THE OPTIMAL DURATION OF THROMBOPROPHYLAXIS (SHORT OR EXTENDED) IN MEDICAL PATIENTS

LE NOVITA’ NELLA PROFILASSI DEL TEV

NEL PAZIENTE INTERNISTICO:

GLI STUDI “MAGELLAN” e “ADOPT”

Prof. G. Di Minno

Relazioni con soggetti portatori

di interessi commerciali in campo sanitario

• Ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Regolamento

Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009,

dichiaro che negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti

anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali

in campo sanitario:

• sanofi

• Novo Nordisk

• Bayer

• Pfizer

• Daiichi Sankyo

Primary prevention of VTE in elderly medical patients Lacut K, et al Clin Interventions in Aging 2008, 3: 399-411

Sjalander A et al. J Intern Med 2008; 263: 52-60.

Sjalander A et al. J Intern Med 2008; 263: 52-60.

Sjalander A et al. J Intern Med 2008; 263: 52-60.

Sjalander A et al. J Intern Med 2008; 263: 52-60.

Major bleeding: RR 1.39 (0.77-2.51)

Sjalander A et al. J Intern Med 2008; 263: 52-60.

RF for VTE in hospitalized medical patients persist for

weeks-months after medical discharge:

Rationale for extended prophylaxis.

In 1,897 pts diagnosed with VTE, 73.7% of episodes occurred in the

outpatient setting; of these 36.8% occurred in persons hospitalized or

with medical illness in the preceding 3 months. 2/3 of them within 1

months after hospitalization and 1/3, 2-3 mo after (Spencer FA, et al. Arch

Intern Med 2002; 162: 1471-75)

MEDENOX: 8% of the total VTE events occurred between days

15 and 110 (of them, 4 were fatal PEs) (Samama MM, et al. N Engl J Med

1999; 341: 793-800)

Similar evidence in hip replacement surgery, hip fracture

surgery or surgery for cancer with extended-duration

prophylaxis (Gould MK, et al. Chest 2012; 141(2)(suppl): e227S-e277S. Falk-Ytter Y, et

al. Chest 2012; 141(2)(suppl): e278S-e325S)

TEV: Incremento esponenziale con l’età

Anderson FA et al. Arch Intern Med 1991;151:933-38

0

100

200

300

400

500

600

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >80 70-79

Età (anni)

Uomini

Donne In

cid

en

za p

er

10

0.0

00

Anziani: alto rischio trombotico/emorragico

FATTORI PREDISPONENTI A:

TROMBOSI EMORRAGIA Ipertensione

Storia di ictus

Epatopatia/Nefropatia

Interazioni fra farmaci

Ipercoagulabilità* Fragilità vasale

Diabete, Obesità Demenza, Depressione

Dislipidemia Cadute, Traumi

* FVII, FVIII, fpA, aumento attivazione piastrinica

Di Minno G, and Tufano A. J Thromb Haemost 2004; 2: 1292-1298

Heit JA et al. Arch Intern Med 2000;160:809-15

Samama MM. Arch Intern Med 2000;160:3415-20

Immobilizzazione:

Un fattore di rischio di TEV spesso ignorato

Studio Popolazione esaminata Misura del TEV

Rischio

SIRIUS 2000 Ambulatoriali costretti a letto o sulla sedia a rotelle per >3 giorni

TVP OR 5,61

(IC 95% 2,3-13,6)

Heit et al. 2000 Ricoverati da poco o assistiti a casa (≤3 mesi)

TEV OR 8,0

(IC 95% 4,5-14,2)

Definition of immobilization

• Complete Immobilization: The patient is totally confined to bed or

chair. The patient may be allowed to use a bedside commode or with

assistance may be allowed bathroom privileges.

• Decreased Level of Mobility: Immobilization caused by the illness

requiring the patient to remain in bed or chair more than 50% of

the time during daytime hours.

• Ongoing Decreased Mobility: Immobilization caused by the illness

requiring the patient to remain in bed or chair during daytime hours

more than was normal and usual for the patient prior to hospitalization

Weill-Engere S et al. Am Geriatr Soc 2004 .

Ipomobilità, Immobilizzazione e rischio di TEV

Mobilità Odds Ratio

per TEV p

Limitata ma esistente 1,73

(1,08-2,75) 0,02

Immobilizzazione in poltrona >30 gg 2,43

(1,37-4,30) 0,002

Immobilizzazione a letto <15 gg 5,64

(2,04-15,56) 0,008

*Patologia medica acuta

Scompenso cardiaco, classe III/IV

Insufficienza respiratoria acuta

Altra condizione acuta, incluso, ma non limitato a:

Ictus ischemico in fase post-acuta

Infezione acuta senza shock settico

Malattia reumatica acuta

Malattia infiammatoria intestinale in fase acuta

Cancro in fase attiva

1. Pazienti 40 anni

2. Patologia medica acuta *:

3. Immobilizzazione § recente prevista per

almeno altri 3 giorni e che rimane ad un livello

di attività inferiore dopo il periodo iniziale

*FR = fattori di rischio

Hull RD et al. , J Thromb Thrombolysis. 2006; 22:31-38.

Hull RD et al Ann. Int. Med 2010; 153: 8-18

§ Livello 1

allettamento totale o sedentarierà senza possibilità di recarsi in bagno

§ Livello 2 con FR*:

•Età> 75 anni

•Storia di TEV

•Diagnosi di cancro

O

Al momento dell’arruolamento

EXCLAIM: Criteri di inclusione post-emendamento

Randomizzazione

Doppio cieco

Enoxaparina

40 mg sc qd

Placebo

Termine profilassi

Follow-up

Arruolamento

Aperto

Enoxaparina

40 mg sc qd

10 4 gg 28 4 gg 142 10 gg

Hull RD et al. , J Thromb Thrombolysis. 2006; 22:31-38.

EXCLAIM: disegno dello studio

Ultrasonografia obbligatoria

Demography Enoxaparina

N = 2975

Placebo

N = 2988

Età, media(SD)

Età > 75, n (%)

67.9 (12.1)

878 (29.5)

67.5 (12.5)

903 (30.2)

Maschi n (%) 1467 (49.3) 1477 (49.4)

Body mass index , medis (SD) kg/m2

Obesità BMI ≥ 30 kg/m2,, n (%)

28.7 (8.3)

1018 (34.2)

28.7 (8.2)

1008 (33.7)

Neoplasia attiva o in anamnesi, n (%) 395 (13.3) 422 (14.1)

Storia di TEV, n (%) 200 (6.7) 202 (6.8)

Livello di mobilità

Livello 1, n (%)

Livello 2, n (%)

1292 (43.4)

1672 (56.2)

1281 (42.9)

1696 (56.8)

Adapted from Hull RD et al, Ann Intern Med. 2010;153:8-18.

EXCLAIM Caratteristiche demografiche al basale

4.90

1.10

0.15

2.80

0.300.60

VTE events Major bleeding Symptomatic DVT

0

1

2

3

4

5

6

Incid

ence (

%)

Extended Prophylaxis

Summary of Efficacy and Safety:

End of the double-blind period Hull RD et al, Ann Intern Med. 2010;153:8-18

p = 0.0011 p = 0.019

46

NNT

p = 0.0044

121

NNT

224

NNH

Placebo

Enoxaparin

Major bleeding by definition Hull RD et al, Ann Intern Med. 2010;153:8-18

Enoxaparin

(N = 2013)

Placebo

(N = 2027)

Fatal bleeding* 1 0

Intracranial bleeding

1 0

Intraocular bleeding 1 0

Other†

9 3

Total 12 3

*Hemorrhagic conversion of ischemic stroke

†Other major bleeding events in the enoxaparin group: 4 gastrointestinal, 1 hemoptysis, 2 hemothorax, 1 pulmonary, 1

subcutaneous. Other major bleeding events in the placebo group: 3 gastrointestinal

High risk: livello 2 di immobilità e ≥1 dei seguenti fattori (età >75, anamnesi di TEV o neoplasia attiva o pregressa)

Low risk: livello 2 immobilità e nessun fattore di rischio

Dal MEDENOX all’EXCLAIM: IN QUALI PAZIENTI PROLUNGARE LA PROFILASSI

OLTRE L’ATTUALE STANDARD (14 gg)?

Pro*

con * livello 1 di mobilità; > 75 anni; donne.

Nuovi farmaci anticoagulanti orali

Nuovi anticoagulanti nel TEV

Rivaroxaban (10 mg/die)

Apixaban (2.5 mg x 2/die)

Dabigatran (220 mg oppure 150 mg/die)

approvati per la prevenzione del TEV in chirurgia ortopedica maggiore (protesi anca e ginocchio)

Profilassi nel paziente medico (ADOPT con apixaban e MAGELLAN con rivaroxaban)

• Rivaroxaban (15 mgx2 per 3 sett. Poi 20 mg/die)

Dabigatran (150 mgx2)

non inferiori al trattamento standard del TEV acuto

±

►

Goldhaber SZ, et al. N Engl J Med 2011; 365:2167-77

ADOPT- METHODS

• Duble-blind, double –dummy, placebo controlled trial.

• 6528 Acutely ill patients with congestive heart failure or respiratory failure or

othe medical disorders and at least 1 additional RF for VTE, hospitalized with

an expected stay of at least 3 days.

• Apixaban 2.5 mg twice daily, for 30 days, vs. enoxaparin 40 mg for 6-14 days.

• Systematic bilateral CUS on day 30.

• PRIMARY EFFICACY OUTCOME: 30-day composite of death related to VTE,

PE, symptomatic DVT, or asymptomatic proimal leg DVT

• PRIMARY SAFETY OUTCOME: bleeding

Goldhaber SZ, et al. N Engl J Med 2011; 365:2167-77

ADOPT- baseline characteristics of the subjects

Goldhaber SZ, et al. N Engl J Med 2011; 365:2167-77

ADOPT- baseline characteristics of the subjects

Goldhaber SZ, et al. N Engl J Med 2011; 365:2167-77

CONTEMPORARY STUDIES ON LONG-TERM THROMBO-PHROPHYLAXIS IN MEDICAL PATIENTS

Trial Drug Comparator Patients (% with malign.)

Primary Outcome P-value

Major Bleeds P-value

MEDENOX* Enoxaparin 40 mg o.d. 10-14 days

placebo 1,102 (12.4%)

14.9% vs 5.5% p<0.001

1.1% vs 1.7% P =n.s.

EXCLAIM Enoxaparin 40 mg 34-42

Enoxaparin 10-14 gg + placebo

for 28 days

4,113 (2.2%)

4% vs 2.5% 0.3% vs 0.8% P<0.0005

MAGELLAN# Rivaroxaban 10 mg o.d.; 31–39 days

Enoxaparin 40 mg o.d.; 6–14 days

7,998 (7%)

4.4% vs 5.7% p=0.0025

0.5% vs 0.1% p<0.0001

ADOPT Apixaban 2.5 mg t.d.;

30 days

Enoxaparin 40 mg o.d.; 6–14 days

6,528 (3.2%)

2.71% vs 3% p=0.44

0.47% vs 0.19% p=0.04

*all VTE

# asymptomatic proximal DVT; symptomatic VTE and VTE-related death

SELEZIONARE I PAZIENTI PER LA PROFILASSI PROLUNGATA

Il contesto assistenziale

nuovo fattore di rischio di TEV?

•Ospedale

•Nursing home

•Domicilio

? Diverso rischio trombotico

? Diversa sicurezza di profilassi eparinica

ANCIANOS Study

• Prospective observational cohort study carried out in Geriatric

Centres (GCs) or Hospital-at-Home Units (HHUs)

• 507 elderly (> 65 yr) medical patients bedridden for at least 4 days

due to acute medical illness were recruited from 49 Spanish centres

Mean age: 82+ yrs; 72% women

70.6% of pts treated in Geriatric Centers (GCs)

29.4% in Hospital-at-Home Units (HHUs)

• Bemiparin sodium (2,500 or 3,500 IU/d depending on the VTE risk)

for 4-5 wks (63% received the high bemiparin dose)

• VTE events, major or minor bleedings, thrombocytopenia and

deaths were recorded during the 3-mo study period

Rogriguez-Manas et al. Clin Drug Investig 2010; 30:337

ANCIANOS Study

Rogriguez-Manas et al. Clin Drug Investig 2010; 30:337

ANCIANOS Study

Rogriguez-Manas et al. Clin Drug Investig 2010; 30:337

Prevenzione del TEV nell’anziano Calze a compressione elastica graduata

•Efficacia nei pazienti non chirurgici

•Complicanze della Compressione Graduata

•Compressione Graduata sopra o sotto il

ginocchio

•Confronto con metodi alternativi

Amaragiri SV and Lees TA. Cochrane Database Syst Rev 2000;3:CD001484

Aging

↓Reserve Diseases

Organ

Dysfunction

Medical

Intervention

Invasive

proceduresPolypharmacy

Morbidity

Complications↑Mortality

THE OPTIMAL DURATION OF THROMBOPROPHYLAXIS (SHORT OR EXTENDED) IN

MEDICAL PATIENTS

“Increased rate of complications and a greater likelihood of perioperative mortality in

elderly subjects reflects the interaction of aging on organ system functional reserve

and the consequences of age-related disease and its therapy. Poly-pharmacy and the

need for medical intervention further amplify the likelihood of adverse outcome”.

Aging

↓Reserve Diseases

Organ

Dysfunction

Medical

Intervention

Invasive

proceduresPolypharmacy

Morbidity

Complications↑Mortality

THE OPTIMAL DURATION OF THROMBOPROPHYLAXIS (SHORT OR EXTENDED) IN

MEDICAL PATIENTS

“Increased rate of complications and a greater likelihood of perioperative mortality in

elderly subjects reflects the interaction of aging on organ system functional reserve

and the consequences of age-related disease and its therapy. Poly-pharmacy and the

need for medical intervention further amplify the likelihood of adverse outcome”.

PROFILASSI PROLUNGATA:

SELEZIONARE I PAZIENTI

TEV in medicina interna profilassi e rischio emorragico 2012

Scelta corretta dell’agente antitrombotico Dose appropriata

Durata sufficiente della profilassi

Potenziali controindicazioni (Rischio emorragico presente o percepito)

Ulcera peptica

emorragia cerebrale pregressa o recente

ipertensione arteriosa severa

Epatopatia/nefropatia avanzata

trombocitopenia (<50.000/µL)

Se presenti controindicazioni: modalità di profilassi non farmacologica

EXCLAIM : Sottogruppi : endpoints di

efficacia/tollerabilità

TEV al g 28

Enoxaparina , n/N (%) Placebo , n/N (%) Differenza assoluta (CI), %

Livello 1 25/1070 (2.3) 47/1040 (4.5) −2.18 (−3.80 to −0.57)

Livello 2 36/1405 (2.6) 52/1459 (3.6) −1.00 (−2.31 to −0.31)

Età >75 a 18/725 (2.5) 50/743 (6.7) −4.25 (−6.45 to −2.04)

Donne 9/400 (2.25) 34/446 (7.62) −5.37 (−8.34 to −2.41)

Uomini 9/325 (2.77) 16/297 (5.39) −2.62 (−5.86 to 0.63)

Età ≤75 a 43/1760 (2.4) 50/1767 (2.8) −0.39 (−1.48 to 0.71)

Donne 14/837 (1.67) 23/801 (2.87) −1.20 (−2.70 to 0.3)

Uomini 29/923 (3.14) 27/966 (2.80) 0.35 (−1.24 to 1.94)

Sanguinamenti magg

Livello1 9/1292 (0.7) 2/1281 (0.2) 0.54 (0.04 to 1.04)

Livello 2 16/1672 (1.0) 8/1696 (0.5) 0.49 (−0.08 to 1.05)

Età >75 a 6/878 (0.7) 4/903 (0.4) 0.24 (−0.46 to 0.94)

Donne 4/493 (0.8) 3/549 (0.5) 0.26 (−0.74 to 1.27)

Uomini 2/385 (0.5) 1/354 (0.3) 0.24 (−0.67 to 1.14)

Età ≤75 a 19/2097 (0.9) 6/2085 (0.3) 0.62 (−0.15 to 1.08)

Donne 10/1015 (1.0) 1/962 (0.1) 0.88 (0.24 to 1.52)

Uomini 9/1082 (0.8) 5/1123 (0.4) 0.39 (−0.28 to 1.05)

Adapted from Hull RD et al, Ann Intern Med. 2010;153:8-18

EXCLAIM conclusioni

La profilassi prolungata con enoxaparina riduce l’incidenza di TEV in confronto a placebo (2.5% vs. 4%; differenza rischio assoluto a favore di enoxaparina, −1.53 % [95.8% CI, −2.54% to −0.52%]).

Enoxaparina ha aumentato l’incidenza di eventi emorragici maggiori (0.8% vs. 0.3%; differenza rischio assoluto a favore di placebo 0.51% [95% CI, 0.12% to 0.89]).

L’utilizzo di enoxaparina in profilassi prolungata ha dimostrato un rapporto rischio/beneficio particolarmente favorevole in pazienti con livello 1 di mobilità, nei pazienti > 75 anni, e nelle donne

Maggiore efficacia Inizio postoperatorio Somministrazione orale Nessun rischio di HIT Condotta terapeutica più semplice Monitoraggio di laboratorio non necessario

Nuovi farmaci anticoagulanti: potenziali vantaggi nella profilassi e

nella terapia del TEV

RIVAROXABAN (XARELTO)

• Inibitore selettivo, competitivo, diretto e reversibile del Xa

• Legame a sito attivo

• Inibisce l’attività del fattore Xa sia libero che legato alla fibrina e l’attività protrombinasica

• Inibizione dell’attività del Xa: dose dipendente con prolungamento del PT

• Inibisce la generazione di trombina,

• No effetto sull’aggregazione piastrinica

• Rapido assorbimento per via orale

• Elevata biodisponibilità (circa 80%)

• Rapido inizio di azione

• Picco di concentrazione plasmatica dopo 3-4h, Emivita di 5-9 h

• Non metaboliti attivi circolanti

• Escrezione prevalentemente renale, in parte fecale/biliare

APIXABAN

• Inibitore selettivo e reversibile del fattore Xa

• Legame a sito attivo

• Inibisce il fattore Xa libero e l’attività protrombinasica

• Biodisponibilità orale >50%

• Picco di concentrazione plasmatica dopo 3 h

• Emivita di 12h

• Metabolismo citocromo

dipendente e indipendente

• Escrezione renale e fecale

• Assenza di interazioni con i cibi

• Scarsa interazione con altri farmaci

EDOXABAN

• Inibitore competitivo diretto del F Xa

• Somministrazione orale

• Assorbimento rapido

• Picco dopo 1-3 ore

• Emivita: 9-11 h

• Biodisponibilità 45 %

• 1/3 eliminato per via renale, il resto nelle feci

Thromb Haemost 2007; 98: 883–888.

Nuovi inibitori Xa in fase II

• Betrixaban (TKR)

• YM150 (THR)

• Razaxaban: confrontato con enoxaparina in TKR, ma le alte dosi più bleeding che enoxaparina, studi accantonati

• LY517717 (THR,TKR)

• Eribaxaban (TKR)

• AVE5026

DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA)

• Inibitore diretto e reversibile della Trombina

• Pro-farmaco orale, convertito in dabigatran dopo rapido

assorbimento

• Cmax: 2 ore dopo l’assunzione

• PK e PD prevedibile e riproducibile

• Emivita: 12 – 14 ore

• Escrezione renale ≈ 85%

• Assenza di metabolizzazione da parte del Cyt450

Becattini C, et al. Thromb Res 2012; 129: 392-400