Farmacevtska kemija 3 adrenergičniagonisti ... · Dopamin Tirozin hidroksilaza L-aromatske...

Adrenergični sistem,adrenergični agonisti

Izr. prof. dr. Marko Anderluh

2. april 2013

Create PDF files without this message by purchasing novaPDF printer (http://www.novapdf.com)

Holinergični sistem

• Evolucijska vloga?

Adrenergični sistem• Evolucijska vloga?• ↑krvni tlak in frekvenca srca• kri se preusmeri iz visceralnih

organov v mišičje• bronhodilatacija• razgradnja glikogena v jetrih• midriaza

CŽS(Somatski)

CŽS(Avtonomni)

Simpatik

Parasimpatik

Ach(N)

Sinapsa

Ach (N)

Ach(N)

Ach(M)

Sredicasuprarenalke

Adrenalin

Skeletnamišica

Sinapsa

AVTONOMNI SISTEM

Gladka mišicaSrčna mišica

Periferni živčni sistem

Izjema???

Simpatik – parasimpatik –antagonista?

• Regulacija simpatika

Sinaptični prenos v CŽS

• NA prenašalec v CŽS• Ekscitatorni prenašalec

Receptorji za NA, A

Primeri podtipov C

Receptorji za NA, A

http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html

Receptorji za NA, AOrgan Večinski R Nep. Učinek Končni rezultat

SRCE 1 Aktivacija kontrakcije 0Večja moč srca

Bronhiji 1

Krčenjerelaksacija

Manjši pretok zrakaOdpiranje dih. poti

Arteriole (ne skeletne m.)2 (skeletne m.)

Krčenjerelaksacija

p 0Povečan pretok krvi

Vene 2

Krčenjerelaksacija

p 0p 0

JETRA 1/ 2 Glikogenolizaglukoneogeneza

Nastajanje glukoze

GIT 1, 2, 2 Relaksacija mišic Ustavitev prebave in peristaltike

LEDVICA 2 povečano izločanje renina p 0 2

ADIPOCITI 3 Aktivacija Lipoliza

Prenašalca v adrenergičnemsistemu

Noradrenalin - nevrotransmiterHO

Adrenalin - hormonHO

NHROHH

katehol

Splošna struktura - kateholaminiHO

NHROHH

alkilamin

NHROHH

Prenašalca v adrenergičnemsistemu

Noradrenalin• R- konfiguracija• pKa = 8,55, pri pH 7.4, NA in A v kationski

obliki (>95%)• kationska oblika (>95%) zwitterion (3%)

Biosinteza (nor)adrenalina

Biopterin-H4

Biopterin-H2

Tirozin

Dihidroksifenilalanin(L-DOPA)

Dopamin

Tirozin hidroksilaza

L-aromatske aminokislinedekarboksilaza

Tirozin hidroksilaza = „rate-limiting step“Povratna inhibicija z NA

Biosinteza (nor)adrenalina

Dopamin

Noradrenalin

Adrenalin

Askorbat

Dehidroaskorbat

S-Adenozil-metionin

S-Adenozil-homocistein

Dopamin--hidroksilaza

Noradrenalinmetiltransferaza

Tirozin hidroksilaza = „rate-limiting step“Povratna inhibicija z NA

Razgradnja-metabolizem (nor)adrenalina

• MAO = monoaminska oksidaza, zahteva primarno –NH2

Neaktivni metaboliti

Metabolizemnoradrenalina

COMT MAO

MAO COMT

Sulfati Glukoronidi

OHOH OH

COOHOH

vanilin mandljeva kislinaCreate PDF files without this message by purchasing novaPDF printer (http://www.novapdf.com)

CH3 Adrenalin je slab substat za MAO

Koncept sporočilo - naslov

Groba delitev funkcije posameznih delov strukture

Koncept sporočilo - naslov

Naslov – afiniteta do receptorjev

-adrenergični receptor +++ +++ (+)

1-adrenergični receptor +++ +++ +++

Dopaminski receptorji (+) (+) (+)

Adrenalin Noradrenalin Izoproterenol

2-adrenergični receptor +++ (+) +++

Naslov – afiniteta do receptorjev

Izoproterenol>

Noradrenalin

Adrenalin =

(Izoprenalin)

Noradrenalin Adrenalin

NoradrenalinIzoproterenol

NaslovOH

OHNHCH3

OHNHCH(CH3)2

OHNHC(CH3)3

Alfa in beta naslov

Beta in alfa naslov

Beta naslov

Beta2 naslov

Selektivnost do adrenergičnihreceptorjev?

Naslov

• -NH2 / - NH3+ .................. aktivna spojina

• -NH-R / -NH2+-R ............. aktivna spojina

• -N(CH3)2 /-NH+(CH3)2 . neaktivna spojina • -N+(CH3)3 .......................neaktivna spojina

Ultimativna zahteva: na aminskem dušiku mora biti vsaj en vodik!Ultimativna zahteva: na aminskem dušiku mora biti vsaj en vodik!

Sporočilo

1. OH skupini na 3,4 poziciji, na 3 ali 4 poziciji, na 3,5 poziciji

2. Namesto 3-OH skupine so možne tudi druge protondonorskeskupine: -CH2OH, -CH2CH2OH, -NH2, NHCH3, NHAc,

-NHSO2CH3, itd.

Fenolni OH skupini pomembni za beta učinke, manj pomembni za alfa učinke

Sporočilo

• Indirektni agonisti – nimajo sporočilaNH2

Amfetamin

OHTiramin

Efedrin

Delovanje: zasedejo vezavna

mesta na „monoaminskičrpalki“ in preprečijo privzem NA

Povzetek – SAR A, NA

Pomemben del za betaučinke

Vedno prisotna

Razlikovanje medSplošnimi, beta in 2 učinki

Če je R= -CH3 se učinekpremakne na 2

Vezavno mesto

• Shematski model vezavnega mesta

Ser-207

Ser-204

Phe-290

Asp-113

Asn-293

H NCH3

Tarče v adrenergičnem sistemu

• 1 – agonisti/antagonisti• 2 - agonisti/antagonisti• 1 - agonisti/antagonisti• 2 - agonisti/antagonisti• 3 - agonisti/antagonisti• Ponovni privzem (CŽS)• Shranjevanje v veziklih• Metabolizem (inhibicija MAO)

Noradrenalin

Adrenergični receptor

Prenašalni protein

Presinaptični receptor

1. Biosinteza prenašalca

.Tyr1 3

3. Eksocitoza veziklov

2. Shranjevanje v vezikle

4. Postsinaptični receptor

5. Prenašalni protein – ponovni privzem

6Metaboliti

6. Metabolni encimi

7. Presinaptični receptorji

Tarče v adrenergičnem sistemu

-adrenergični agonisti

1 in 2 receptorji: lokacija1 receptorji so na postinaptični membrani2 receptorji so na presinaptični membrani

1 agonist = 2 antagonist

1 antagonist = 2 agonist

• :Gladka muskulatura žil – kontrakcija preko IP3 Ca++ MLCK krvni pritisk

• 2:Živčne celice – pre/postsinaptična inhibicija preko cAMP Ca++ kanal ekscitacija živčne celice krvni pritisk , občutenje bolečine

Terapija: srčni zastoj, anafilaktični šok, vazokonstrikcija (dekongestiv)

pot prenosa signala

CaMLCKMLC

Kontrakcija mišice

MLC = miozinska lahka verigaReceptor

Fosfolipaza C

Protein kinaza C

Fenilefrin: a1 >> a2

Klonidin: a2 >> a1

Noradrenalin:a1= a2

ClClNH N

Agonisti ReceptorNoradrenalin

Adrenalin

Izoproterenol

Fenilefrin

Albuterol (salbutamol)

Dopamin DA1

Dobutamin

*Pre-in post-sinaptični receptorji

Adrenalin?• Odličen v kritičnih situacijah• Neselektiven na receptorje• Adrenalin pri anafilaktičnem šoku

– hitrodelujoč, kratek t1/2– Neprimeren za dolgotrajno terapijo– Kardiovaskularni in drugi stranski učinki

(tahikardije, aritmije, palpitacije, anksioznost, tremor, glavobol, ,...)

• Vazokonstriktorji, nazalni dekongestivi

Nafazolin

Oksimetazolin

Ksilometazolin

Tetrahidrozolin

SAR• -adrenergični receptorji fleksibilni• imidazolinski obroč (pKa 10-11 → ČŽS?)• metilenski most• Fenilni obroč• lipofilni voluminozni substituenti na o- ali p-

položaju ali na Ar → selektivnost za α1

Nafazolin

1 in 2 receptorji: lokacija1 receptorji so na postinaptični membrani2 receptorji so na presinaptični membrani

1 agonist = 2 antagonist

1 antagonist = 2 agonist

• Agonisti 2 aktivirajo presinaptične receptorje in zavrejo nadaljnje sproščanje noradrenalina

• Učinek? Antihipertenzivi, proti glavkomu, analgetiki, mišični relaksanti

• Prototip

ClClNH N

NHKlonidin

apraklonidin brimonidin tizanidin

guanabenz guanfacin

SAR• NH namesto CH2 mostu → gvanidin ali obročni ekvivalent• pKa 8.3 – pri fiziološkem pH 80% v ionizirani obliki• Cl substitucija na o poziciji Ar, lahko tudi – Me: KAJ SE

SPREMENI?!• logP = 1,6

-adrenergični antagonisti

• Fenoksibenzamin: ireverzibilni neselektivni antagonist

nukleofil

NANA + FenoksibenzaminSam Fenoksibenzamin

[Agonist], mg/kg

Izgubareceptorjev

Ni več Maksimalnegaučinka

Neselektivni -adrenergični antagonisti

Preteklost• strukturno podobni imidazolinskim α – agonistom• antihipertenziva (feokromocitom)

tolazolin

fentolaminNe razlikujejo med 1 in 2

-adrenergični antagonisti• kinazolini

Prazosin

-adrenergični antagonisti• kinazolini

N NN R

Prazosin

Terazosin

Doksazosin

t1/2 [ur] trajanje [ur]

prazosin 2-3 4-6

terazosin 12 >18

doksazosin 1-16 18-36

-adrenergični antagonisti• simptomatsko zdravljenje benigne

hiperplazije prostate• blokatorji α1 receptorjev odgovorni za

kontrakcijo gl. mišic prostate, uretre in vratu mehurja→olajša uriniranje

• Terapija hipertenzije

-adrenergični antagonisti• SAR

-adrenergični antagonistiJohimbin• Ni v klinični uporabi, prehaja v CŽS =>

povečana srčna frekvenca, krvni pritisk, tremor, psihične motnje, tahikardija, slabost, bruhanje

• v raznih produktih za hujšanje

-adrenergični antagonistiMirtazapin• Tetraciklični antidepresiv• Številne tarče; 5-HT, privzem

NA, tudi 2

• Centralno delujoč

Compound SERT NET DAT 5-HT1A

5-HT2A

α1 α2 D2 H1mACh

Amoxapine 58 16.0 4,310 220 0.6 50 2,60

0 160 25 1,000

Loxapine 2,400 380 9,00

02,900 1.7 28 2,40

0 70 4.9 450

Maprotiline 5,800 11.1 1,00

012,000 120 90 9,40

0 350 2.0 570

Mianserin 4,000 101 9,40

0 190 4.3 74 4.3 2,197 1.7 820

Mirtazapine >100,000

>100,000 ? 69 608 19 >5,4

54 1.6 794

Oxaprotiline 3,900 4.9 4,34

067,000

2,400 620 42,0

00 ? 21 2,900

Literatura predavanjG. L. Patrick: An introduction to medicinal chemistry,

Oxford University press, 4. izdaja:• 23. poglavje

Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6. izdaja: • 13. poglavje

Farmacevtska kemija 3 adrenergičniagonisti ... · Dopamin Tirozin hidroksilaza L-aromatske...

Documents

Transcript of Farmacevtska kemija 3 adrenergičniagonisti ... · Dopamin Tirozin hidroksilaza L-aromatske...

BachAdsorptionStudyfortheExtractionofSilverIonsby … · 2019. 7. 31. · The Scientiﬁc World Journal 3 OH OH OH + C2H5O O O O O O O C2H5O C2H5O Si Si NH2 NH2 Et3N Toluene Toluene

生 物 （その1）a C3-COOH b C4-COOH c C5-COOH d C6-COOH e C7-COOH f C8-COOH g C5-OH h C6-OH i C7-OH j C8-OH k C9-OH 嗅 上 皮 嗅 球 骨 嗅糸球体 支持細胞 嗅細胞

Elektrospray Abscheidung dünner Polymerschichten · PDF fileThin polymer layers deposited by ... coating OH COOH OH O polymer coating OH OH OH OH ... Kollicoat IR (PEG-PVA) 1 2 1

Rethinking the X− + CH3Y [X = OH, SH, CN, NH2, PH2; Y = F ...

PB-카달로그1.gif (2354 X 3384) derivatives(16… · Cyclopropane derivatives OH OH NH2 COOH COOH PB123556 CAS: 16545-68-9 cyclopropanol PBLJ3168 CAS: 29526-99-6 1-methylcyclopropan-l-ol

Alcohols, Acids, Esters R – OH R – COOH R – COOR 1.

OC BIOLOGIE WS2017 - Universität Innsbruck · 2018. 1. 15. · Asparagin Glutamin Phenylalanin Thyrosin Tryptophan Methionin Prolin O OH H2N NH2 O OH H2N H N NH NH2 O OH H2N N H

Folic Acid (B9) -Structurecourses.washington.edu/medch562/NEW2015/pdf/562... · glutamic acid; these have reduced vitamin activity. N N N NH2 N OH CH 2 NH C NH CH O CO2H CH CH2 COOH

grochbiology.orggrochbiology.org/APBiologyExamReviewPacketbyMeganChirby.docx · Web viewParts of amino acid= carboxyl group (COOH) on one end, amino group on the other end (NH2),

FARBREAKTIONEN - Universität Münster 12 2.1 Diazotierung nach saurer Hydrolyse 23 N H N O O2N O NH2 O2N + NH2-CH2-COOH HCl Nitrazepam 2.1 Diazotierung nach saurer Hydrolyse 24 N

naturstoffe präsentation oclabcysteine, C (Cys) H COOH S methionine, M (Met) H N 2 COOH OH serine, S (Ser) H N 2 COOH OH threonine, T (Thr) Sauerstoffhältige Aminosäuren ... Schutzgruppen

Risk assessments for engineered nanomaterials: Addressing ... · Synthesis of Nanomaterials . 12/5/2012 8 . COOH COOH COOH COOH COOH HOOC COOH COOH COOH COOH COOH COOH HOOC COOH.

KM C654e-20181226102959 mondai... · 2020. 3. 3. · hi 20 — —cooh nh2 ch2 ch2 ch2 —cooh nh2 —ch — nh2 cooh c=o nh2—ch— cooh ni-12—ch— cooh (3) [*11d5 (6) &

H2N-C-C-C- C-COOH · 2014-01-29 · ARTHURI. GRAYZEL, J. E. SEEGMILLER ANDETHEL LOVE 0O HO-P-O-P-OJHO-I-OH OH OH H | Glutomine HNH2 1 2 Glycln H + 'OH HN-RP ATP PP-RP NH2 CH2 0 N>"H

PowerPoint Presentation - ucg.ac.me · meo ho oh meo sam nh2 meo sam meo nh2 ome nh2 ome ho ho ho c02 nh2 h plp sam 02 oh nhme ho ho ho meo ho nh2 nh2 sam nh2 oh nh2 ho sam ho ho

Biochemical and Genetic Studies Ubiquinone Biosynthesis in ... · BIOSYNTHESIS OF UBIQUINONE COOH COOH CH2 OH COOH OH ubi A II COOH TLRSH OH III 0 CH30 CH3 ROHH%'rC3O0(ReH OH IV V

Farmakognozja wzory wykłady 2012-2013 · Escyna kwas glicyryzynowy COOH O O O HO Glc-Rha-Ara Ruscyna O O O COOH O O HO HO HO HO HOOC OH O R1 O OH COOH OH R2 Glc X GlA 1 4 1 3 1 2

Лекция 8 - muctr.ru · Лекция №8 1,3 Ретроны oh o oh o or oono r r o oh oh nh2 1. Трансформ альдольно-кротоновая конденсация

Weinanalysen - Pädagogische Hochschule OÖ: Home PHOÖ · PDF file3 2 Wein Zucker Säure Alkohol Phenolische Bestandteile Schwefel-verbindungen COOH H H COOH H OH H C-COOH 3 COOH

The Real DiRT On Humic Substances - BioAg...The Real Dirt on Humic Substances HOOC HOOC COOH COOH CHOH C O COOH COOH OH OH CH CH2OH CH CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 C O figure 2: Model structure

生物（その1）a C3-COOH b C4-COOH c C5-COOH d C6-COOH e C7-COOH f C8-COOH g C5-OH h C6-OH i C7-OH j C8-OH k C9-OH 嗅上皮嗅球骨嗅糸球体支持細胞嗅細胞