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FARMACOLOGIA DO TRATO GASTRO-INTESTINAL

Estimulação da liberação de ácido gástrico células parietais

Gastrina + acetilcolina Células enterocromafins histamina receptores H2 AMPc estimula

bombas de prótons (troca de H+ com K+) favorece a produção de ácido na parede quando tem muito

ácido Células D (antro) somastatina inibe a produção de gastrina redução da produção de suco

gástrico

Misoprostol (análogo de prostaglandina E2 e I2) aumenta a produção de muco (citoproteção gástrica) +

inibe a bomba de prótons pois diminui a ação do AMPc e reduz a eficiência da bomba de prótons

H2O+ CO2 + anidrase carbônica <HCO3> H+ + HCO3 o H+ é levado para fora da célula por transporte

ativo por meio da ATPase e troca com potássio O HCO3 realiza o segundo transporte ático, entra Cl- que

vai para fora da célula.

PROCINÉTICOS

São fármacos que estimulam a motilidade do TGI de forma coordenada e favorecem o trânsito do bolo

alimentar.

A maioria dos fármacos atua antes da ação da acetilcolina, nos locais receptores do próprio neurônio motor,

ou ainda mais indiretamente nos neurônios ou células não neuronais situadas uma ou duas posições distantes

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dele. estes fármacos parecem estimular a liberação de neurônios exitatórios na junção neuromuscular sem

interferir no padrão e no ritmo fisiológico da motilidade

ANTAGONISTA DOS RECEPTORES DE DOMAPINA (D2)

Dopamina: reduz a pressão esfincteriana esofágica inferior e intragástricas,

Antagonistas de D2: efeitos procinéticos, aliviam náuseas e vômitos

Exemplos: Metoclopramida e Domperidona

Metoclopramida

o Mecanismo de ação: agonista de 5HT4 e antagonista vaal de 5HT3, sensibiliza receptores

muscarínicos no M. liso e antagoniza receptores D2 provoca contrações coordenadas que

aceleram o transito intestinal. Não efeitos sifnificativos no intestino grosso;

o Farmacocinética: metabolismo hepático, excreção urinária e meia vida de 1-2h

o Uso terapêutico: pacientes com doença do refluxo gastroesofágico DRGE (alívio dos sintomas),

pacientes com sintomas de gastroparesia (melhora do esvaziamento gástrico), pacientes com íleo

paralótico pós-operatório, alívio de náuseas e vômitos, profilaxia doa vômitos induzidos pelo

tratamento com quimioterápicos

o Efeitos adversos: reações extrapiramidais (atravessa a barreira hematoencefálica): distonias (EV),

sintomas parkinsonianos (responde com anticolinérgicos ou anti-histampinicos) discinesias tardia

com o tratamento crônico. Galactorreia decorrente do bloqueio inibitório de dopamina na secreção

de prolactina. Mais comuns em crianças e jovens

Domperidona

o Antagonista específico de D2 sem afetar significativamente outros receptores.

o Efeitos adversos: exerce efeito onde não tem a barreira, como por exemplo os centros do vômito,

centro de temperatura e na secreção de prolactina. Não tem efeito no TGI baixo

MODULADORES DOS RECEPTORES DE SEROTONINA

As células enterocromafins produzem a maior parte da serotonina do TGI e libera rapidamente em resposta a

estímulos químicos e mecânicos

5HT desencadeia reflexo peristáltico por meio da estimulação de neurônios sensoriais do plexo mioentérico

5HT1p e 5HT4, e nos neurônios vagais e espinhais extrínsecos 5HT3.

Mecanismo de ação

Estimulação de 5HT1 fundo gástrico libera NO reduzindo tônus da musculatura lisa

Estimulação de 5HT4 dos neurônios excitatórios aumenta a liberação de Ach na junção

neuromuscular

Estimulação de 5HT3 e 5HT4 facilitam a sinalização neutonal

A disponibilidade desses medicamentos para uso como procinéticos foram restringidas pelos efeitos

cardiovasculares

Exemplo:

Cisaprida:

o estimula 5HT4, aumenta a atividade da adenilciclase dentro dos neurônios. Tem também

propriedades antagonistas fracas para receptores 5HT3 e pode estimular diretamente os músculos

lisos.

o Uso terapêutico: Disponível para tratamento experimental para pacientes com DRGE

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o Efeitos adversos: arritimias cardíacas fatais, taquicardia, fibrilação, prolongamento do intervalo

QT

Prucaloprida

o Mecanismo de ação: Agonista específico de 5HT4.

o Uso terapêutico: Atua em toda a extensão do TGI, aumentando o trânsito oral-fecal e o transito

colônico sem afetar o esvaziamento gástrico em voluntários normais. Em pacientes com

constipação idiopática crônica, o medicamento se mostrou efetivo na melhora do transito intestinal

e na frequência das evacuações

MOTILÍDEOS

A nmotilina é encontrada nas células M e em algumas células enterocromafins do intestino delgado proximal,

é um potente agente contrátil do TGI alto e sua concentração varia conforme a fase do complexo motor

migratório e parece ser indutor das contrações rítmicas que envolvem os segmentos curtos (fase III). Seus

receptores estão mas células musculares lisas e neurônios entéricos

Exemplos

Antibióticos macrolídeos (Eritromicina )

o Mecanismo de ação: aumenta a contratilidade do músculo liso, aumenta a pressão esofágica distal

e estimula a contratilidade do estômago e do intestino delgado. Não exerce efeito no intestino

grosso.

o Uso terapêutico: gastroparesia diabética, esclerodermia, íleo paralitico e pseudo-obstrução

o Efeito adverso: pode causar derramamento de alimentos ainda não digeridos no intestino pelo

rápido trânsito gástrico + efeitos adversos normais do uso de antibióticos

o Tolerância: devido a dessensibilização dos receptores

Colecistocinina (CCK) liberada pelo intestino em resposta às refeições e retarda o esvaziamento

gástrico, causa contração da vesícula biliar, estimula a secreção de enzimas pancreáticas, aumenta a

motilidade intestinal e promove a saciedade.

o Efeitos adversos: expulsão de pequenos cálculos da vesícula

o Dexloglumida: antagonis CCK1 e pode melhorar o esvaziamento gástrico

Uso terapêutico|: gastroparesia, síndrome do cólon irritável e em intolerâncias alimentares

LAXATIVOS

Água representa 70-85% da massa fecal total. Normalmente 8-9L entram diariamente no intestino, a absorção

ocorre em resposta ao gradiente osmótico resultante da captação se secreção de íons e apenas 1-1,5L

atravessam a válvula ileocecal. Em seguida o intestino grosso extrai o restante da água, de forma que apelas

100mL fica na massa fecal.

Mecanismos neuro-humorais, patogênicos e farmacológicos podem alterar esse equilíbrio. Os distúrbios de

motilidade também contribuem para desregulação desse processo.

Constipação: redução da frequência, dificuldade para iniciar ou evacuar, eliminação de fezes duras e

pequenas, ou a sensação de evacuação incompleta baixa ingestão de fibras, fármacos, problemas

hormonais, distúrbios neurogênicos e doenças sistêmicas, além disso, a morilidade reduzida do tipo ação em

massa e a motilidade aumentada do tipo não propulsor podem causar a constipação abordagem

farmacológica é empírica.

Laxação: evacuação de material já formado no reto

Catarse: evacuação de material não formado, geralmente na forma líquida de todo o intestino grosso.

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Mecanismo de ação

1. Aumento na retenção de líquido intralumiais por mecanismos hidrofílicos e osmóticos

a. Coloides hidrofílicos:

o Não são digeríveis e absorvem água formando um gel emoliente e volumoso, que

provoca distensão do colo e promove peristalse. As preparações comuns incluem

produtos vegetais naturais (psílio, metilcelulose) e fibras sintéticas (policarbofila)

resulta em aumento da distensão e flatulência.

o A fermentação das fibras promovem a formação de ácidos de cadeias curtas que atuam

como fatores tróficos no epitélio do intestino grosso e aumenta a contagem de

bactérias ampliação do volume fecal

o Já a fibra não fermentada atraem água e também aumentam o volume fecal

o Os laxantes de volume que não contém açúcar podem conter asparteme e estão

contraindicados para pacientes com fenilcetonúria

b. Fármacos formadores do bolo

c. Fármacos osmótivos

o Açúcares ou sais não absorvíveis Os laxativos osmóticos são compostos solúveis,

porém não absorvíveis, que resultam em aumento da liquefação das fezes, devido a um

aumento obrigatório da água fecal

o Resulta em retenção de água mediada osmoticamente que em seguida estimula a

peristalse

o Laxantes salinos: sulfato de magnésio, hidróxido de magnésio, citrato de magnésio e

fosfato de sódio.

o Hidróxido de magnésio pode liberar CCK resultando no aumento da motilidade

Risco de hipermagnesemia em paciente com insuficiência renal

o Sais de fosfato mais bem abdorvidos que os de magnésio e por isso precisam ser

administrados em doses maiores para promover a catarse

o Contraindicações: Preparações de magnésio e fosfato devem ser evitados em

pacientes om insuficiência renal, doença cardíada e com distutbios eletrolíticos

preexistentes , bem como nos pacientes em tratamento com diuréticos

o Sorbitol e a lactulose são açúcares não absorvíveis, que podem ser utilizados na

prevenção ou no tratamento da constipação intestinal crônica ou na constipação

induzida por opióides flatulência e cólicas.

o Purgativos: citrato de magnésio e o fosfato de sódio (hiperfosfatemia, hipocalcemia,

hipernatremia e hipopotassemia): são agentes osmoticamente ativos, quando

administrados em altas doses, produzem evacuação imediata (purgação) dentro de 1 a

3 horas. grande volume de fezes líquidas, seguido de rápido alívio da constipação

o O paladar amargo de algumas preparações está associado a náuseas, podendo ser

atenuado pelo acréscimo em sucos de frutas

o Soluções eletrolíticas de polietilenoglicol: não são bem absorvidos e ficam retidos no

lumem e provocam catarse e substituem fosfato de sódio oral como a preparação mais

utilizada para a limpeza do cólon antes de procedimentos radiológicos cirúrgicos e

endoscópicos o PEG não provoca cólicas ou flatulência significativas.

d. Fármacos umectantes ou emolientes (amolecedores)

o Sais de docusato são surfactantes aniônicos que reduzem a tensão superficial das fezes

com o objetivo de facilitar a mistura das substancias aquosas e gordurosas, amolecer as

fezes e permitit a evacuação mais fácil

o Estimulam a secreção intestinal de líquidos e eletrólitos eficácia questionável

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o Óleo mineral uso prolongado: interferência na absorção de substancias lipossolúveis,

reações de corpo estranho, eliminação de óleo pelo esfíncter anal

o O óleo mineral é um óleo viscoso claro, que lubrifica o material fecal, retardando a

absorção de água das fezes. O uso a longo prazo pode comprometer a absorção das

vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K).

2. Redução da absorção global de líquidos por ações de transporte de líquidos e eletrólitos no

intestino delgado e grosso estimulantes (irritantes)

Os laxativos estimulantes (catárticos) induzem evacuação por meio de vários mecanismos pouco elucidados,

que incluem a estimulação direta do sistema nervoso entérico e a secreção colônica de eletrólitos e líquido.

São indicados para pacientes com comprometimento neurológico e em pacientes acamados em instituições de

cuidados prolongados

a. Bisacodil

o Derivado de difenilmetano, os supositórios tem efeito mais rapidamente. Não pode ser

usado por mais de 10 dias por possibilidade de causar disfunção atônica

o Doses excessivas podem causar catarse e distúrbios hidroeletrolíticos; lesam a mucosa

e podem desencadear uma resposta inflamatória nos intestinos delgado e grosso

o Para evitar lesões gástricas os pacientes devem ingerir o medicamento sem mastigar ou

triturar.

b. Antraquinonas

o Derivados de plantas como aloé, cáscara sagrada e sena causam irritação da

mucosa oral

o Podem causar contrações midratórias gigantes no cólon e induzir a secreção de água e

eletrólitos

o Efeitos adversos: pigmentação melanótica da mucosa colônica (benigna e reversível)

desenvolvimento de cólon catártico

c. Óleo de rícino

o Sob ação das lipases o triglicerídeo é hidrolisado em glicerol+ácido ricinoleico que é

ativo no intestino delgado estimulando a secreção de líquidos e eletrólitos e acelera o

transito intestinal

o Gosto desagradável e efeito tóxico na mucosa raramente recomendado

3. Alterações na motilidade por inibição das contrações segmemtares ou estimulação das

propulsoras Prócinéticos (olhar acima)

a. Agonistas 5HT4

b. Antagonistas de dopamina

c. Motilíneos.

4. ATIVADOR DOS CANAIS DE CLORETO

A lubiprostona é um derivado do ácido prostanoico indicado para uso na constipação intestinal crônica e na

síndrome do intestino irritável (SII)

Mecanismo:

rico em cloreto estimula a motilidade intestinal e diminui o tempo de transito intestinal

5. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE OPIOIDES

A terapia aguda e crônica com opioides pode causar constipação intestinal ao diminuir a motilidade intestinal,

resultando em prolongamento do tempo de trânsito e absorção aumentada de água fecal

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brometo de metilnaltrexona e o alvimopan não atravessam a barreira hemato encefálica sem produzir

efeitos analgésicos no sistema nervoso central.

ANTIDIARREICOS

Diarreia: massa líquida excessiva resultante de distúrbios do transporte intestinal de água e eletrólitos. Suas

causas incluem: secreção excessiva de eletrólitos, carga osmótica excessiva, exsudação de proteínas e líquidos

presentes na mucosa, alterações da motilidade intestinal e aceleração de trânsito intestinal.

Terapia de reidratação oral misturas balanceadas de glicose e eltrólitos em volumes proporcionais às perdas

podem evitar a desidratação

Tratamento farmacológico deve ser reservado a paciente com sintomas persistentes ou significativos

FORMADORES DO BOLO FECAL

Carboximetilcelulose e policarbofila cálcica (colóides hidrofílicos pouco fermentáveis) uteis na

constipação e na diarreia episódica atuam como géis e modificam a consistência e a viscosidade das fezes,

gerando sensação de fluidez das fezes.

SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES E FÁRMACOS HIGROSCÓPICOS

Colestiramina, colestipol e colessevan ligam-se eficazmente aos ácidos biliares e algumas toxinas

bacterianas reduz a secreção de água e eletrólitos

Nos pacientes que fizeram ressecção ileal há interrupção parcial da circulação enterro-hepática normal dos

ácidos biliares, resultando em concentrações excessivas desses sais no intestino grosso, com estimulação da

secreção de água e eletrólitos. Por esse motivo, esse pacientes desenvolvem deficiência de sais biliares e

consequentemente a esteatorreia. Nesses pacientes o tratamento com colestiramina agrava a diarreia.

Bismuto Parece produzir efeitos antissecretores, anti-inflamatórios e antimicrobianos. As náuseas e cólicas

abdominais também são aliviadas.

Probióticos as alterações no equilíbrio e composição da flora é responsável pelas diarreias associadas aos

antibióticos e outras doenças. Dessa forma o uso de probióticos visa recolonizar o intestino. Mais usados nas

diarreias agudas, às associadas a antibióticos e nas infecciosas.

ANTISSECRETORES E SUPRESSORES DA MOTILIDADE

Opioides Receptores mi e gama presente nos nervos entéricos, células epiteliais e músculos alterações

da motilidade (mi) da secreção intestinal (gama) ou absorção (ambos os receptores) exemplos Difenoxilato,

difenoxina e loperamida

Loperamida: atividade em receptores mi, aumenta o tempo de transito intestinal e do trajeto da boca

ao ceco, aumenta o tônus do esfíncter anal, apresenta atividade antissecretora contra toxina da cólera

e alguns tipos de E. coli venda livre; metabolismo hepático; se não houver melhora após 48h o uso

deve ser suspenso; não recomendada para menores de 2 anos

o Eventos adversos: Usada como coadjuvante no Tto de diarreias crônicas com poucos eventos

adversos. Em doses excessivas causa depressão do SNC, nas doenças inflamatórias do intestino

deve ser evitada para prevenir a formação de megacólon tóxico

Difenoxilato e difenoxina: são pouco mais potentes que a morfina como antidiarreicos, meia vida de

12h

o Efeitos adversos: em altas doses possuem efeitos no SNC, constipação distúrbios

inflamatórios e megacólon tóxico, possuem doses de atropina para dessistimular o abuso e a

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ingestão intencional de doses excessivas, causam também efeitos anticolinérgicos (boca seca,

borramento visual)

Agonistas de receptores alfa2 -adrenérgicos (clonidina): interagem com receptores especpificos nos

neuronis entéricos e enterócitos estimulam a absorção e inibem a secreção, aumenta o tempo de

trânsito intestinal usado para pacientes com diarreia crônica causada por neuropatia autônoma

derivada da diabetes ou por abstinência de opioides

o Efeitos adversos: hipotensão, depressão e sensação de fadiga.

ANTIESPASMÓTICOS

São fármacos anticolinérgicos antagonistas inespecíficos dos receptores muscarínicos devem ser usados

antes das refeições para evitar dor e urgência fecal

Aminas terciárias diciclomina e hiosciamina

Compostos de amômio quaternário glicopirrolato e metescopolamina pouco atravessam a barreira

hematoencefálica e menores eventos adversos neurológicos

ANTIEMÉTICOS E ANTINAUSEANTES

Vômito

1. Pre-ejeção: relaxamento gástrico e retroperistalse

2. Ânsia de vômito: ação rítmica dos músculos respiratórios que precede o vômito e consiste na

contração dos músculos abdominais e intercostais e do diafragma contra a glote fechada

3. Ejeção: contração vigorosa dos músculos abdominais e relaxamento do esfíncter esofágico superior

Acompanha fenômenos autônomos como salivação, temores, alterações vasomotoras. Quando prolongados

apresentam letargia, depressão e retração

Centro do vômito

Indutores do vômito

Opioides

xarope Ipeca (alcaloides que são metabólitos

secundários que a planta produz por si só ou quando

estão sob estress) cefalina e emetina a forma

delas se assemelha com a dopamina induz a êmese

pela sensibilização de receptores dopaminérgicos

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tratamento antineoplásico administração de cisplatina aumenta a concentração de serotonina TGI

motilidade (5HT4) + aumento do estímulo no nervo vago5HT3 êmese

CANABINÓIDES

9- delta-tetra-hidro-canabilnol (dromabinol) é um canabinoide natural que pode ser sintetizado ou

extraído da maconha estimulação de receptores CB1 nos neurônios e ao redor do centro do

vômito.

o É altamente lopossolúvel, metabolismo de primeira passagem, metabólitos excretados via

biliar fecal e urinária

o Uso terapêutico: Agente profilático para paciente em quimioterapia, estímulo de apetite,

o Efeitos adversos: hiperatividade simpaticomimética central (palpitações, taquicardia,

vasodilatação, hipotensão, congestão conjuntival); efeitos da maconha (euforia, sonolência,

desinteresse, tontura, ansiedade, nervosismo, pânico, paranoias r distúrbio de raciocínio);

síndrome de abstinência

receptores TRBV1 mais afinidade pelo 9- delta-tetra-hidro-canabiliol efeitos negativos do

efeito do canabidiol

ANTAGONISTA MUSCARÍNICOS

Escopolamina antagonista muscarínico não seletivo indicadas para tto e profilaxia de cinetose , bem

como pra tto de náuseas e vômitos de pós operatório. Não eficazes para tto de náuseas induzidas por quimio.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 5-HT 3 DE SEROTONINA

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

Inibição dos receptores 5HT3 centrais no centro do vômito; na zona de gatilho quimiorreceptora e

principalmente nos receptores periféricos dos nervos aferentes espinais e vagais intestinais extrínsecos

atuam em nível central e a nível vagal

Principais medicamentos: ondansetrona (usado para tto de vômitos induzidos pela quimioterapia),

granissetrona, dolassetrona e palonossetrona.

Os três primeiros apresentam meia vida de 4-9 horas, logo a administração é 1 vez ao dia/ VO ou EV. Já a

palonossetrona é um agente intravenoso mais recente, que exibe maior afinidade pelo receptor 5-HT 3 e

apresenta meia-vida sérica longa de 40 horas.

Metabolismos hepático

Eliminação renal e hepática (não necessidade de redução da dose em pacientes geriátricos ou com insuficiência

renal, porém é necessária essa redução em pacientes com insuficiência hepática.

USOS CLÍNICOS

Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia: Os fármacos são mais efetivos quando

administrados em dose única por injeção intravenosa, 30 minutos antes da administração da

quimioterapia. sua eficácia é potencializada pela terapia de combinação com um corticosteroide

(dexametasona) e um antagonista dos receptores NK1.

Pode ser utilizado na gravidez

Náuseas e vômitos pós-operatórios e pós-radioterapia

Não é muito utilizado em situações de cinetose (mudanças de movimento que causam náusea)

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EFEITOS COLATERAIS

Os efeitos colaterais mais relatados consistem em cefaleia, tontura, constipação intestinal, prolongamento do

intervalo QT, por esse motivo não deve ser administrado a pacientes com prolongamento do intervalo QT nem

em associação a outras medicações passíveis de prolongar esse intervalo.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Todos os quatro fármacos sofrem certo grau de metabolismo pelo sistema hepático do citocromo P450, porém

não parecem afetar o metabolismo de outros fármacos.

CORTICOSTEROIDES

Possuem propriedades antieméticas no tto de pacientes com cancer, porém a base desses efeitos permanece

desconhecida. Possivelmente suprimem a inflamação peritumoral e a produção de prostaglandinas Embora

diversos corticosteroides tenham sido utilizados, costuma-se administrar dexametasona, em uma dose de 8 a

20 mg por via intravenosa antes da quimioterapia, seguida de 8 mg/dia por via oral, durante 2 a 4 dias,

associados aos antagonistas dos receptores 5HT3

Potencializam o efeito dos antieméticos

ANTAGONISTAS DOPAMINERGICOS (D2)

Mecanismo de ação: antagonista de D2 na zona de gatilho quimiorreceptora. Não são eficazes no tto de

náuseas e vômitos induzidos por quimio. Porém exercem atividades anti-histamínicas e anticolinérgisa úteis

no tto de cinetose.

Metoclopramida efeitos extrapiramidais droga se liga fortemente ao receptor e possui baixa taxa de

dissociação prolongando os efeitos (porém os efeitos são vistos a longo prazo)

Protocolo de pediatria: não se usa em menores de 2 anos; acima de 2 anos usar bromoprida

Anvisa recomenda que não se use em menores de 18 anos

FDA: medicamento com controle rigoroso (tarja preta)

Bromoprida e domperidona

Cloropromazida também utilizado em crises de enxaqueca

Não são muito seletivos e possuem efeito antihistaminérgicos

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE NEUROCININA (NK1)

Mecanismo de ação: Os antagonistas dos receptores de neurocinina 1 (NK1) possuem propriedades

antieméticas, que são mediadas através de bloqueio central na área postrema, atravessa a barreira hemato

encefálica e ocupa os receptores cerebrais NK1 com alta afinidade

Exemplo: aprepitanto

FARMACOCINÉTICA

A biodisponibilidade oral do aprepitanto é de 65%

meia-vida sérica é de 12 horas.

Metabolismo hepático, principalmente pela via CYP3A4.

Mais utilizado é o aprepitanto

USOS CLÍNICOS

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terapia combinada com aprepitanto, um antagonista dos receptores 5-HT 3 e dexametasona impede a

ocorrência de vômitos agudos em 80 a 90% dos pacientes

EFEITOS COLATERAIS E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O aprepitanto pode estar associado a fadiga, tontura e diarreia. O fármaco é metabolizado pela CYP3A4 e

pode inibir o metabolismo de outros fármacos metabolizados pela via da CYP3A4 (Alguns quimioterápicos).

O aprepitanto diminui a razão normalizada internacional (INR) em pacientes em uso de varfarina.

FENOTIAZINAS E BUTIROFENONAS

As fenotiazinas são fármacos antipsicóticos, que podem ser utilizadas pelas suas potentes propriedades

sedativas (ação anti-histamínico) e antieméticas (por meio da inibição dos receptores dopamínicos e

muscaatínicos)

Os agentes mais comumente usados como antieméticos são a proclorperazina, a prometazina e a tietilperazina.

As butirofenonas antipsicóticas também possuem propriedades antieméticas, em virtude do bloqueio

dopaminérgico central (droperidol IM ou EV). Podem ocorrer efeitos extrapiramidais e hipotensão. O

droperidol pode prolongar o intervalo QT, resultando, raramente, em episódios fatais de taquicardia

ventricular, incluindo torsades de pointes. Por conseguinte, o droperidol não deve ser administrado a pacientes

com prolongamento do intervalo QT e só deve ser usado em pacientes que não responderam de modo

satisfatório a fármacos alternativos.

BENZAMIDAS SUBSTITUÍDAS

As benzamidas substituídas incluem a metoclopramida (plasil) e a trimetobenzamida (atividade anti-

histaminica fraca)

Mecanismo de ação: bloqueio dos receptores dopamínicos.

Os principais efeitos colaterais desses antagonistas dopamínicos centrais são extrapiramidais: inquietação,

distonia e sintomas parkinsonianos

Dose: metoclopramida pode ser administrada na dose relativamente alta de 10 a 20 mg por via oral ou

intravenosa, a cada 6 horas. A dose habitual de trimetobenzamida é de 300 mg por via oral ou 200 mg por

injeção intramuscular.

ANTl-HISTAMÍNICOS H1 E FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS

Como agentes isolados, esses fármacos possuem atividade antiemética fraca, embora sejam de particular

utilidade na prevenção ou no tratamento da cinetose.

Possui como efeitos colaterais a tontura, sedação, confusão, boca seca, cicloplegia e retenção urinária.

A difenidramina e um de seus sais, o dimenidrinato, são antagonistas dos receptores H1 de histamina de

primeira geração, que também possuem propriedades anticolinérgicas significativas

Dramim B6 (não dá sono)

BENZODIAZEPÍNICOS

Os benzodiazepínicos, como o lorazepam ou o diazepam, são utilizados antes do início da quimioterapia

para reduzir os vômitos antecipatórios ou os vômitos causados pela ansiedade e de origem psicogênicos.

Não são antiéméticos eficazes, porem seu efeito sedativo pode ser útil para reduzir o componente antecipatório

das náuseas e vômitos

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ANTIÁCIDOS

Os antiácidos são bases fracas que reagem com o ácido clorídrico gástrico, formando sal e água. Seu principal

mecanismo de ação consiste em reduzir a acidez intragástrica e formam quelantes com outros fármacos, não

sendo indicada a administração de antiácidos antes de 2horas após a ingestão de doses de tetraciclinas,

fluoroquinolonas, etraconazol e ferro.

Sua eficiência é bastante variável, dependendo de sua velocidade de dissolução (comprimido versus líquido),

hidrossolubilidade, taxa de reação com ácido e taxas de esvaziamento gástrico.

Bicarbonato de sódio: reage com HCL formando Co2 e NaCl, o gás carbônico é eliminado por

eructações e o NaCl que não reage, é absorvido podendo levar à alcalose metabólica quando

administrado em grandes quantidades ou em pacientes com insuficiência renal.

Carbonato de cálcio: é menos solúvel e reage mais lentamente do que o bicarbonato de sódio com

HCl, formando dióxido de carbono e cloreto de cálcio (CaCl2). Assim como o bicarbonato causa

eructações e leva à alcalose metabólica. O uso de doses excessivas de bicarbonato de sódio ou de

carbonato de cálcio com derivados do leite contendo cálcio pode levar ao desenvolvimento de

hipercalcemia, insuficiência renal e alcalose metabólica (síndrome do leite-álcali).

hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio: formam cloreto de magnésio e ou cloreto de

alumínio e agua, não formam gás nem alcalose. Os sais formados não são absorvidos e podem levar a

diarreia osmótica (magnésio) e constipação instestinal – atua no M. liso (alumínio), sendo assim esses

fármacos são administrados em formulações conjuntas. Como excretados pelos rins, os pacientes com

insuficiência renal não devem tomar.

Sulcralfato ** forma gel protetor em contato com o ácido efeito de 3-6 horas

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2

QUÍMICA E FARMACOCINÉTICA

São utilizados clinicamente quatro H2-antagonistas: a cimetidina, a ranitidina, a femotidina e a nizatidina

Absorção intestinal

Metabolismo: hepático de primeira passagem

Biodisponibilidade de 50%

Meia vida de 1 a 4 horas

Excreção: são depurados por uma combinação de metabolismo hepático, filtração glomerular e secreção

tubular renal. (reduzir a dose em nefropatas)

FARMACODINÂMICA

Inibição competitiva nos receptores de H2 das células parietais e suprimem a secreção ácida tantobasal quanto

estimulada por uma refeição. São altamente seletivos.

Ocorre também redução do volume de secreção gástrica e da concentração de pepsina.

Mecanismos

1. histamina liberada das células ECL pela gastrina ou por estimulação vagal tem a sua ligação ao receptor

H2 da célula parietal bloqueada.

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2. a estimulação direta da célula parietal pela gastrina ou pela acetilcolina exerce um efeito diminuído

sobre a secreção de ácido na presença de bloqueio dos receptores H2

Quando administrados em doses habituais de prescrição, todos inibem 60 a 70% da secreção total de ácido em

24 horas.

Efetivos na inibição da secreção ácida noturna, pois o pH intragástrico noturno e em jejum aumenta para 4 a

5, enquanto o impacto sobre o perfil do pH diurno estimulado pelo alimento é menor.

Nas doses disponíveis em formulações de venda livre, a duração da inibição do ácido é de menos de 6 horas.

USOS CLÍNICOS

Doença por refluxo gastresofágico (DRGE): Os antagonistas de H2 são mais eficientes que os anti-

ácidos (duração de 1 a 2 horas) com duração de 6 a 10 horas, porém menos eficientes que os inibidores

de bomba de prótons em virtude de sua inibição ácida superior. Indicações: A pirose de ocorrência

frequente; esofagite erosiva

Doença ulcerosa péptica: A supressão noturna da secreção de ácido pelos H2-antagonistas permite

uma cicatrização efetiva da úlcera na maioria dos pacientes com úlceras gástricas e duodenais não

complicadas. Por conseguinte, todos os fármacos podem ser administrados 1 vez ao dia, ao deitar,

resultando em taxas de cicatrização das úlceras de mais de 80 a 90% depois de 6 a 8 semanas de terapia.

Se o pacienre estiver em uso de AINE (inibição de COX1) deve-se administrar um inibidor da bomba

de prótons em lugar de antagonista dos receptores H2 a fim de se promover de modo mais confiável a

cicatrização da úlcera.

o Para pacientes com úlceras pépticas agudas causadas pelo H. pylori, os antagonistas dos

receptores H2 não desempenham mais um papel terapêutico significativo. O H. pylori deve ser

tratado com um ciclo de terapia de 10 a 14 dias, incluindo um inibidor da bomba de prótons e

dois antibióticos. Para a minoria dos pacientes em que não é possível erradicar com sucesso o

H. pylori, podem-se administrar diariamente antagonistas dos receptores H2 ao deitar,

utilizando- se metade da dose terapêutica habitual para tratamento de úlcera, a fim de se evitar

a ocorrência de recidiva

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Dispepsia não ulcerosa: nunca foi possível demonstrar de modo convincente o benefício desses

fármacos em comparação com placebo.

Prevenção do sangramento da gastrite relacionada com estresse: Ocorre sangramento clinicamente

importante de erosões ou úlceras do trato gastrintestinal superior em 1 a 5% dos pacientes em estado

crítico, como resultado do comprometimento dos mecanismos de defesa da mucosa provocado pela

perfusão deficiente.

o os fármacos que aumentam o pH gástrico (antagonistas dos receptores H2 ou inibidores da

bomba de prótons) reduzem a incidência de sangramento clinicamente significativo.

o Para pacientes sem sonda nasoentérica ou com íleo significativo, os antagonistas dos receptores

H2 por via intravenosa são preferíveis aos inibidores da bomba de prótons intravenosos, em

virtude de sua eficácia comprovada e menor custo

EFEITOS COLATERAIS

Os antagonistas dos receptores H2 são fármacos extremamente seguros. São observados efeitos colaterais em

menos de 3% dos pacientes, que consistem em diarreia, cefaleia, fadiga, mialgias e constipação intestinal.

Podem ocorrer alterações do estado mental (confusão, alucinações, agitação) com a administração de

antagonistas dosreceptores H2por via intravenosa, particularmente em pacientes na unidade de terapia

intensiva, ou que são idosos ou que apresentam disfunção renal ou hepática.

A cimetidina inibe a ligação da di-hidrotestosterona aos receptores de androgênio, inibe o metabolismo do

estradiol e aumenta os níveis séricos de prolactina. Quando usada a longo prazo ou em altas doses, pode causar

ginecomastia ou impotência nos homens e galactorreia nas mulheres.

Os antagonistas dos receptores H2 são secretados no leite materno e, por isso, podem afetar os lactentes

amamentados ao seio.

O bloqueio dos receptores H2 cardíacos pode causar bradicardia, porém esse evento raramente tem

importância clínica. A infusão intravenosa rápida pode causar bradicardia e hipotensão por meio do bloqueio

dos receptores H2 cardíacos. Por esse motivo, as injeções intravenosas devem ser administradas durante 30

minutos.

Uso crônico de ranitidina dessensibiliza o receptor histaminérgico

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A cimetidina interfere em diversas vias hepáticas importantes do metabolismo de fármacos pelo citocromo

P450, inclusive as catalisadas por CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4, por conseguinte, as meias-vidas

dos fármacos metabolizados por essas vias podem ser prolongadas. (digoxina e antidepressivos)

Os antagonistas dos receptores H2 competem com a creatinina e com certos fármacos (p. ex., procainamida)

por sua secreção tubular renal. Todos esses fármacos, à exceção da famotidina, inibem o metabolismo gástrico

de primeira passagem do etanol, particularmente nas mulheres. Embora a importância disso seja controvertida,

o aumento da biodisponibilidade do etanol pode resultar em níveis sanguíneos aumentados de etanol

INIBIDORES DA BOMBA DE PROTONS

São agentes inibidores eficazes da secreção de ácido assumiram o principal papel no tratamento dos distúrbios

ácido-pépticos. Hoje, os inibidores da bomba de prótons (IBP) estão entre os fármacos mais prescritos no

mundo inteiro, em virtude de sua notável eficácia e segurança

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Dose diária feita a noite, pois a maior produção de suco gástrico é feita na parte da manha. Sendo assim, ao

administrao o medicamento no período da noite, tem-se uma maior proteção.

QUÍMICA E FARMACOCICÉTICA

Medicamentos: omeprazol (20mg)**, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol e pantoprazol

(40mg)

Todos são benzimidazólicos substituídos, que se assemelham aos antagonistas dos receptores H2 na sua

estrutura.

São administrados na forma de pró fármacos inativos. Os produtos orais são formulados para liberação tardia,

na forma de cápsulas ou comprimidos de revestimento entérico, resistentes a ácido. Após passar pelo estômago

e alcançar o lúmen intestinal alcalino, o revestimento entérico dissolve-se, e o pró-fármaco é absorvido.

Os inibidores da bomba de prótons são bases fracas lipofílicas (pK. de 4 a 5) que, após absorção intestinal,

sofrem rápida difusão pelas membranas lipídicas para os componentes acidificados pró-fármaco é

rapidamente protonado sofre rápida conversão molecular na forma ativa, um cátion de sulfonamida tiofílico

reativo, que estabelece uma ligação de dissulfeto covalente com a H+/K+-ATPase, inativando de modo

irreversível a enzima.

O omeprazol de liberação imediata tem um início mais rápido de inibição do ácido do que outras formulações

orais.

A biodisponibilidade de todos os fármacos é reduzida a aproximadamente 50% pelo alimento; por

conseguinte, os fármacos devem ser administrados com o estômago vazio. Quando administrados a um

paciente em jejum, esses fármacos inativam as bombas de ácido que estão em secreção ativa, porém não

exercem nenhum efeito sobre as bombas que se encontram em vesículas não secretoras quiescentes, dessa

forma para se obter uma inibição máxima durante as primeiras 24 a 48 horas de tratamento, as formulações

intravenosas precisam ser administradas na forma de infusão contínua ou de injeções intravenosas diretas

repetidas.

Os fármacos apresentam meia-vida sérica curta de cerca de 1,5 hora; todavia, a duração da inibição da secreção

de ácido alcança 24 horas, em virtude da inativação irreversível da bomba de prótons. Como nem todas as

bombas de prótons são inativadas com a primeira dose da medicação, são necessários 3 a 4 dias de medicação

diária para se alcançar todo o potencial inibidor de ácido.

Os inibidores da bomba de prótons sofrem rápido metabolismo hepático sistêmico e de primeira passagem,

bem como depuração renal insignificante, por esse motivo pose-se administrar o medicamento em pacientes

com comprometimento renal, porém deve ser considerado em pacientes com grave comprometimento hepático

FARMACODINÂMICA

Formulações: capsulas com revestimento entérico, comprimidos, revestimento em grânulos (não pode

mastigar, pois perde efeito em pH ácido)

Mecanismo de ação: omeprazol (pró-droga) absorção intestinal canalículos que contém a bomba de

prótons catalisada e adquire a forma ativa se liga à ATPase e inibe a comba ligação covalente, mas

a bomba só vai ser renovada após nova síntese de moléculas

Inibem a secreção tanto em jejum quanto estimulada por uma refeição, visto que bloqueiam a via comum final

da secreção de ácido, a bomba de prótons;

USOS CLÍNICOS

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Doença por refluxo gastresofágico (DRGE): Os inibidores da bomba de prótons constituem os

agentes mais efetivos para o tratamento da doença por refluxo não erosiva e erosiva, das complicações

esofágicas da doença por refluxo (estenose péptica ou esôfago de Barrett) e das manifestações

extraesofágicas da doença por refluxo. A administração de uma única dose ao dia proporciona alívio

efetivo dos sintomas e leva à cicatrização tecidual em 85 a 90% dos pacientes. Até 15% dos pacientes

necessitam de uma dose 2 vezes ao dia. A supressão duradoura da secreção de ácido com inibidores

da bomba de prótons administrados duas vezes ao dia, durante pelo menos 3 meses, é utilizada no

tratamento das complicações extraesofágicas da doença por refluxo (asma, tosse crônica, laringite e

dor torácica não cardíaca).

o Sintomas: Pirose 2x por semanas ou mais por 4 a 8 semanas + Reguritação

o Tratamento:

1. Até 40 anos realizar teste terapêutico (omeprazol 20mg 1x/dia) + medidas

comportamentais 6 a 12 semanas

2. Omeprazol 20mg 2x/dia ou substituição por ranitidina 40mg + medidas

comportamentais

3. Endoscopia + Omeprazol 20mg 2x/dia ou substituição por ranitidina 40mg + medidas

comportamentais 6 a 12 semanas

Doença ulcerosa péptica: Em comparação com os antagonistas dos receptores H2, os inibidores da

bomba de prótons proporcionam alívio mais rápido dos sintomas e cicatrização também mais rápida

das úlceras no caso das úlceras duodenais e, em menor grau, das úlceras gástricas. (omeprazol 1 dose

no período da noite)

Úlceras associadas a H. pylori: existem dois objetivos terapêuticos: a cicatrização da úlcera e a

erradicação do microrganismo. melhor esquema de tratamento consiste em "terapia tríplice" de 14 dias:

um inibidor da bomba de prótons, 2 vezes ao dia; claritromicina, 500 mg 2 vezes ao dia; amoxicilina,

1a 2 vezes ao dia, ou metronidazol, 500 mg 2 vezes ao dia. Depois de completada a terapia tríplice, o

inibidor da bomba de prótons deve ser mantido uma vez ao dia para um total de 4 a 6 semanas.

Úlceras associadas ao uso de AINEs: proporciona uma rápida cicatrização das úlceras, contanto que

o AINE seja suspenso (diclofenaco e AAS)

Prevenção da recorrência de sangramento das úlceras pépticas: A recorrência do sangramento de

úlceras de alto risco é significativamente reduzida com inibidores da bomba de prótons, administrados

durante 3 a 5 dias, na forma de terapia oral em altas doses (p. ex., omeprazol, 40 mg por via oral, duas

vezes ao dia) ou de infusão intravenosa contínua. Acredita-se que a presença de um pH intragástrico

acima de 6 possa aumentar a coagulação e a agregação plaquetária.

Dispepsia não ulcerosa: Os inibidores da bomba de prótons exibem eficácia moderada no tratamento

da dispepsia não ulcerosa, produzindo resultados benéficos em 10 a 20% mais pacientes do que o

placebo

Prevenção do sangramento da mucosa relacionado com estresse: Embora os inibidores da bomba

de prótons tornem-se cada vez mais utilizados, não foram conduzidos estudos clínicos controlados

para demonstrar a sua eficácia ou dose ideal

Gastrinoma e outros distúrbios de hipersecreção: Em pacientes com gastrinomas metastáticos ou

não ressecáveis, a hipersecreção maciça de ácido resulta em ulceração péptica, esofagite erosiva e má

absorção. Com o uso dos inibidores da bomba de prótons, é possível obter uma excelente supressão

do ácido em todos os pacientes. A dose é titulada para reduzir o débito de ácido basal a menos de 5 a

10 mEq/h. As doses típicas de omeprazol são de 60 a 120 mg/dia.

EFEITOS COLATERIAIS

Gerais: diarreia, cefaleia e dor abdominal. Foram relatados casos crescentes de nefrite intersticial aguda.

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Nutrição: Observa-se uma pequena redução na absorção oral de cianocobalamina durante a inibição da bomba

de prótons, resultando, potencialmente, em níveis subnormais de vitamina B12 com tratamento prolongado;

aumento modesto no risco de fratura de quadril em pacientes em uso prolongado de inibidores da bomba de

prótons; Foram relatados casos de hipomagnesemia grave e potencialmente fatal com hipocalcemia

Infecções respiratórias e intestinais: aumentos nas concentrações gástricas de bactérias; respiratórias

adquiridas na comunidade e pneumonia hospitalar entre pacientes em uso de inibidores da bomba de prótons;

Problemas potenciais devido ao aumento dos níveis séricos de gastrina: supressão de ácido altera a

inibição normal por retroalimentação, de modo que ocorre um aumento mediano de 1,5 a 2 vezes nos níveis

séricos de gastrina em pacientes que usam inibidores da bomba de prótons. A elevação dos níveis séricos de

gastrina estimula a hiperplasia das células ECL e das parietais, o que pode causar hipersecreção de rebote

transitória de ácido, com aumento da dispepsia ou pirose após a interrupção do fármaco, que regride dentro

de 2 a 4 semanas após a normalização da secreção de gastrina e de ácido.

Outros problemas potenciais em decorrência da diminuição da acidez gástrica: Entre pacientes

infectados por H. pylori, a supressão da secreção de ácido a longo prazo resulta em aumento da inflamação

crônica no corpo gástrico e diminuição da inflamação no antro. terapia a longo prazo com inibidores da bomba

de prótons está associada ao desenvolvimento de pequenos pólipos benignos das glândulas do fundo gástrico

em um número reduzido de pacientes, que podem desaparecer após a interrupção do fármaco e cuja

importância clínica é incerta.

CONTRAINDICAÇÃO EM GESTANTES trações da má formação em animais.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A redução da acidez gástrica pode alterar a absorção dos fármacos cuja biodisponibilidade é afetada pela

acidez intragástrica.

Em virtude das meias-vidas curtas dos inibidores da bomba de prótons, as interações medicamentosas

clinicamente significativas são raras

omeprazol pode inibir o metabolismo da varfarina, do diazepam e da fenitoína.

O esomeprazol também pode diminuir o metabolismo do Diazepam

Lansoprazol pode intensificar a depuração da teofilina.

O clopidogrel é um profármaco cuja ativação exige a isoenzima hepática P450 CYP2Cl9, que também está

envolvida, em graus variáveis, no metabolismo dos inibidores da bomba de prótons, reduzir a ativação do

clopidogrel (e sua ação antiplaquetária) em alguns pacientes, levando a uma maior incidência de eventos

cardiovasculares graves nesses pacientes. competem com o mesmo substrato. O omeprazol tem um efeito

muito longo, e possivelmente o paciente pode fazer uso alternado.

Omeprazol quando o paciente faz uso contínuo e deseja parar a medicação deve ser feita a redução gradual,

pois o paciente irá ter um pico de gastrina e com isso produz uma quantidade maior de ácido gástrico.

REFERÊNCIAS

KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014.

GOODMAN, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2006.

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