Myeloproliferative Neoplasien

Jakob R PasswegChefarzt Klinik Hämatologie

Chronische Myeloische Erkrankungen

• Myeloproliferative Neoplasien (MPN)– Polycythämie vera (PV)– Essentielle Thrombozytose

(ET)– Osteo-Myelofibrose (OMF)– Chronische Myeloische

Leukämie (CML)

• MyelodysplastischeSyndrome (MDS)– Refraktäre Anämie (RA)– Refraktäre Cytopenie mit

Multiliniendysplasie (RCMD)– RA mit Ringsideroblasten

(RAS)– Refraktäre Anämie mit

Blastenexzess (RAEB)

• Myeloproliferative /dysplastische OverlapSyndrome• CMMoL (chronische myelomonozytäre

Leukämie)• Nicht klassifizierbare

Was so dazugehört• Klonale Knochenmarkserkankung• Gestörte Regulation des Wachstums• Ein Zuviel an Proliferation• Transformation von PV und ET in OMF• Transformation in AML (akute myeloische

Leukämie)• 60-70 Jahre m>f• Thrombophilie

ET PV OMF

Raynaud SyErythromelalgieAkrale Zyanose, NekroseAtypische Thromboembolische KomplikationenBudd Chiari SyndromPfortaderthrombose

Myeloproliferative NeoplasienEine Stammzellerkrankung

Overlaps in clinical presentation and evolution.

Kiladjian J Hematology 2012;2012:561-566

©2012 by American Society of Hematology

Symptome Myelofibrosefrühe zellreiche Phase, späte Zytopenie

A Gain-of-Function Mutation of JAK2 in Myeloproliferative Disorders

Robert Kralovics, Ph.D., Francesco Passamonti, M.D., Andreas S. Buser, M.D., Soon-Siong Teo, B.S., Ralph Tiedt, Ph.D., Jakob R. Passweg, M.D., Andre Tichelli, M.D., Mario Cazzola, M.D. and Radek C. Skoda, M.D.

N Engl J MedVolume 352;17:1779-1790 April 28, 2005

JAK2 Mutation

Diagnose

Diagnoseheterogene Präsentation

ETThrombozytose

>450G/L

DD: reaktive Thrombozytose

PVPolyglobulie,

Hämatokrit

Relative / absolute Polyglobulie

OMFFibrose im

Knochenmark

Abgrenzung andere MPN

Zellreiche / zellarmePhasen

Polyglobulie

Hkt: 43% Hkt: 53% Hkt: 53%

Blutplasma

Erythrozyten-masse

Blutvolumen

relative Polyglobulie

echtePolyglobulie

Wert Werte Referenz EinheitPlasmavolumen 39,2 40 ml/kg KG

Erythrozytenvolumen 27,4 21,5 ml/kg KGBlutvolmen 66,6 61,9 ml/kg KG

Erythropoetin bei der PV

Erythropoietinspiegel

Polyzythämia VeraEPO Spiegel < 7.0 U/I

BlutbildAnisozytose der Tc: ETPolyglobulie: PVTränenfromen: FibroseLeurkorythroblastäres Blutbild: OMF

Knochenmark Zytologie Histologie

BildgebungMilzgrösse, andere Organomegalien

Diagnostische Kriterien

Therapie

• Ziele der Therapie– Symptome lindern– Transformation in Leukämie verzögern– Thromboembolische Komplikationen verhindern– Hämorrhagische Komplikationen verhindern– Leben verlängern– Blutwerte korrigieren

Intermediäres Risiko

< 60 Jahre undkeine Vorgeschichte von Thromboembolien

Kardiovaskuläre RisikofaktorenThrombozytenzahl > 1’500 x109/l

Zusätzliche Thrombophilie Risikofaktoren

Hohes Risiko

Alter > 60 Jahreoder

Thromboembolien in der Vorgeschichte

Niedriges Risiko

< 60 JahreKeine Vorgeschichte ThromboembolienKeine kardiovaskuläre Risikofaktoren

Thrombozytenzahl < 1’500 x109/lKeine zusätzlichen Thrombophilie Risikofaktoren

ETWann Zyto-

redutkiveTherapie?

Bergamo StudieHydroxyurea (Litalir) vermindert das thromboembolie Risiko in Patienten mit hi risk ET

Art ThrombosenVenöse Thrombosen 55/405 HUBlutung 36/404 AgVakulärer Tod p=0.03

}

ET: Behandlung von Thrombozytose & thromboembolischen KomplikationenThrombozytose: Hydroxyurea = Anagrelidthromboembol Komplikationen: Hydroxyurea besser

Prognose von jungen good riskET Patienten

• Survival ofyoung patientswith ET compared tohealthy control

Marchioli R et al. N Engl J Med 2013;368:22-33

45 the numberStudie:

Hämatokrit strikt unter 45%mit Aderlass +- Hydroxureaversus nicht.

Endpoint: Cadiovascular death or major thrombotic event

PV Therapie: Aderlass / Zytoreduktion

AlleleBurden

Molekulare Response

mit Interferon

• DIPSS– Age > 65– Hb <100 g/L– Lc > 25 g/L– Blasts > 1%– Constitutional Sy

• DIPSS plus– Karyotype– Plt < 100– Transfusions

Prognostische Einteilung der OMF

JAK2 Inhibitor: Symptomkontrolle, wenig Einfluss auf Allele burden

Overall Survival.

Verstovsek S et al. N Engl J Med 2012;366:799-807

Allogene Stammzell-transplantation als kurative Option

Zusammenfassung

Chronische Myeloproliferative Erkrankungen-ET / PV / OMFHeterogener VerlaufThromboembolische KomplikationenTransformation in LeukämieRisikokategorie adaptierte Behandlung

Discussion slidesnicht ins Buch übernehmen

relative /absolute Polyglobulie

ml/kg

50%

50%

40%

60%

normal relativ

50%

50%

absolut absolut und relativ

40%

60% EV

PV

ErythrozytenmasseWert Werte Referenz EinheitPlasmavolumen 39,2 40 ml/kg KG

Erythrozytenvolumen 27,4 21,5 ml/kg KGBlutvolmen 66,6 61,9 ml/kg KG

125I-Albumin

125I-AlbuminAktivität/ml

51Cr-RBCAktivität/ml

Blutentnahme:Verdünnungseffekt von

125I-Albumin und51Cr-RBC

Aktivität/ml

51Cr-RBC

Wert Werte Referenz EinheitHämatokrit 49 36 - 46 %

Hämoglobin 172 120 - 160 g/lRBC 4.5 4.0 - 5.2 x 1012/l

Entwicklung von JAK2 Inhibitoren

Changes in Spleen Volume and Spleen Length, According to Treatment Group.

Harrison C et al. N Engl J Med 2012;366:787-798