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1�防癆雜誌2012年冬季號
2012年冬季號
結核病的抗藥性問題近年來在都治
策略(directly observed treatment)的運用
之下的確明顯的扼止惡化,而都治策略的
根本便是要評估並促進病人服藥的順從性
(adherence)。根本來說,造成病人服藥順
從性低落,其最重要且最常見的因素便是
結核病藥物造成的副作用引起的各種身體
不適。因此,妥善的處理病人因服用藥物
造成的各種副作用絕對是治療肺結核一項
不可或缺的重要議題。
皮疹是結核病藥物相當常見的副
作用;每種藥物都有可能產生皮疹。其
表現的變化性相當大,從最輕微的痤瘡
(acne)、蕁麻疹(urticaria),比較嚴重的
丘疹斑塊狀紅疹(Maculopapular rash)、
剝脫性皮炎(exfoliative dermatitis)、多形
性紅斑(Erythema multiforme),到最嚴重
的Stevens-Johnson syndrome(SJS)和
toxic epidermal necrolysis(TEN)都有可
能發生。而在臨床上,結核病藥物一般都
是引發較輕微的皮疹,大約在兩周內會自
行減緩或消失,若症狀較嚴重,也可考慮
■ 鄒長志 行政院衛生署胸腔病院一般內科醫師
使用抗組織胺以緩和症狀;而若症狀仍持
續,則須立即停止所有抗結核藥物。依照
結核病診治指引第四版,應待症狀完全
解除後,依照INH-->RMP-->EMB-->PZA
的順序慢慢試著將藥物加回。Stevens-
Johnson syndrome和toxic epidermal
necrolysis是所有藥物疹表現中相當嚴重且
致命的,且TEN的死亡率可以高達30%以
上。但因為其臨床發生的機會相對較低,
書籍上對於其處理的原則也著墨不多,因
此,有必要將Stevens-Johnson syndrome
獨立出來討論,使將來若在臨床上真正遇
到時能夠及時處理。
Stevens-Johnson syndrome是一種
罕見但嚴重的皮膚病變,典型症狀表現
是發燒以及廣泛性的皮膚表皮剝離和黏
膜的侵犯。我們常常把Stevens-Johnson
syndrome和toxic epidermal necrolysis
並列而提,因為其臨床表現相當類似,
主要差別在於嚴重程度以及體表面積侵
犯的差異。一般我們把Stevens-Johnson
syndrome認定為皮膚病灶侵犯小於體
淺談 抗結核藥物與Stevens-Johnson syndrome
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表面積的百分之十;而toxic epidermal
necrolysis是大於百分之三十,至於介於兩
者之間則稱為SJS/TEN重疊症候群(SJS/
TEN overlap syndrome)。但至於Stevens-
Johnson syndrome和toxic epidermal
necrolysis是同樣的疾病所造成的不同嚴
重度表現,亦或其實是代表兩種不同的疾
病,目前仍未有定論,主因是目前對於
這兩種疾病的病理生理學仍未有足夠的
了解。在此為了討論方便以及因應臨床
上的普遍認知,因此將Stevens-Johnson
syndrome以及toxic epidermal necrolysis
合在一起討論。
年齡層都有可能發生,但最好發的年齡層
為2�到��歲,toxic epidermal necrolysis
則好發於較高年齡層(��到�3歲);而女
性比例稍高 (約佔�0%)。其中有研究顯
示,春季的發生率似乎較高,但相關的
成因仍未明瞭。誘發Stevens-Johnson
syndrome的可能性相當多元,諸如藥
物、感染、中藥、特定食物、疫苗或是
全身性疾病皆有可能誘發。藥物為造成
Stevens-Johnson syndrome最重要的原
因,約佔�0%的成因。常見的誘發藥物
有磺胺類藥物(Sulfonamides)、痛風治療
用藥(allopurinol)精神科或是抗癲癇方面
神經用藥(例如carbamazepine, dilantin,
lamotrigine, phenobarbital)還有常用的麻
醉藥物或是NSAID類消炎止痛用藥。而肺
結核的第五類用藥thioacetazone也是較常
見誘發SJS/TEN的藥物之一,當然,任何
的抗結核藥物都可能是造成SJS/TEN的兇
手。至於結核病感染本身是否會造成SJS/
TEN,文獻資料上並沒有找到相關資料,
倒是有幼兒因為BCG疫苗而誘發SJS/TEN
的案例發生。
國外的流行病學統計中顯示,此疾
病發生率大約是每年每百萬人2到�例,
而在台灣發生率則較高,約為每年每百萬
人�到10例,目前認為主要的原因是在東
南亞地區的人具有特殊HLA基因表現型
(HLA-B*1�02),使身體對於某些抗癲癇
藥物(如carbamazepine)的感受性增強。
除了基因,目前也發現某些因素會增加
(圖片摘自:Harr T, French LE, et al.
Toxic epidermal necrolysis and Stevens-
Johnson syndrome. Orphanet Journal of
Rare Diseases 2010, �:3�)
Stevens-Johnson syndrome在任何
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Stevens-Johnson syndrome發生的可能
性,如HIV感染,惡性腫瘤或是全身紅
斑性狼瘡。因此臨床上在治療這些病人
時,尤須格外小心誘發Stevens-Johnson
syndrome。由於死亡率高,一旦發生往
往會造成病患極大的不幸與臨床上的嚴重
結果。
任何的藥物皆有可能是誘發Stevens-
Johnson syndrome的原因,當然也包括
所有的抗結核藥物,再加上我們一般會同
時使用三種以上的抗結核藥物,以避免抗
藥性產生以及縮短療程;而抗結核藥物常
常會誘發很多副作用,我們往往又會需要
加上許多的藥物來治療這些副作用,若再
加上病人本身的疾病總合在一起,常常會
需要吃到許多的藥物。在這種情形下,
很多藥物都有可能誘發Stevens-Johnson
syndrome的發作,因此會增加判斷真正誘
發藥物的困難度。
Stevens-Johnson syndrome在發作
之前常常會有所謂的前驅症(prodrome),
一般是會在典型的皮膚病灶出現的前一兩
天有發燒和類似感冒的症狀像是結膜發
紅、喉嚨痛,之後皮膚會開始出現許多散
在性的紅色斑疹,在班疹中心的顏色較
深,會有點類似靶心的結構(targetoid);
而toxic epidermal necrolysis則有可能在
一開始即以廣泛性的整片紅斑作為表現。
而隨著皮膚病灶的出現,病人會開始有皮
膚燒灼或疼痛的感覺,也有可能在皮膚病
灶的初期即出現嚴重的疼痛。之後在皮膚
病灶處會逐漸形成水泡並在幾天內開始脫
皮,此時理學檢查會有一特別徵候即所謂
的Nikolsky sign(即在皮膚病灶旁邊的區域
輕輕施加壓力會造成此處表皮脫落)。脫皮
會在脫落一開始的兩三天內發展迅速,之
後便會呈現穩定的趨勢,而在某些特別嚴
重的病人身上,有可能會造成全身百分之
百的體表面積脫皮但並不常見。病灶通常
會呈現對稱式的分布,而且常常會先從臉
和胸部出現再逐漸往其它地方散佈;頭皮
和手腳掌區域一般較少受到侵犯。此疾病
通常會合併黏膜處的侵犯,像是出現嘴巴
破皮或其他黏膜如眼睛、生殖泌尿道破皮
的現象。
SJS/TEN的診斷是依照臨床判斷。面
對疑似的病人重要的處理步驟有:
1. 立即停止任何可能造成此疾病的
用藥,當然包含所有的抗結核藥物,此為
最關鍵且首要的步驟。根據一份10年的觀
察研究顯示,病人的整體預後和早期停止
疑似藥物呈現顯著的正相關;研究中也發
現,造成藥物的半衰期越長,病人日後的
死亡率越高。
2. 支持性治療。處理方式包括皮膚
傷口處理、體液及電解質補充、適度退燒
及止痛、養分補充。SJS以及TEN代表大
量表皮面積的喪失,這點和燙傷病人相當
類似,因此也有人主張將病人及早入燒燙
傷中心接受治療可改善預後。有一回溯性
研究收集1��個病人,其中發現早期(小於
一週的時間)將病人送至燒燙傷中心治療
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和其他的病患相比,其死亡率分別為32%
和�1%。但是對於需接受呼吸道隔離的肺
結核病患,若燒燙傷中心本身並無相關設
備,則可折衷於隔離病房施行等同燒燙傷
病人的處置原則,包括密集皮膚傷口換藥
以及嚴格的接觸隔離。
3. 密切監控皮膚病灶的變化以及任
何感染跡象。由於失去皮膚的天然屏障,
這類病人自然是感染的高危險群,同時敗
血症也是SJS以及TEN病人重要的死亡原
因。但是面對這類因藥物造成嚴重反應的
病人,一般並不建議投與預防性的抗生素
;此時積極的手部衛生以及病人適當的接
觸隔離便是預防感染產生重要的步驟。一
旦病人有遭到感染的跡象,例如生命徵象
改變、病情惡化、或是有細菌格蘭氏染色
或培養結果陽性等感染上的證據時,適當
的抗生素治療便須及時介入,同時也可施
以局部抗生素於病灶上,但是需避免使用
Silver sulfadiazine類的藥物,因為這類磺
胺類藥物有導致SJS以及TEN的可能性。
除 了 上 述 及 早 停 藥 以 及 支 持 性
治療外,目前也有一些額外的藥物或
治療方式被用來處理S J S以及T E N,
例如g lucocor t i co ids、靜脈注射免疫
球蛋白(intravenous immunoglobulin,
IVIG)、血漿置換術(plasmapheresis)、
cyclosporine。但是目前仍然未有哪一種
輔助性治療是被大型嚴謹的對照式研究證
實是有效的。即使如此,glucocorticoids
和IVIG目前已被許多臨床醫師使用於此類
嚴重的病患。底下便針對此二者做簡要的
介紹。
1. Glucocorticoids–目前已有很多臨
床研究針對於此方面的應用,但是對於
其效用看法仍然有很大的分歧。有一臨
床研究收集��位病人進行臨床前瞻式研
究,從開始診斷到臨床症狀改善為止,
每天靜脈給予methylprednisolone 1�0到
2�0毫克(mg),結果顯示病人臨床症狀
的確有改善的趨勢。但是,另一個較大
型的回溯式研究則收集了3��位病例,
其中,病人接受了各種不同劑量、不同
劑型的glucocorticoids(包括prednisone,
methylprednisolone, dexamethasone),
結果發現,不論是哪種給法,臨床上皆無
法看到明顯改善的趨勢。雖然臨床上目前
對於glucocorticoids使用的助益仍然有爭
議,但是可以肯定的是,過度長期的使用
會造成身體免疫系統的壓制,且影響皮膚
組織的修復,進而造成感染,引發敗血症
和死亡。再加上肺結核病患本身即是處
於感染的狀態,因此實不宜使用過久的
免疫抑制治療,以免造成感染症狀的惡
化。目前對於glucocorticoids的使用有
基本的共識:及早的(early use, within
1-2 days)、短期的 (shor t - te rm, �-�
days)、高劑量的使用。至於使用的劑量
目前並無定論,從�0毫克到2�0毫克的
靜脈給予methylprednisolone皆有相關
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的臨床研究。
2. 靜脈注射免疫球蛋白同樣在這部分
也有許多臨床研究進行著。有一較大型的
回溯式研究收集了��位病例,使用的IVIG
總劑量從每公斤0.��克到每公斤�.�克都
有,分成一到五劑給予,每天給予一劑,
結果發現大部分病人在使用後臨床症狀在
2到3天內有明顯改善,整體存活率達到
��%。但是另一篇跨國性的回溯式研究使
用IVIG總劑量從每公斤1.3克到每公斤2.1
克,統計結果卻沒有發現臨床上有顯著的
助益。雖然IVIG在治療效果上目前仍有爭
議,不過目前臨床上的使用趨勢是以高劑
量的IVIG(總計量大於每公斤2公克)較可能
達到臨床上顯著的助益。
S J S / T E N的預後變化性很大,以
死亡率來說,S J S的平均死亡率約為
1 %到3 %,但是T E N的死亡率可以高
達2 � %到3 � %。臨床上,我們可以用
SCORTEN(Score of Toxic Epidermal
Necrosis)評分量表,其中包含七個危險
因子(預後因子)用以評估SJS/TEN的嚴
重程度,同時可以用來預估死亡率,雖
然不一定百分之百準確,但也可以提供
臨床醫師做為參考,讓我們可以有一較
客觀的指標可以評估病人的預後,針對
危險性較高的各案給予更積極的處理以
及更密切的監控。
SCORTEN 評分量表
危險因子 臨界值 死亡率
年齡 > �0 歲
惡性腫瘤疾病 有
心跳速率 每分鐘 > 120下
侵犯的體表面積 > 10%
血清尿素氮(serum urea nitrogen >10 mmol/L(或>2� mg/dL)
血清重碳酸鹽(Bicarbonate) <20 mmol/L
血糖 >1� mmol/L
(或>2�2 mg/dL)
每符合一項加一分,
以總分評估:
0-1:3.2%
2:12.1%
3:3�.�%
�:��.3%
>�:�0%