Wantaï -LDD 0,25 unités OMS / ml
52 % dans le sud de la France Mansuy EID 1129 % en Allemagne Wenzel JID 1327 % au Pays-Bas Zaaijer 20Th IPFA-PEI 1316 % dans le sud ouest de l’Angleterre Dalton EJGH 0812 % dans le reste de l’Angleterre Beale Vox Sang 11
�Existence de variations en fonction de la localisation géographique dans un même pays
Prévalence des anticorps IgG anti-VHE
Séropr évalence dans la r égionMidi-Pyrénées, France
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
70.0
80.0
2-5 6-10 11-17 18-27 28-37 38-47 48-57 58-65
4.7
14.4
24.827.6
42.5
56
62.1
70
N=215 N=104 N=137 N=127 N=106 N=184 N=116 N=40
% a
nti-H
EV
IgG
Age group
Mansuy EID 11
�Détection et quantification de l'ARN du VHE dans le sang et d'autres compartiments basés sur PCR en temps réel :
���� influence of HEV3 diversity & optimal performance wi th primers targeting ORF Abravanel JCM 12
�Les variations de performance du test : différence interlaboratoiresde 2-3 log c / ml dans la sensibilité et 0.4 - 1 log à la reproductibilité
Baylis JCM 11
�Disponibilité d’un premier standard international OMS (HEV3a)Baylis EID 13
�Disponibilité des premiers tests commerciaux���� bonne performance
Abravanel JCM 13 ; Vollmer JCM 12
ARN VHE
Diagnostic Hépatite E aiguë
Patients immunocompétents Patients immunodéprimés
Détection IgM anti-VHE
IgM +IgM -
Détection IgM anti-VHE
IgM +IgM -
Aucune infection récente
Infection récenteARN VHE pour la caractérisation
moléculaire
ARN VHE
ARN VHE +
Infection récente ou active
Détermination du statuti.e. clairance ou persistance
en testant l’ARN VHE
ARN VHE -
Aucuneinfection récente
Envoi des souches auCentre National de Référence
Algorithme diagnostique
�Hépatocytes primaires de primates non humainsTsarev JMV 94 ; Tam Virology 97
�Lignées PLC/PRF/5 & A549 ���� Selles : Takahashi JCM 07 ; Tanaka JGV 07
Lorenzo Virus Res 08 ; Tanaka JCM 09���� Sérum : Takahashi JCM 10
�Lignée Hep G2/C3A : Shukla PNAS 11
Production in vitro de VHE
� Déterminer le système le plus efficace permettant la propagation des infections VHE dans les lignées cellulairescultivées pour les principaux génotypes de VHE circulanten France : VHE 3f, 3e et 3c
�Evaluer l’efficacité de la réduction virale lors de l’élimination/inactivation des étapes de fabrication des produits biopharmaceutiques
�Mesurer la capacité de neutralisation des anticorps anti-VHE
Développement d ’un test d’infectivité HEV
Hépatite E aiguë
Pays industrialisés
Adulte âgé > 55 ans
H > F
Hépatite fulminante si hépatopathie sous jacenteDalton Lancet 07 ; Peron JVH 07
Pays en développement
Adulte jeune 15-35 ans
H > F
Hépatite fulminante chez la femme enceinte et si hépatopathie sous-jacenteKhuroo JVH 03
Jaunisse (70 %), asthénie (40 %), fièvre (27 %),arthromyalgie, nausée, anorexie, douleur abdominale
� Inde : ���� hépatite fulminante 70 %
Kumar J Hepatol 07
� UK et France : ���� hépatite fulminante 10 %
Dalton Lancet 07 ; Peron JVH 07
� Association entre consommation de porc et mortalitéd’une hépatopathie chronique
Nanji Lancet 85 ; Dalton Epidemiol Infect 10
Hépatite E aiguë dans le contexte d’ une hépatopathie chronique pré-existante
Fausses h épatites médicamenteuses
�Royaume Uni : 6/47 (13 %) des cas étaient une infection àHEV3
Dalton Aliment Pharmacol Ther 07
�Etats-Unis : 9/318 (3 %) cas étaient une infection à HEV3 Davern Gastroenterology 11
�Transplantés d’organes solidesKamar NEJM 08 ; Gerolami NEJM 08 ;
Haagsma Liver Transpl 08 ; Halac Gut 11
�Patients avec maladie hématologiquePeron J Gastroenterol Hepatol 06 ;
Tamura Hepatol Res 07 ; Ollier Ann inter Med 09 ;Mansuy CID 09 ; Tavitian JCV 10
�Infection HIV avec T CD4 < 100/mm 3
Dalton NEJM 09; Colson J Clin Virol 09 ; Kenfak EID 11
Hépatite E chronique chez les patients immunodéprimés
�Tous les cas d'infection par le VHE chronique sont liés au génotype 3
�L'infection chronique est définie par une virémie persistante du VHE plus de 3 mois Kamar AJT 13
�Les voies de transmission du VHE sont similaires à celles observées chez les sujets immunocompétents
Abravanel JID 11 & EID 11
�60% des bénéficiaires de transplantations d'organes infectés par le VHE développent une hépatite chronique et 9% une cirrhose Kamar Gastroenterology 11
Versluis Blood 13
Hépatite E chronique
Progression rapide de la fibrose
Hépatite aiguë
Hépatite chronique après 15 mois
Cirrhose Eaprès 3 ans
Progression fibrose hépatique0.6 unités Métavir/an Kamar AJT 08 &
Transplantation 10
�Faible numération plaquettaire et utilisation de tacrolimusplutôt que de cyclosporine
Kamar Gastroenterology 11
�Faible réponse anti-VHE à cellules TSuneetha Hepatology 11
�Plus grande hétérogénéité des quasi-espèces de VHELhomme J Virol 12 ; Lhomme JID 13
Facteurs associés à la chronicité HEVchez les receveurs transplantés d'organes
�Etude longitudinale de 700 patients suivis pendant 5 ansAbravanel EID 11
���� incidence annuelle : 3,2 % ���� pas de réactivation si anti-HEV (+)
�Transmission via le greffon documentéeSchlosser J Hepatol 11
Transplantés d’organes
�Réactivation documentée après transplantation de cellules souches chez un sujet anti-HEV+
Le Coutre Gut 09 ; Versluis Blood 13
�Aucune réactivation chez 32 patients anti-HEV(+) avec transplantation de cellules souches, dont 3 avec IgM anti-HEV
Abravanel JCV 12
Patients avec maladie hématologique
�La concentration anti-HEV prévenant une infection n’est pas définie
���� 2,5 WHO Units/ml ? Shrestha NEJM 07
�Etude prospective de 66 transplantés anti-HEV IgG (+) ���� médiane anti-HEV IgG 6,4 (0,25-70) U/ml���� pas de changement après transplantation���� 2/66 (3 %) pts avaient ALAT élevées et ARN HEV+ après un an de suivi : titre Ac < 10U/ml
Réinfection par HEV possible
� ThrombopéniesColson JCM 08 ; Fouquet JCV 10
�Pancréatites aiguësDeniel JCV 11
�Atteintes rénales : glomérulopathiesKamar AJKD 05 ; Kamar AJT 11 ; Kamar Transplantation 12
�Complications neurologiques : 5,5 %���� Guillain-Barré, méningoencéphalites,…Kamar AJT 10 ; Kamar EID 11 ; Maurissen Infection 11 ; Despierres EID 11
Manifestations extra-hépatiques
0.01
86
VHE dans CSF
VHE dans le sang
Hépatite chronique E& symptômes neurologiques
Kamar Am J Transplant 10
Traitement
�Réduction de l’immunosuppression Kamar Transplantation 10 ; Kamar Gastroenterology 11
�Restauration de l’immunité si co-infection HIV-HEV Kenfak EID 11
�Antiviraux
01.2
004
08.2
003
01.2
003
10.2
002
08.2
002
0
100
200
300
400
5001000000
100000
10000
1000
100
10
1
06.2
001
07.2
001
08.2
001
12.2
002
02.2
003
07.2
004
12.2
004
04.2
002
06.2
002
Contage
Traitement anti-HIVC
harg
e vi
rale
(co
pies
/ml)
CD
4 (cellules/mm
3)/ A
LT (U
I/L)
+ + + + +
+ + + + ++ + +
IgG HEV
IgM HEV
Kenfak EID 11
Patient HIV-HEV
ARN HEV
0
1
2
3
4
5
6
7
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
J1 J7 J14 J21 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7
ARN HEV
ALT
AST
Peg IFN-α2a 135 µg/semaine pendant 3 moisA
min
otra
nsfé
rase
(IU
/L)
AR
N H
EV
dan
s le
pla
sma
(log
c/m
l)Peg-IFN
Effet antiviral de Peg-IFN
Kamar CID 10
Patient atteint d ’une leuc émie à tricholeucytes
Alric Ann Intern Med 10
Effet antiviral de la ribavirine
J0 J7 J15 J21 M6M1 M2 M3 M1 M2 M3
Avec traitement par ribavirine Après traitement par ribavirine
0
2
4
6
8
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
AR
N H
EV
(lo
g co
pies
/mL)
Limite de détection
Kamar Gastroenterology 10
Prévention
� �
��
Kamar Lancet 12
Vaccins HEV & protéine de capside
� Vaccin GSK produit dans des cellules d’insectes : ���� efficacité 95 % après 3 doses 0-1-6 (phase II)
Shrestha NEJM 07
� Vaccin chinois H239 produit dans E. Coli : ���� 100 % de séroconversion après 3 doses 0-1-6 dans un essai de phase II
Zhang Vaccine 09
���� efficacité 100 % après 3 doses 0-1-6 (phase III)Zhu Lancet 10
�L’hépatite E n’est pas une maladie émergente mais une infection mieux connue :
���� diffusion globale du virus���� transmission autochtone zoonotique���� manifestations hépatiques et extra-hépatiques���� infections chroniques chez l’immunodéprimé
�Transmission principalement entérique , mais aussi transfusionnelle
�Premier vaccin HEV disponible en Chine (2012)
�La ribavirine permet l’éradication du VHE
Synthèse