Immunglobuline in der Therapie immunvermittelter neurologischer Erkrankungen

• Übersicht: autoimmunvermittelte neurologische Erkrankungen

• Pathomechanismen

• Therapieprinzipien, Einsatz von Immunglobulinen (IVIG)

• IVIG: Biologie, Pharmokinetik, Wirkmechanismen

• IVIG: Dosierung, Nebenwirkungen

• Neurologische Erkrankungen und Stellung von IVIG

• Therapiekosten, Herstellung, Verfügbarkeit

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Übersicht: Autoimmunvermittelte Erkrankungen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Organspezifische autoimmunbedingte Erkrankungen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Organspezifische autoimmunbedingte Erkrankungen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Organspezifische autoimmunbedingte Erkrankungen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Organspezifische autoimmunbedingte Erkrankungen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Pathomechanismen autoimmunbedingter Erkrankungen

• Netzwerk Immunsystem:

- humorale und zelluläre Anteile

- Ziele: Abwehr externer Pathogene und Tumorsuppression

- Dynamisches System: adaptive Funktion (BCR, TCR)

- Funktion = Prävention von Autoimmunität: intakte Selbsttoleranz

- Fehlfunktion: verminderte Selbsttoleranz und Autoimmunität

- Vermittelt durch autoreaktive TCR, BCR / Antikörper

- Konsequenz: organspezifische Autoimmunreaktion

• Beispiele:

- M. Sklerose: T-Zell, B-Zell-vermittelt (primär / sekundär degenerativ)

- Neuropathien (GBS, MFS), Myasthenia gravis: AK-vermittelt

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Therapieprinzipien bei autoimmunbedingten Erkrankungen

• Kausalorientierte Therapie (I)

• Steroide (Prednison, Methylprednisolon):

• genomische Wirkungen: via zytosolische Steroidrezeptoren

• nichtgenomische Wirkungen: z.B. Apoptoseinduktion

• Antimetabolite, Alkylanzien (immunsuppressiv):

• Azathioprin (oral)

• Methotrexat (oral)

• Leflunomid (oral)

• Mycophenolat Mofetil (oral)

• Cyclophosphamid (i.v.)

• Mitoxantron (i.v.)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Therapieprinzipien bei autoimmunbedingten Erkrankungen

• Kausalorientierte Therapie (II)

• Immunsuppressiva

• Cyclosporin A

• Tacrolimus (FK 506), Sirolimus

• Immunmodulatorische Therapie

• Intravenöse Immunglobuline

• beta-Interferone (beta-1a, beta-1b)

• Glatirameracetat• Monoklonale Antikörper (Chimäre, humanisierte AK)

• Natalizumab (anti-VLA4)

• Rituximab (anti-CD20)

• Plasmaaustauschverfahren ( Plasmapherese, Immunadsorption)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Immunglobuline: Historisches

• Behandlung der idipathischen Thrombozytopenie (Imbach, 1981)

„High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic

thrombocytopenic purpura in childhood“

- 13 Kinder behandelt

- Effekt innerhalb von 5 Tagen (Anstieg der Thrombozyten)

- im Beobachtungszeitraum keine relevanten Nebenwirkungen

• Neurologie:

• Nachweis der Wirksamkeit in Fallstudien, kontrollierten Studien

• GBS: erste IVIG Therapien 1988, RCTs ab 1992 (bisher 4)

• CIDP: RCTs ab 1994 (bisher 7)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Biologie, Pharmakokinetik

• Allgemein:

- klinisch Verwendung polyklonaler, polyvalenter IgG-Fraktion

- hauptsächlich IgG 160kD

- Vorwiegend intravenöse Anwendung (z.T. subkutan)

- nach IVIG-Infusion ca. zweifache Plasmakonzentration (Besinger, 1987)

- Normalisierung IVIG-Plasmakonzentration innerhalb von 3-6 Wochen

- exponentieller Abfall, Halbwertzeit 7-21 Tage (Drews, 1986)

- Verteilung nach extravasal sowie

- Induktion beschleunigter Degradierung von Immunglobulinen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Biologie, Pharmakokinetik

• ZNS:

• Transfer ins ZNS stark eingeschränkt:

• Blut-Hirn-Schranke, Blut-Liquor-Schranke

• ca. 1% der Hirnkapillaren durchlässig für Makromeleküle

• passiver Transport, verbessert bei Schrankenfunktionsstörung

Tag IgGSerum(g/l)

IgGLiquor(g/l)

Alb S/L(<7,4)

IgGIndex(<0,7-500 11 0,23 32 0,65

0 32 0,31 19 0,494 22 0,42 25 0,7321 37 0,21 21 0,2724 29 0,14 8 0,53

Effekte der IVIg-Applikation (30g, Serapharm); nach Wurster und Haas, 1994

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Immunmodulation

• multimodale Wirkungen

• betreffen verschiedene Ebenen des IS

• kein hauptsächlicher Wirkmechanismus

• Beeinflussung von

• Zell-Zell-Interaktion (zellulär, humoral)

• Zellwachstum, Zellreifung

• Migration von Immunzellen

• Ersatz humoraler Komponenten des Immunsystems

• Vermittlung zwischen intrinsischen und adaptiven Funktionen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Immunmodulation

• Effekte:

• Neutralisierung autoreaktiver Antikörper (Buchwald, 2002)

• Antagonisierung autoreaktiver B-/ T-Zellen

• Neutralisierung von inflammatorischen Komplementbestandteilen

• Regulation proinflammatorischer Zytokine (IL-1, IL-6, IFN-gamma)

• Induktion des beschleunigten Abbaus pathogener Immunglobuline

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Immunmodulation

• T-Zell-spezifische Effekte

• Bindung an T-Zellrezeptoren (TCR)

• Bindung an HLA

• Bindung an CCR5-Rezeptoren

• Bindung an Superantigen

• B-Zell-spezifische Effekte

• Bindung an B-Zellrezeptoren (BCR)

• Inhibierung der Antikörperproduktion via Fc-Anteil

• Subtyp-spezifische Bindung, z.B. anti-CD5

• Bindung an lösliche Antikörper: Neutralisierung

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Immunmodulation

• Andere zellspezifische Effekte

• Inhibition der Reifung dendritischer Zellen

• Komplementsystem

• Bindung der Komponenten C1, C3b, C4

• Bindung an Anaphylotoxine C3a, C5a

• Zellmigration

• Bindung an Integrine

• Bindung an ICAM

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Dosierungen, Nebenwirkungen

• Dosierung:

• empirisch: 2g/kg Körpergewicht (KG)

• entspricht ca. 3-facher Menge körpereigener IgG (Plasma)

• bzw. ca. 50% Gesamt-IgG extrazellulär

• in der Regel Verteilung auf 3-5 Tage ( z.B. 5 x 0,4g/kg KG)

• alternativ 2 Tage a 1g bei renal/ kardial gesunden Pat. unter 60 J.

• Dosisanpassung:

• Anpassungsversuch (NW, hohe Therapiekosten)

• Effektive Erhalttungsdosis oft bei 1g/kg KG

• bei ITP bereits auf 1x 0,8g/kg KG reduziert

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Dosierungen, Nebenwirkungen

• Subklinische Therapieeffekte

• experimentell: direkte Bindung und Neutralisierung pathol. AK

• z.B. Besserung elektrophysiologischer Befunde

• klinische Therapieeffekte

• Wirklatenz bei ca. 9 Tagen

• z.T. klinisch schnellere Wirkung: myasthene Krise

• Maximum der Wirkung bei 4-6 Wochen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Dosierungen, Nebenwirkungen

• Nebenwirkungen:

• insgesamt sehr gute Verträglichkeit, geringe NW-Rate

• NW mild, reversibel und gut kontrollierbar (z.B. NSAR)

• Kopfschmerzen (5%-50%)

• grippale Symptome

• thorakales Engegefühl

• Anstieg Leberparameter

• akute Tubulus-Nekrose

• häufig bei vorbestehender Nierenschädigung bei Volumenmangel

• gehäuft bei Sucrose als IVIG-Bestandteil

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Dosierungen, Nebenwirkungen

• seltene Nebenwirkungen:

• aseptische Meningitis

• reversible Enzephalopathie

• Hautreaktionen

• vaskuläre Ereignisse (Embolien, Infarkte): erhöhte Viskosität

• Ausschluss IgA-Mangel vor IVIG-Gabe

• IgA-Mangel: Prävalenz 1:1000, asymptomatisch

• potentiell anaphylaktische Reaktion (primär anti-IgA-AK in 30%)

• alternativ: Plasmapherese

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose

• Manifestation

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose

• Verlaufsformen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose

• Pathomechanismen

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose

• Kausalorientierte Therapie: Individuell angepasst

Schubförmiger Verlauf mit Remissionen(RRMS)

Primär chronischSchubtherapie:- Steroidhochdosis-Therapie- Eskalation: Plasmapherese

KeinekausalorientierteTherapie

Schubprophylaxe (Basistherapeutika):- Interferone (beta-1a, beta-1b)- Glatirameracetat- (oral: Fingolimod)Schubprohylaxe (Eskalation):- Mitoxantron, Natalizumab (anti-VLA4)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose

• Kausalorientierte Therapie: Immunglobuline ?

Schubförmiger Verlauf mit Remissionen(RRMS)

Primär chronischSchubbehandlung: kein Effekt (Sorensen,2004)

Kein Effekt

Schubprophylaxe:Allgemein: Mittel der 3. Wahl (PRIVIG 2008)(evtl. bei Therapieversagen, Nebenwirkungen)Postpartal: empfohlen (EFNS 2008)Sekundär-progressive MS: kein Effekt

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose

• Kausalorientierte Therapie: Immunglobuline ?

Fazekas, 2008

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose

• Kausalorientierte Therapie: Immunglobuline postpartal

• Wirksamkeit der Immunglobuline ?• Studienqualität eingeschränkt (Studiendesign, Anzahl der Pat.)

• in kleineren Studien positive Effekte nachgewiesen (Orvieto 1999)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Autoimmunneuropathien

• Autoimmunneuropathien

• akut (klinisch Maximum innerhalb von 4 Wochen):

• Guillain-Barre´-Syndrom (Polyradikulitis, Polyradikuloneuropathie)

• (Miller-Fisher-Syndrom, Bickerstaff-Enzephalitis)

• chronisch (>8 Wochen)

• chronisch-inflammtorische demyelinisierende Neuropathie (CIDP)

• multifokal-motorische Neuropathie

• MGUS-PNP

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Autoimmunneuropathien

• Pathomechanismen:

• Molecular Mimicry

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Autoimmunneuropathien

• Akute AIN: Therapie

• Immunglobuline 1. Wahl, alternativ Plasmapherese

• Vorteile IVIG: jederzeit anwendbar, nicht invasiv, verträglich

• gleiche Wirksamkeit einschliesslich Langzeit-Outcome

(5 RCT; van der Meche, 1992)

• Fehlendes Ansprechen auf Plasmapherese: zusätzlich IVIG?

• kein zusätzlicher Effekt (GBSTG, 1997)

• Relapse nach Ansprechen auf IVIG?

• nochmalige IVIG-Gabe empfohlen (EFNS, 2008

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Autoimmunneuropathien

• ex vivo: direkte Neutralisierung pathogener AK (Hughes, 2003)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Autoimmunneuropathien

• Chronische AIN: Therapie

• CIDP

• Akuttherapie:

• Steroide, Plasmapherese oder IVIG

• Langzeittherapie:

• Azathioprin oder

• Cyclosporin A oder

• IVIG (Titration)

• ggf. auch Kombination bei fehlendem Effekt Monotherapie

• Multifokal-motorische Neuropathie (MMN)

• IVIG 1. Wahl

• Steroide: häufig gegenteiliger Effekt

• Azathioprin, Plasmapherese ohne Effekt

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myasthenia gravis

• Pathogenese: Azetylcholin-Rez. AK, anti-Titin-AK, anti-MusK-AK

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myasthenia gravis

• Kausalorientierte Therapie:

• Thymus-Ca? < 60J? Thymektomie

• Akut (Exacerbation, myasthene Krise)

• Immunglobuline oder Plasmapherese oder Immunadsorption

• Langzeit-Therapie:

• Steroide: bis 1mg/kgKG, dann Reduktion

• Steroidsparende Immunsuppression

• Azathioprin

• ggf. CSA, Mycofenolatmofetil, (Rituximab)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myositiden: Polymositis

• Pathogenese:

• T-Zell-vermittelt (CD8+)

• Makrophagenaktivierung

• (Perivaskulitis)

• Mendomysiale Infiltrate

• Therapie

• Initialtherapie

• Steroidhochdosis-Tx

• Dauertherapie

• Steroide, Azathioprin

• ggf. Metotrexat

• ggf. IVIG (Kombination)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myositiden: Dermatomyositis

• Pathogenese:

• CD4+ Infiltrate

• perifaszikulär

• Perivaskulitis

• Mysositis

• Serologie

• Jo-1 (Mi-2, SRP,…)

• ANA, RF

• Therapie

• ähnlich Polymyositis

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myositiden: Einschlusskörper-Myositis

• IBM (inclusion body myositis)

• „nicht steroid-responible M.“

• sporadisch / hereditär

• endomysiale T-Zell-Infiltrate

• Therapie:

• schwierig

• Versuch Steroide

• Versuch IVIG

• Versuch Cyclophosphamid

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Paraneoplastische Syndrome

• Stiff-Person-Syndrom (SPS)

• Amphyphysin (128kD) häufig mit Tumorassoziation

• GAD65 häufig mit D. mellitus

• Therapie: kausal: Plasmapherese, IVIG, (Rituximab?)

• Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS)

• VGCC; Hu/CV2 (häufiger mit Neoplasie assoziiert)

• Therapie: kausal: Tumorentfernung; Plasmapherese, IVIG

• Limbische Enzephalitis

• Hu, Ma1, Ma2, CV2

• Therapie: kausal: Tumorentfernung; Plasmapherese, IVIG

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG-Therapie: Evidenzlevel und Empfehlungen (I)

Erkrankung Evidenz EmpfehlungMultiple SkleroseSchubförmiger Verlauf(RRMS)

I 3.Wahl (Selektion)Sekundär-chronisch (SPMS) I Nicht empfohlenPrimär-progredient - Nicht empfohlenNeuropathienGBS I 1. Wahl, alternativ PECIDP - Initiatialtherapie I 1. WahlCIDP - Erhaltungstherapie I 1. Wahl, alternativ PE,

SteroideMMN I 1. WahlMGUS-PNP: IgG / IgA III 2. WahlMGUS-PNP: IgM I Nicht empfohlen

Evidenz-Grad:I = RCT (Randomisiert, Kontrolliert); II = Kontrolliert; III = Nicht-kontrolliert; IV = FallserienNach Gold/Stangel/Dalakas 2007 und EFNS 2008

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG-Therapie: Evidenzlevel und Empfehlungen (II)

Evidenz-Grad:I = RCT (Randomisiert, Kontrolliert); II = Kontrolliert; III = Nicht-kontrolliert; IV = Fallserien

Erkrankung Evidenz EmpfehlungMyasthenia gravis:Myasthene Krise

I 1. Wahl, alternativ PE

Myasthenia gravis:Dauertherapie

III 3. Wahl

Dermatomyositis (DM) I Effektiv, 2. WahlPolymyositis (PM) III Effektiv, 2. WahlEinschlußkörper-Myositis(IBM)

I Teilweise Effektiv, selektivLambert Eaton-Myasthenie-S.

II Effektiv, 2.WahlStiff-Person-Syndrom I Effektiv, 2.WahlLimbische Enzephalitis III/IV Effektiv, 2.Wahl

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG als Therapieoption bei Alzheimer-Demenz?

• Alzheimer Demenz

• Pathologie

• APP ubiqutäres Membranprotein

• Abbau von APP erfolgt bei AD vermehrt zu beta-Amyloid 40/42

• beta-Amyloid: toxisch

• Bildung von beta-Amyloid-Aggregaten: kortikale Plaques / Atrophie

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG als Therapieoption bei Alzheimer-Demenz?

• Aktuelle Daten

• Pilotstudie, 5 Patienten (Dodel, 2004)

Pat LiquorBasis

Liquor6Monate

SerumBasis

Serum6 Monate

1 427 241 292 6242 408 295 147 6163 418 319 192 5924 532 326 183 3795 549 453 386 580Mean 467 327 240 558

Dodel, 2004; [pg/ml]

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG als Therapieoption bei Alzheimer-Demenz?

• Aktuelle Daten

• Abbau / Verteilung von zerebralem beta-Amyloid

• Kein Progress der Demenz (Reversibilität?)

Pat ADASBasis

ADAS6Monate

MMSEBasis

MMSE6 Monate

1 34 32 16 202 23 16 23 253 47 41 11 124 23 20 25 265 29 29 22 22

Dodel, 2004

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG als Therapieoption bei Alzheimer-Demenz?

• Aktuelle Daten

• Phase II – Studie , RCT, doppelblind (Relkin, 2008)

• 24 Pat., initial 6 Monate Studien- und Behandlungsdauer

• open label Extension auf 18 Monaten

• kontinuierliche Behandlung mit IVIG vs. Placebo

• 0,2g/KG 2-wöchentlich bis 0,8g/KG monatlich

• Ergebisse (9 Monate)

• bessere kognitive Funktion der IVIG-Pat. vs. Placebo

• bessere ADL-Scores (jeweils statistisch signifikant)

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG Therapiekosten und Vergleich

Präparat/Methode Initialtherapie Dauertherapie(Jahreskosten)IVIG

-Kosten: 60€/g IVIG-Beispiel: 80kgPatient

-Dosis: 2g/kg KG-Kosten:4800,00€

-Frequenz: 2-monatlich-Kosten: 28.800 €

PlasmaphereseMethylprednisolon -Dosis: 3 x 1g i.v.

-Kosten: 180 €-Tagesdosis 20mg-Kosten: 600 €

Azathioprin -Tagesdosis 150mg-Kosten: 960 €

Natalizumab(aVLA4)

-Frequenz: monatlich-Kosten: 25.200

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Herstellung von IVIG

• gepooltes Plasma von 3000-6000 (20.000) Spendern

• Alkohol-Fraktionierung (Cohn-Methode): 7S-IVIG

• Subklassen normal verteilt, biologisch aktiv

• Behandlung mit Detergenzien zur Virusinaktivierung

• Reinigungs-,Inaktivierungsschritte (Präzipitierung, Nanofiltration)

• Zusatz von Stabilisatoren (z.B. Glucose, Sucrose, PEG, Alkohol)

• Produktunterschiede:

• pH, Osmolalität

• Stabilisator, IgA-Gehalt, IgG-Subklassen

• Präparat (Lyophilisat, Flüssigkeit)

• keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der biolog. Wirksamkeit

• ggf. Auswahl bei Risikopatienten nach IgA-Gehalt, Stabilisator

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Zulassung, Verfügbarkeit von IVIG

• Zulassung

• Deutschland: GBS

• Europa: weitere Indikationen

• USA: nicht zugelassen trotz zulassungskonformer RCT

• Verfügbarkeit

• erhöhte Anforderungen an Plasmaspender und Blutspendezentren

• Produktion für einige Hersteller nicht profitabel

• hohe „Materialkosten“, behördliche Auflagen GMP

• vermehrte Indikationen für Blutprodukte einschl. IVIG

• Plasmaknappheit, z.T. Lieferengpass, deutlicher Preisanstieg

Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Zusammenfassung

• Immunglobuline

• multimodaler Wirkmechanismus

• gut verträglich, geringe NW-Rate

• Ausschluss IgA-Mangel

• Therapie neurologischer Erkrankungen

• Mittel der 1. Wahl bei GBS, CIDP (off label) und myasthener Krise

• Nutzen bei M. Sklerose nicht sicher nachgewiesen

• Therapieoptionen bei weiteren neurol. Erkrankungen (off label)

• Mögliche Therapieoption

• Alzheimer-Demenz