Post on 01-Apr-2019
Immunothérapie par ciblage des « checkpoints »
Pembrolizumab : Ac anti-PD1
• PD1 : récepteur présent à la surface des lymphocytes T anti-tumoraux
• PD-L1 / PD-L2 : ligands de PD1, présents sur les cellules présentatrices d’Ag et les cellules tumorales
• Liaison PD-L1 / L2 à PD1 : – induit une inhibition de l’activité anti-
tumorale des cellules T
– Mécanisme impliqué dans le développement tumoral
Blocage de la liaison par Ac anti-PD1 : effet thérapeutique par réactivation de
l’immunité anti-tumorale…
KEYNOTE - Cohortes digestives Pembrolizumab (Ac anti-PDL1)
Œsophage KEYNOTE-028 (ASCO GI 2016
A#7)
Estomac KEYNOTE-028 (ASCO 2015
A#4001)
Voies biliaires KEYNOTE-028 (ESMO 2015
A# 525)
Canal anal KEYNOTE-028 (ESMO 2015
A#500)
Côlon KEYNOTE-028 (ESMO 2015
A#502)
Côlon MSI KEYNOTE-164
ASCO 2014 LBA#100
Screenés 90 162 89 43 137 -
Anti-PDL1 + 37 (41%) 65 (40%) 37 (41%) 32 (74%) 33 (24%) -
Inclus 23 (C. Epid. : 74%)
39 24 (20 : CK ; 4 Vésicule)
25 (C. Epid. : 88%)
23 25 (MSI) 25 (MSS)
RO dont RC
30% N =- /5
22% N =- /
17,4% N = -/4
20% N = 1/5
1 (= tumeur MSI)
62% (MSI)* 0% (MSS)
SD 41% 40% 35 % 44% 92% (MSI) 16% (MSS)
SSP - 1,9 mois NA NA NA (MSI) 2,3 (MSS)
* 13 analysés
KEYNOTE - Cohortes digestives Pembrolizumab (Ac anti-PDL1)
Œsophage KEYNOTE-028 (ASCO GI 2016
A#7)
Estomac KEYNOTE-028 (ASCO 2015
A#4001)
Voies biliaires KEYNOTE-028 (ESMO 2015
A# 525)
Canal anal KEYNOTE-028 (ESMO 2015
A#500)
Côlon KEYNOTE-028 (ESMO 2015
A#502)
Côlon MSI KEYNOTE-164
ASCO 2014 LBA#100
Screenés 90 162 89 43 137 -
Anti-PDL1 + 37 (41%) 65 (40%) 37 (41%) 32 (74%) 33 (24%) -
Inclus 23 (C. Epid. : 74%)
39 24 (20 : CK ; 4 Vésicule)
25 (C. Epid. : 88%)
23 25 (MSI) 25 (MSS)
RO dont RC
30% N =- /5
22% N =- /
17,4% N = -/4
20% N = 1/5
1 (= tumeur MSI)
62% (MSI)* 0% (MSS)
SD 41% 40% 35 % 44% 92% (MSI) 16% (MSS)
SSP - 1,9 mois NA NA NA (MSI) 2,3 (MSS)
* 13 analysés
Immunothérapie & Estomac M+
KEYNOTE-012 (phase 1b) : Pembrolizumab (Ac anti-PD-1)
YJ Bang et al., ASCO 2015, A 4001
65 (40%) avec surexpression de PDL1
39 malades inclus
Maximum Percent Change From Baseline in Tumor Size (RECIST v1.1, Investigator Review)
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
Ch
ange
fro
m B
asel
ine
in S
um
of
Lo
nge
st D
iam
eter
of
Targ
et L
esio
n, %
53.1% of patients experienced a decrease in
target lesions
Taux de réponse : 22% (centralisée) – 33% (investigateurs)
162 malades « screenés »
Pembrolizumab (10mg/kg / 2 semaines)
Autres Résultats : Durée de réponse médiane = 40 semaines [20-48+] RO en corrélation avec niveaux d’expression de PD-L1 en IHC PFS : Médiane 1,9 Mois ; taux à 6 mois : 24% OS : Médiane 11,4 mois ; taux à 6 mois : 66%
Immunothérapie & Estomac M+
KEYNOTE-012 (phase 1b) : Pembrolizumab (Ac anti-PD-1)
YJ Bang et al., ASCO 2015, A 4001
65 (40%) avec surexpression de PDL1
39 malades inclus
Maximum Percent Change From Baseline in Tumor Size (RECIST v1.1, Investigator Review)
100
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53.1% of patients experienced a decrease in
target lesions
Taux de réponse : 22% (centralisée) – 33% (investigateurs)
162 malades « screenés »
Pembrolizumab (10mg/kg / 2 semaines)
Autres Résultats : Durée de réponse médiane= 40 semaines [20-48+] RO en corrélation avec niveaux d’expression de PD-L1 en IHC PFS : Médiane 1,9 Mois ; taux à 6 mois : 24% OS : Médiane 11,4 mois ; taux à 6 mois : 66%
Etudes prévues :
– Phase 2 KEYNOTE-059 : monothérapie ou combinaison avec chimio
– Phase 3 KEYNOTE-061 : vs docetaxel en L2.
Essai phase I/II CheckMate-032 Nivolumab: AC IgG4 anti-PD-1 humain
• Etude de phase I/II : – Plusieurs localisations (oeso-gastrique, pancréas, sein, ovaire, vessie)
– Nivolumab seul ou en combinaison avec l’ipilimumab (anti-CTLA4). – Résultats présentés : Nivolumab en monothérapie (3 mg/Kg / 2 semaines) sur AKI
oeso-gastriques
• N = 59 patients quelque soit le niveau d’expression de PDL1 en IHC - Jonction (53 %), estomac (31 %) et œsophage (15 %)
• Patients prétraités (≥ 2 lignes de traitement dans 83 % des cas)
• Au total : – Données préliminaires / efficacité thérapeutique du nivolumab
dans le K de gastrique avancé quelque soit le niveau d’expression de PDL1
– Confirmation résultats nécessaire
Résultats (N = 59) • RO : 14% • Durée médiane de réponse : 7.1m • Contrôle de la maladie : 39 % • Survie 6 : 49% et 12 mois : 36 % • Pas d’influence de PDL1 en IHC
(ex réponse de 12 % avec PDL1 ≤ 1 %)
Tolérance acceptable • Tox ≥ 1 : 69 % • Tox G ≥ 3 : 17 %
- Diarrhée(2 %), - Pneumopathie : 2 % - Fatigue (2 %)…
T. Doi et al et al., ASCO GI 2016, Abs 7
JAVELIN Gastric 300 (Merk EMR100070-008)
Estomac (L3)
R
BSC + avelumab
BSC +/- monothérapie Pacli ou Docetaxel
ou irinotecan ou 5FU ou Ramu [selon investigateur]
n = 330
Coordonateur : MERK
Objectif I : Survie Globale
Phase III Ac (IgG1) anti-PD-L1.
KEYNOTE - Cohortes digestives Pembrolizumab (Ac anti-PDL1)
Œsophage KEYNOTE-028 (ASCO GI 2016
A#7)
Estomac KEYNOTE-028 (ASCO 2015
A#4001)
Voies biliaires KEYNOTE-028 (ESMO 2015
A# 525)
Canal anal KEYNOTE-028 (ESMO 2015
A#500)
Côlon KEYNOTE-028 (ESMO 2015
A#502)
Côlon MSI KEYNOTE-164
ASCO 2014 LBA#100
Screenés 90 162 89 43 137 -
Anti-PDL1 + 37 (41%) 65 (40%) 37 (41%) 32 (74%) 33 (24%) -
Inclus 23 (C. Epid. : 74%)
39 24 (20 : CK ; 4 Vésicule)
25 (C. Epid. : 88%)
23 25 (MSI) 25 (MSS)
RO dont RC
30% N =- /5
22% N =- /
17,4% N = -/4
20% N = 1/5
1 (= tumeur MSI)
62% (MSI)* 0% (MSS)
SD 41% 40% 35 % 44% 92% (MSI) 16% (MSS)
SSP - 1,9 mois NA NA NA (MSI) 2,3 (MSS)
* 13 analysés
KEYNOTE - 181 / MK3475 - 181 ADK ou K épidermoïde de l’œsophage, LA ou M+, L2.
Promoteur : MSD
R
Pembrolizumab 200mg IVL Q3W
Phase III Efficacité du Pembrolizumab chez des patients atteins d’un adénocarcinome ou d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage /JOG Siewert I en progression après L1
1 : 1
n = 600
Objectif I : Survie sans progression (Recist 1.1) sur population totale et sur population PD-L1 +++
Si arrêt du pembro après une durée de traitement suffisante +
réponse/stabilité au scanner: possibilité de reprise du pembro si
progression
Choix de l’investigateur : Paclitaxel 80-100 mg/m2 J1-8-15 / 28j
ou Docetaxel 75 mg/m2 J1-21 ou Irinotecan 180 mg/m2 J1-14
Phase I/II: CHC avancé, Child ≤ B7, après sorafenib (PD, intolérance, refus)
Immunothérapie Phase I/II avec le Nivolumab en 2ème ligne
A.B.. El Khouery et al., ASCO 2015, A LBA101
Surexpression de PD-1 et PD-L1 dans le CHC: mauvais pronostic Nivolumab: AC IgG4 anti-PD-1 humain Immunothérapie encourageante en phase précoce (Ac anti-CTLA4)
Nivolumab toutes les 2 semaines pendant 2 ans maximum Evaluation tumorale par imagerie/6 semaines
Escalade de dose Expansion
PD sous sorafenib 3 mg/kg (n = 50)
sorafenib-naïve ou intolerant
3 mg/kg (n = 50)
HCV+ 3 mg/kg (n = 50)
HBV+ Dose TBD (n = 50) HBV+ 0.1 mg/kg 0.3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg
HCV+ 0.3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg
Non infecté 0.1 mg/kg 0.3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg
La Lettre du Cancérologue
CHC avancé Child-Pugh A/B7, progressant après ≥ 1 ligne systémique (y compris
sorafenib), en échec, refus ou intolérance au sorafenib
D’après El-Khoueiry A et al., LBA101, actualisé
* *
* * * *
* *
n Métas.
extrahép. (%)
Échec
sorafenib (%)
RO (RC)
[%]
Contrôle
(%)
Non infectés 21 71 63 14 (10) 62
VHB 10 82 100 10 (-) 60
VHC 11 58 50 36 (-) 82
Total 42 70 68 19 (5) 67
* Réponse confirmée. † 2 patients (non infectés) non figurés : 1 PD avant 1re évaluation, 1 max +23 %.
Immunothérapie & CHC
CA209-040 (phase I-II) : Nivolumab (Ac anti-PD-1)
CHC - MK3475-240 CHC – L2
R2:1
Pembro 200mg Ttes les 3 sem / BSC
Placebo Ttes les 3 sem / BSC
Phase III Pembro vs BSC 2ème ligne après progression sous Sorafenib ou intolérance au Sorafenib
Objectif I : Survie sans progression et survie globale analyse intermédiaire après 225 SSP
N = 408
KEYNOTE - Cohortes digestives Pembrolizumab (Ac anti-PDL1)
Œsophage KEYNOTE-028 (ASCO GI 2016
A#7)
Estomac KEYNOTE-028 (ASCO 2015
A#4001)
Voies biliaires KEYNOTE-028 (ESMO 2015
A# 525)
Canal anal KEYNOTE-028 (ESMO 2015
A#500)
Côlon KEYNOTE-028 (ESMO 2015
A#502)
Côlon MSI KEYNOTE-164
ASCO 2014 LBA#100
Screenés 90 162 89 43 137 -
Anti-PDL1 + 37 (41%) 65 (40%) 37 (41%) 32 (74%) 33 (24%) -
Inclus 23 (C. Epid. : 74%)
39 24 (20 : CK ; 4 Vésicule)
25 (C. Epid. : 88%)
23 25 (MSI) 25 (MSS)
RO dont RC
30% N =- /5
22% N =- /
17,4% N = -/4
20% N = 1/5
1 (= tumeur MSI)
62% (MSI)* 0% (MSS)
SD 41% 40% 35 % 44% 92% (MSI) 16% (MSS)
SSP - 1,9 mois NA NA NA (MSI) 2,3 (MSS)
* 13 analysés
KEYNOTE-028 Pembrolizumab & CCRm Résultats
Réponse : - RO : 4% (n=1, statut MSI) - Durée médiane de réponse 12,4
mois - SD : 17% (n=4), médiane 5,1 mois
Toxicité : - 34% (n=8) - Fatigue, mucite
- Toxicité de grade 3 : n=1 (hyperbilirubinémie)
• Au total : – Peu d’activité dans le CCRm non sélectionné, mais bon profil de
tolérance – Intérêt limité aux tumeurs MSI (Le DT et al. NEJM 2015) – KEYNOTE-164 prévue dans les CCRm MSI
O’Neil B. et al. - ESMO® 2015 - Abs. 502
-100
-75
-50
-25
0
25
50
75
100
0 8 16 24 32 40 48 56 64
Ch
ange
fro
m b
asel
ine
, %
Temps, semaines
Immunothérapie & CCR M+ / IMS Charge antigénique
• Tumeurs avec charge antigénique élevée (1er quartile)
– Stades I-II : 71% vs 50% – Côlon droit : 76% vs 43%
– Indifférenciées : 19% vs 5%
700 600 500 400 300 200 100 0
Sample rank
0.1
1
10
100
500
Mu
tati
on
s p
er M
b
PoIE MSI-H MSS N/A
0
2000
4000
6000
Nu
mb
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f n
eoan
tige
ns
MSS MSI-H PoIE
p<10-4
p<10-2 p<10-45
M. Giannakis et al., ASCO 2015, A3505
• Tumeurs MSI : mutations +++ Néoantigènicité
• KEYNOTE 164 / Pembrolizumab : 10 mg/kg /14 j
CCR MSI n=25
CCR MSS n=25
TD Le et al., ASCO 2015, LBA100
Autres cancers MSI n=21
Phase II 3 populations
Objectif principal :
- Taux de iSSP* à 20s - Taux de réponse
iSSP*= survie selon les critères iRECIST
Immunothérapie & CCR M+ / IMS Ciblage moléculaire des IMS
MMR-deficient CRC MSI
MMR-proficient CRC MSS
MMR-deficient non-CRC MSI
N 13 25 10
Objective Response Rate 62% 0% 60%
Disease Control Rate 92% 16% 70%
100
50
0
-50
-100
DT Le et al., ASCO 2015, LBA100
Immunothérapie & CCR M+ / IMS Ciblage moléculaire des IMS
Durée de réponse
Estomac Ampullome Intestin Grêle Pancréas Biliaire
100
50
0
-50
-100 Po
urc
en
tage
de
dim
inu
tio
n
(REC
IST)
Réponse Objective
Rép
on
se R
ECIS
T
Mois
0 5 10 15 20 25
Pembrolizumab et cancers MSI non CRC (résultats)
Estomac Ampullome Intestin Grêle Pancréas Biliaire
• Taux de réponse : 47 % (n = 8) • Taux de contrôle tumoral : 76 % (n = 13) • Suivi médian : 5,3 mois
D.T. Le et al., ASCO GI 2016, OS Abs 195
Expérience / CCR ATU & essai ≥ 3 lignes
âge Statut génét IP OMS Lignes ant. durée Réponse
DK 44 ans Lynch (POL-E) 2 ≥ 4 3 sem (1C) PD
GA 47 ans Lynch 1-2 ≥ 4 24 sem (8C) dissociée
LG 32 ans Lynch 1 2 ≥ 9 sem (≥ 3C) PD ?
PB 56 ans Lynch 1 3 ≥ 12 sem (≥ 4C) SD
AC 55 ans Lynch 1-2 3 12 sem PD
CK 35 ans Lynch 0 4 ≥ 12 sem (≥ 4C) SD