Post on 23-Oct-2019
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Evidenzbasierte Behandlung von Schlafstörungen
und Angsterkrankungen
Was können Phytopharmaka leisten?
Dr. Mario Wurglics
Institut für Pharmazeutische Chemie
J.W. Goethe Universität Frankfurt/Main
Dr. Christian Ude
Stern-Apotheke Darmstadt
Isnyer Fortbildungstage
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Rationale Phytotherapie ist eine
Naturwissenschaft.
Der Einsatz dieser Arzneimittel
sollte auf der Grundlagen der
Evidenz-basierten Medizin erfolgen!
Moderne Phytotherapie
Einleitung
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Bewertung der Evidenz in der Praxis
Moderne Phytotherapie
Evidenz-basierte Phytotherapie in der Praxis
Cochrane-Reviews
Therapie-Leitlinien
Monografien (HMPC, Kommission E (veraltet), ESCOP)
Zulassungsstatus des Präparates
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Zu
lassu
ng
Tra
ditio
na
l u
seKein Nachweis der Wirk-
samkeit; Verwendung
> 30 J.; 15 J. in der EU
Unbedenklichkeit: biblio-
graphischer Überblick
Keine klare Indikation:
Traditionell angewendet
Pharmazeutische Qualität
Phytopharmaka
Well
esta
blis
he
duse
Wirksamkeit durch ver-
öffentlichte Literatur be-
legt u. Verwendung
> 10 J.
Unbedenklichkeit durch
veröffentlichte Literatur
belegt
Klare Indikation
Pharmazeutische Qualität
Wirksamkeit durch prä-
klinische und klinische
Daten nachgewiesen
Unbedenklichkeit durch
präklinische und klini-
sche Daten belegt
Klare Indikation
Pharmazeutische Qualität
Moderne Phytotherapie
Einteilung
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Passionsblume
Pharm. Unserer Zeit 3/2007 (36)
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Passionsblume
• Passionsblume (Passiflora incarnata) ist eine tropische Schlingpflanze
• seit dem 17 Jhdt in Europa
• verwendet werden Trockenextrakte hergestellt aus den getrockneten
oberirdischen Teilen mit Ethanol 40 bis 90%, Methanol 60% oder
Aceton 40%
• zur Linderung leichter Symptome von psychischem
Stress und zur Schlafförderung
• Für Erwachsene und Kinder ab 12 J.
• 4 Monopräparate in der Roten Liste
(auch Kombipräparate mit Baldrian, Hopfen und Melisse)
Pharm. Unserer Zeit 3/2007 (36)
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Passionsblume – Droge und Inhaltsstoffe
• Passiflorae herbaOberirdische Pflanzenteile von Passiflora incarnata
• Trockenextrakte nach dem Europäischen Arzneibuch:
Der Trockenextrakt wird aus der Droge und Ethanol 40 bis 90 % (V/V), Methanol
60 % (V/V) oder Aceton 40 % (V/V) durch ein geeignetes Verfahren hergestellt.
Mindestens 2,0 Prozent Flavonoide, berechnet als Vitexin
• Inhaltsstoffe
Flavonoide (Flavonglykoside)
Kohlenhydrate
ätherisches Öl nur in Spuren
Vitexin
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Passionsblume – Pharmakologie
• Für einen Trockenextrakt (DEV 5-7:1; EtOH 50%) wurden in vitro
modulierende Effekte an GABA-Rezeptoren, sowie eine GABA-
Wiederaufnahmehemmung in relevanten Konzentrationen gezeigt
• Für die angstlösende Wirkung der Passionsblume soll ein trisub-
stituiertes Benzoflavon verantwortlich sein, das sich nach
Fraktionierung eines methanolischen Extraktes von Passiflora
incarnata isolieren ließ und in vivo anxiolytische Effekte bei Mäusen
nach oraler Applikation von 10 mg/kg zeigte.
• In vivo Befunde weisen darauf hin, dass Passionsblumen-Extrakte
anxiolytischen Wirkungen über das GABA-System entfalten. [Grundmann et al., 2008
Elsas et al., 2010]
[ Appel et al., 2011]
[Dhawan K, et al. 2001]
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Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Passionsblume – Klinische Daten
Meta-Analysen und Studien
• Cochrane review
Indikation: Angststörungen
2 Studien wurden eingschlossen / n = 198
Ergebnis: Die Studienanzahl ist zu gering um Schlüsse zu ziehen. Weitere
Studien mit größeren Populationen sind nötig.
• RCT mit 41 gesunden Probanden (18-35 Jahre) / 7 Tage
Untersucht wurde die Schlafqualität bei Gabe von Passionsblumen-Tee
Ergebnis: Keine Veränderungen im Schlaflabor feststellbar; nur die subjektive
Schlafqualität war besser als unter Placebo
• 2 Pilotstudien bei präoparative Administration von Passiflora incarnata
1. Studie: Extrakt nicht definiert / Ergebnisse unklar
2. Studie: Kleiner Unterschied im Summenscore / Probleme bei der Herstellung
der Placebos mit vergleichbarem Geschmack und Farbe
EMA vergibt in der HMPC-Monografie den Status “traditional use”
[Miyasaka et al., 2009]
[Ngan & Conduit, 2011]
[Movafegh et al., 2008
Aslanargun et al.,2012]
EMA/HMPC/669738/2013
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Passionsblume – Klinische Daten
Passionsblumen-Extrakte werden traditionell bei Angststörungen und/oder
Schlafstörungen angewendet. Weder konnten die wirksamen Inhaltsstoffe
noch ein schlüssiger Wirkmechanismus eindeutig identifiziert werden.
Aus pharmakologischen und klinischen Studien gibt es Hinweise, dass
Passionsblumen-Extrakte ihre Wirkungen über das GABAerge System
vermittelt. Ein Wirksamkeitsnachweis konnte bisher jedoch nicht erbracht
werden. In Studien verbesserte sich lediglich die subjektive Schlafqualität,
die Einschlafzeit wurde aber kaum verkürzt.
Keine Leitlinienempfehlung!
HMPC-Monografie lediglich für traditional use.
take home message
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Baldrian
Arzneipflanzengarten Riedberg
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Nicht erholsamer Schlaf /
Schlafstörungen
[Leitlinie Nicht erholsamer Schlaf / Schlafstörungen]
• Leitsymptome:
• Insomnie: Ein- und Durchschlafstörungen
• Hypersomnie: Tagesschläfrigkeit
• Einteilung des Schweregrades nach Häufigkeit, Befindlichkeiten und
psychosozialen Konsequenzen
• benötigte Schlafmenge: sehr individuell
• Schlafhygiene
• Therapieoptionen:
– Benzodiazepine / Nicht-Benzodiazepin-Agonisten
– sedierende Antidepressiva (z.B. Trimipramin, Doxepin)
– H1-Antihistaminika
– Melatonin
– Phytopharmaka (z.B. Baldrian)
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Fallbeispiel
Patient, 72 Jahre
alleinstehend
Prostata-Hypertrophie
Einschlafstörungen
weitere chronische Erkrankungen mit Pharmakotherapie
vorhanden
tagsüber müde, schläfrig
Kunde fragt Sie um Rat bzgl. einer Baldriantherapie!
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Baldrian – Valeriana officinalis
• Baldrian gehört zur traditionellen europäischen Medizin
• HMPC Monografie – well-established use
Behandlung von leichten nervösen Spannungszuständen und
Schlafstörungen
Extrakt-Präparate mit Ethanol (40-70% (V/V))
• HMPC Monografie – traditional use
Linderung von Stress und als Einschlafhilfe
Gepulverte Droge, Trockenextrakte, Tinkturen, Presssäfte,….
• über 50 Monopräparate in Roter Liste
(auch Kombipräparate mit Hopfen und Melisse)
• Priscus-Liste: Empfehlung von Baldrian als Alternative für div.
Benzodiazepine
Arzneipflanzengarten Riedberg
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Baldrian – Droge und Inhaltsstoffe
• Valerianae radix
Wurzelstock, Wurzeln und unterirdische Ausläufer von Valeriana officinalis
• Trockenextrakte nach dem Europäischen Arzneibuch:
wässriger Extr.: mindestens 0,02% Sesquiterpensäuren
wässrig-alkoholischer Extr.: EtOH 30 - 90% od. MeOH 40 - 55%; mindestens
0,25% Sesquiterpensäuren
• Inhaltsstoffe
Valepotriate (Iridoidester, exozyklische Epoxidstruktur, instabil),
verestert mit u.a. Isovaleriansäure oder Essigsäure
Lignane (u.a. Olivil-Derivate)
ätherisches Öl
Sesquiterpene (u.a. Valerensäure)
Baldrianalkaloide
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Baldrian – Inhaltsstoffe und Pharmakologie
• LignanePartial-Agonismus am Adenosin-A1-Rezeptor für ein Olivil-Derivat in vitro
nachgewiesen [Müller et al. 2002, Schumacher et al. 2002]
• ValepotriateIn Extrakten nicht oder nur in Spuren nachweisbar
• Untersuchungen an Gesamtextrakten
Wechselwirkungen mit GABAA-Rezeptoren (?)
Antidepressive Eigenschaften (Forced swimming test) [Hattesohl et al . 2008]
- Bestimmte Extrakte zeigten Wirksamkeit andere waren unwirksam
Anxiolytische Eigenschaften
- Bestimmte Extrakte zeigten Wirksamkeit andere waren unwirksam
Kein abschließendes pharmakologisches Prinzip vorhanden.
Unterschiedliche Extrakte führen zu unterschiedlichen
pharmakologischen Wirkungen.
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Meta-Analysen
• EMA Assessment Report [EMEA/HMPC/167391/2006]
Indikation Schlafstörungen: Evidenzlevel 1b (Individual randomized controlled trials)
Indikation Leichte nervöse Anspannung: Evidenzlevel 3
• 16 Studien [Bent et al. 2006]
Studien haben methodische Probleme: Dosis, eingesetzte Präparate, Dauer
positive Effekte sind zu erwarten
• 37 Studien (29 hiervon kontrolliert) [Taibi et al. 2007]
Ergebnis: keine Wirksamkeit für Schlafstörungen bzw. Insomnie
• 18 Studien [Fernández-San-Martín et al. 2010]
Ergebnis: Wirksamkeit könnte subjektiv vorhanden sein, aber nicht messbar
AWMF-Leitlinien• Insomnie: „Baldrianpräparate sind im Vergleich zu Placebo nicht effektiv“
• Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen: Baldrian mit niedrigstem Evidenz-Grad
keine Empfehlung
Baldrian – Klinische Daten
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Arzneimittel Auszugsmittel DEV Dosis
Baldrian Ratio 190 mg MeOH 45% 5,3 - 6,6 : 1 190 mg
Baldrian Ratio 450 mg EtOH 70% 3 - 6 : 1 450 mg
Baldrivit EtOH 70% 3 - 6 : 1 600 mg
Euvegal® Balance EtOH 70% 3 - 6 : 1 500 mg
Sedonium® EtOH 70% 3 - 6 : 1 300 mg
Baldrian Dispert 45 mg EtOH 70% 3 - 6 : 1 45 mg
Baldrian Dispert Tag EtOH 70% 3 - 6 : 1 125 mg
Baldrian-Präparate – Marktübersichtw
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use
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Arzneimittel Auszugsmittel DEV Dosis
Baldriparan Stark für die
Nacht EtOH 70% 6 - 7,4 : 1 441,35 mg
Baldrian Tinktur Hetterich EtOH 70 % 1 : 5 bis zu max. 2 TL
Abtei Baldrian-Perlen MeOH 45% 4 - 7 : 1 48 mg
Abtei Baldrian Forte EtOH 70 % 3 - 6 : 1 450 mg
Kneipp Baldrian Extrakt EtOH 85% 5,5 - 7,4 : 1 322 mg
Kneipp Baldrian 500 mg - - 500 mg Pulver
Kneipp Baldrian +
Nervenvitamine- -
200 mg Pulver +
B-Vitamine
Baldrian-Präparate – Marktübersicht
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Baldrian – Kombipräparate
• Baldrian mit Hopfen, Melisse und/oder Passionsblume
• sehr unterschiedliche Extraktionsmittel
• zweifach- und dreifach-Kombinationen: sehr heterogen
bzgl. Extrakt und Dosis
• Beispiel (Kytta Sedativum®):
• Studiendaten (Anwendungsbeobachtungen) zeigen Wirksamkeit:
• Allgemeine Unruhe, Nervosität, Schlafqualität
DEV Extraktionsmittel Dosis
Baldrian 3-6:1 EtOH 70% 150 mg
Passionsblume 4-7:1 EtOH 50% 80 mg
Hopfen 4-8:1 EtOH 40% 30 mg
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Baldrian – Sicherheit und UAW
• sehr gut verträglich
• UAWs: kaum bis „keine bekannt“
• keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten
• Sicherheitsprofil auf Placebo-Niveau
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Baldrian
take home message
Baldrianwurzel-Extrakte werden bei häufig bei Schlafstörungen einge-setzt. Ein eindeutiger Wirksamkeitsnachweis konnte bisher noch nicht erbracht werden. Aus klinischen Studien gibt es Hinweise, dass die Schlafqualität verbessert, die Einschlafzeit aber kaum verkürzt wird.
Keine Leitlinienempfehlung!
Bei entsprechendem Patientenwunsch sollten in der Apothekenpraxis Präparate empfohlen werden, die nach der HMPC-Monografie dem well-established use entsprechen.
Die Verträglichkeit ist unbestritten sehr gut. Die Nebenwirkungen liegen auf Placeboniveau.
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Baldrian | Klinische Daten (I)
Indikation: Angststörungen
eine Studie über 4 Wochen
36 Patienten
Vergleich von Baldrian mit Diazepam und Placebo
kein Unterschied zwischen Baldrian und Placebo
keine Wirksamkeit
[Miyasaka et al. 2009]
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Lavendel
Arzneipflanzengarten Riedberg
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Physiologisch
Warnsignal vor Gefahren => überlebenswichtig
=> erhöhte Aufmerksamkeit
=> Flucht- und Kampfbereitschaft
Krankhaft
nicht vorhersehbar
schränkt Alltagsaktivität ein
beeinträchtigt Lebensqualität massiv
ca. 15 % der Gesamt-Bevölkerung leiden irgendwann in ihrem Leben an
einer Angststörung; Frauen doppelt so häufig betroffen wie Männer
Was ist Angst?
Neuronale Übererregbarkeit,
insbesondere im limbischen System
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Phobien
Arachnophobie, Agoraphobie, Klaustrophobie
Panikstörungen
Flottierende Angst
Subsyndromale Angststörung
Generalisierte Angststörung
Dauerhafte diffuse, meist große Angst mit Anspannung und ständige Sorge
über alltägliche Probleme; Ruhelosigkeit, leichte Ermüdbarkeit, Reizbarkeit,
Konzentrations- und Schlafstörungen.
Oft mit einer Depression vergesellschaftet.
Die Krankschreibungsrate ist hoch, Spontanremissionen selten.
Die Angst hat viele Gesichter
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Die 2 Phasen der Therapie der Angsterkrankung
Phase I:
• Anxiolytika: Pregabalin (Ia; B), Buspiron (Ib; 0), Opipramol (Ib; 0) oder
Benzodiazepine (Ia; KKP; Leitlinienanpassung).
• Beginn einer wirksamen antidepressiven Therapie (Ia; A).
• Beginn einer Psychotherapie: Kognitive Verhaltenstherapie (Ia; A).
Phase II (Rückfallprophylaxe):
• Therapie mit Antidepressiva um einen Rückfall zu verhindern. Mindestens
6 – 12 Monate, im Bedarfsfall auch länger.
Unter „Homöopathische und pflanzliche Präparate“ wird auch ein „Lavendelöl-
extrakt“ erwähnt. Die Studienlage allerdings als nicht adäquat angesehen.
Therapie der Angststörungen
Deutsche Gesellschaft für Psychosomatische Medizin und Ärztliche Psychotherapie e.V. (DGPM)
Fissler et al. Complement Ther Med 2014; 22: 63-69
Stand 15.4.2014
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Pflanzliches Anxiolytikum Silexan
Silexan (Lasea®) enthält ein spezielles
Lavendel-Öl, aus Lavandula angustifolia
Das Öl entspricht der EAB-Monographie
Lavendelöl – Lavandulae aetheroleum
Durch Wasserdampfdest. aus Blütenständen von
L. angustifolia gewonnen ätherische Öl
Linalool 20 bis 45%
Linalylacetat 25 bis 46%
Terpin-4-ol 0,1 – 6%
3-Octanon 0,1 bis 2,5%
-Terpineol <2%
Campher <1,2%
……… ………
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Pflanzliches Anxiolytikum Silexan
Silexan (Lasea®) enthält ein spezielles
Lavendel-Öl, aus Lavandula angustifolia
Ca. 80 - 90% Linalool und Linalylacetat
Lipophile Verbindungen interagieren mit
zellulären Membranen und Proteinen Arzneipflanzengarten Riedberg
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Pflanzliches Anxiolytikum Silexan
Hemmung zentraler, präsynaptischer, spannungs-
abhängiger Calciumkanäle vom P/Q-Typ
ne Sedierung!
spannungs-abhängige
Calciumkanäle
Ca2+
Glutamat
neuronale Erregung
Schuwald AM, et al. (2013) PLoS ONE 8(4)
Arzneipflanzengarten Riedberg
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
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Behandlungswoche
Pflanzliches Anxiolytikum Silexan
Klinische Studien
UAW: Lorazepam Silexan
16% Müdigkeit/Abgeschlagenheit 7% Aufstoßen/Mundgeruch
2% Übelkeit 2% Übelkeit
Kasper S, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2010; 25(5):277-87
Woelk H, et al. Phytomedicine 2010; 17(2): 94-99
Silexan (n = 40)
Lorazepam (n = 37)
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Pflanzliches Anxiolytikum Silexan
Klinische Studien – Generalisierte Angststörung
UAW
Silexan 160 mg: 25%
Silexan 80 mg: 35%
Paroxetin: 41%
Placebo: 31%
Gastrointestinale Störungen,
Infektionen und zentral-
nervöse Störungen
Kasper S, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Jan 23:1-11
Silexan 160 mg (n = 121)
Silexan 80 mg (n = 135)
Paroxetin (n = 132)
Placebo (n = 135)
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Pflanzliches Anxiolytikum Silexan
Klinische Studien – gemischte ängstliche und depressive Verstimmung
Patienten zeigen eine verbesserte Alltagskompetenz und eine erhöhte Lebensqualität.
Einzige nennenswerte UAW: Aufstoßen bei 10% der Patienten
Kasper S, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2016 Feb;26(2):331-40
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Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
take home message
Lavendelöl besitzen bei Angststörungen offensichtlich gute Wirksam-keit und Verträglichkeit, wenngleich noch keine Leitlinienempfehlung vorliegt.
Lavendelöl wirkt nicht sedierend, verbessert aber trotzdem die Schlafqualität der Patienten.
Zugelassen für Erwachsene über 18 Jahren. Eine Zulassung für Jugendliche und Kinder (Schulangst!) ist in nächster Zeit nicht zu erwarten.
Geringe Tagestherapiekosten!
Hoher Beratungsbedarf!
Pflanzliches Anxiolytikum Silexan
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Phytopharmaka in der
täglichen
Apotheken-Praxis
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Beratungsgespräch
1.
• Einstieg in Beratungsgespräch nach ABDA-Leitlinien
• Kunde = Patient?, Alter, weitere Medikation, usw.
2.
• Hinterfragen der Eigendiagnose
• Abfragen der Kundenerwartung
3.• Auswahl des Arzneimittels u. damit des Extraktes
4• Einnahme-Schema und Dauer der Einnahme besprechen
5• Über potentielle Wechsel- / unerwünschte
Arzneimittelwirkungen aufklären
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Evidenz in der Apothekenpraxis
klinisch getestete, Evidenz-basierte Phytopharmka
„traditionelle“ Phytopharmaka
Teezubereitungen
Tees
Ginkgo-haltige Lebensmittel
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
klinisch getestete, Evidenz-basierte Phytopharmka
„traditionelle“ Phytopharmaka
Teezubereitungen
Tees
Ginkgo-haltige Lebensmittel
Lasea®
Baldriparan®,…
Evidenz in der Apothekenpraxis
Lioran®,…
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“[Ude & Wurglics, Pharmacon 2016, in press]
Ude/Wurglics „Schlafstörungen und Angsterkrankungen - Was können Phytopharmaka leisten?“
Vielen Dank
Dr. Mario Wurglics
wurglics@pharmchem.uni-frankfurt.de
Goethe-Universität Frankfurt / Main
Institut für Pharmazeutische Chemie
Beraten Sie fundiert!
Apotheker Dr. Christian Ude
ude@pharmchem.uni-frankfurt.de
Stern Apotheke Darmstadt
Goethe-Universität Frankfurt / Main
Institut für Pharmazeutische Chemie