Post on 02-Feb-2016
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FACULTA DE MEDICINA HUMANA
ASIGNATURA: BIOQUÍMICA
TEMA: ¿QUÉ CAMBIOS BIOQUÍMICOS GENERADOS POR LA
DIABETES PROVOCAN LA ATEROSCLEROSIS?
DOCENTE: J. URQUIZA Z.
CICLO: II
INTEGRANTES:
BETANCURT UCAÑAN AYELEN
DÍAZ PADILLA JORGE RAÚL
MORI COLLANTES JOSE LUIS
NIQUIN HUANCAJULCA LORENZO LENIR
LEON SAMAMÉ KARLA
VARAS MAGUIÑA DIANA ESTEFANY
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ContenidoRESUMEN.....................................................................................................................................3
INTRODUCCIÓN............................................................................................................................4
DIABETES MELLITUS TIPO 2:.....................................................................................................4
Vía de los polioles y Aldosa Reductasa.....................................................................................5
Producción intracelular de productos avanzados de glicación (AGEs).....................................8
Activación de la PKC.................................................................................................................8
Activación de la vía de las hexosaminas.................................................................................10
Aterosclerosis.....................................................................................................................11
Infiltración Lipídica.............................................................................................................12
Fibrosis...............................................................................................................................13
PROBLEMA.........................................................................................................................14
HIPÓTESIS...........................................................................................................................14
Objetivos............................................................................................................................22
Métodos.............................................................................................................................23
Resultados..........................................................................................................................24
DISCUSION..........................................................................................................................26
CONCLUSIONES..................................................................................................................39
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RESUMEN
Como consecuencia del trastorno metabólico generalizado que la diabetes constituye,
el paciente diabético presenta dislipidemia y la tendencia a la vasoconstricción,
desarrollando aterosclerosis en forma acelerada comparado con el no diabético. Las
principales complicaciones que promueve la diabetes son la enfermedad arterial
coronaria, la enfermedad vascular periférica y la enfermedad vascular cerebral debido
a la pérdida de la vasodilatación que se desarrolla aún antes de que se desarrolle la
placa de ateroma.
En cualquier complicación por aterosclerosis, en el enfermo diabético esta avanza con
mayor rapidez y tiene los peores pronósticos con cualquier tipo de tratamiento
comparado con los no diabéticos y en particular las mujeres postmenopáusicas.
Además, diversos estudios confirman que las diferencias de mortalidad por infarto
entre los pacientes ateroscleróticos diabéticos y los no diabéticos son enormes: 2 a 4
veces mayor mortalidad en diabéticos. Estos resultados obligan a considerar la sola
presencia de diabetes mellitus como un equivalente de riesgo cardiovascular impone al
médico la necesidad de un tratamiento agresivo y sostenido. Los tres principales
lechos vasculares afectados por la aterosclerosis son las arterias coronarias,
extremidades inferiores y las carótidas.
La ateroesclerosis se caracteriza por la existencia de placas o lesiones ateromatosas en
la íntima vascular que constan básicamente de un núcleo formado por una
acumulación de lípidos rodeada de tejido fibroso. La aterogénesis se inicia con una
lesión endotelial que facilita la fijación de macrófagos a la íntima. En determinadas
ocasiones, los macrófagos acumulan colesterol incontroladamente, procedente de las
LDL modificadas, degenerando en células espumosas y formando la estría grasa o placa
joven. Estos macrófagos pueden inducir la proliferación de células musculares lisas,
que favorecen la acumulación de más lípidos, colágeno, elastina, proteoglicanos, etc; y
un conjunto de cambios, no totalmente establecidos, que implican a los mecanismos
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de la inflamación, reparación celular y coagulación, que dan lugar a la placa fibrosa o
adulta.
Debido a la acumulación elevada de macrófagos en la íntima del vaso, el endotelio
sufre una distorsión mecánica, que se acompaña de la lesión química producida por los
lípidos oxidados, los radicales libres del oxígeno y las proteasas liberadas por los
macrófagos. De este modo, los macrófagos pueden erosionar la superficie endotelial,
causando micro ulceraciones
La lesión del endotelio permite a las plaquetas adherirse a la pared arterial, liberando
nuevos mitógenos y citocinas que contribuyen a la migración y proliferación del
músculo liso. Finalmente, la estría grasa se transforma en una placa fibrosa que
irrumpe en el interior del vaso y que, en función del grado de desarrollo que ésta
alcance, limitará en menor o mayor grado el flujo sanguíneo. La degeneración
necrótica de la placa ateromatosa, debida a la acumulación de lípidos y residuos de
células muertas en un estadio más avanzado de la patología, favorece la trombosis
característica de las placas complejas. En conclusión, la hipercolesterolemia induce
disfunción endotelial y ésta, a su vez, va a suponer el comienzo del proceso
aterogénico.
INTRODUCCIÓN
DIABETES MELLITUS TIPO 2:
Se caracteriza por resistencia
a la insulina y por células beta
"disfuncionales".
Independientemente de esto,
esa cantidad de insulina es
insuficiente para superar la
resistencia a la misma en
los tejidos periféricos. La
secreción de insulina evita
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cetoacidosis en la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2. Estos pacientes
pueden tener IDDM o NIDDm, dependiendo de la gravedad de la resistencia a la
insulina y del estado funcional de las células beta.
En la diabetes tipo 2. Se describen niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad
(HDL). Como éstas son «moléculas protectoras frente a la aterosclerosis, este
fenómeno podría contribuir al desarrollo de la enfermedad.
Vía de los polioles y Aldosa Reductasa.
La vía de los polioles, focaliza sobre la enzima aldosa reductasa. La aldosa reductasa
normalmente tiene la función de reducir aldehídos tóxicos de la célula a alcoholes
inactivos, pero cuando la concentración de glucosa aumenta, también reduce glucosa a
sorbitol, que más tarde es oxidado a fructuosa. En el paso de reducir glucosa a sorbitol,
la enzima consume el cofactor NADPH . El NADPH es también cofactor esencial para
regenerar un crítico antioxidante intracelular, glutatión reducido. Por reducir la
cantidad de glutation reducido, la vía de los polioles incrementa la susceptibilidad
intracelular al stress oxidativo.
La aldosa reductasa es una enzima citosólica que cataliza la reducción de las hexosas,
como la glucosa, a sorbitol. La aldosa reductasa interviene en el primer paso o primera
reacción de la vía de los polioles y constituye la enzima limitante de esta vía. Pertenece
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a la familia de las enzimas denominadas aldocetorreductasas y tiene baja afinidad por
la glucosa cuando la concentración de este azúcar en los tejidos es normal. En la
primera reacción de la vía de los polioles, en la cual interviene la aldosa reductasa,
ocurre la reducción irreversible de la glucosa a sorbitol, actuando como coenzima el
NADPH. El sorbitol no difunde fácilmente a través de las membranas, por lo que su
aumento dentro de la célula contribuye a incrementar la presión osmótica intracelular
y se dañarían entonces los tejidos debido al edema celular. Por otro lado, la
disminución del NADPH debido a su consumo excesivo, limitaría la acción de las
enzimas Antioxidantes, catalasa y glutatión reductasa, y de la enzima óxido nítrico
sintasa (NOS), las cuales también lo utilizan como cofactor. La consecuencia deletérea
mayor de la disminución de la actividad de las dos primeras enzimas (antioxidantes),
sería el aumento del estrés oxidativo y, en el caso de la enzima óxido nítrico sintasa
(NOS), un decremento en la síntesis de óxido nítrico (ON), el vasodilatador natural más
importante del organismo.
En el segundo paso de la vía de los polioles, el sorbitol se oxida a fructosa por acción
del sorbitol deshidrogenada (SDH), enzima totalmente dependiente de NAD+ como
aceptor de equivalentes de reducción, y concomitantemente se forma NADH.
La disminución del NAD+, cuyas consecuencias funcionales celulares se asemejan a las
de la hipoxia, provoca una inhibición de la actividad de la enzimagliceraldehído-3-
fosfato deshidrogenada (GAPDH), frenándose con ello la glucólisis. La oxidación del
gliceraldehído-3-fosfato (G3P) catalizada por la GAPDH) es una de las reacciones
principales de la glucólisis), lo cual se acompaña de un aumento de los niveles de
triosas fosfato –G3P y dihidroxiacetona fosfato (DHAP) compuestos altamente
reactivos, que pueden glicar proteínas y generar estrés oxidativo. Luego, la DHAP es
reducida a glicerol-3-fosfato, precursor del diacilglicerol (DAG), el cual activa a la PKC,
iniciándose con ello lo que pudiera considerarse como otra etapa en el gran
mecanismo generador de daño vascular que constituye la activación de la vía de los
polioles-PKC.
La activación de la vía de los polioles se acompaña de una sobreproducción de fructosa
intracelular, que luego de convertirse en fructosa-6-fosfato por la acción de una
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hexoquina específica, entra (se metaboliza) en la vía glucolítica y, de esta manera, la
vía de los polioles y la glucólisis se acoplan. Esto ocurre en la mayoría de los tejidos,
excepto en el hígado y el resultado ineludible sería un incremento de los niveles de
G3P y DHAP y, finalmente, de DAG.
La presencia de la aldolasa B hepática explica la facilidad con la que la fructosa
administrada por vía oral se convierte en lípidos, ya que sus productos de degradación,
DHAP y glicerol, se transforman en glicerol-3-fosfato, a partir del cual se sintetizan los
triacilgliceroles (síntesis de novo), y que constituye el precursor del DAG, que activa a
la PKC.
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Producción intracelular de productos avanzados de glicación (AGEs)
Este mecanismo parece dañar las células por tres mecanismos. El primero, es la
modificación de proteínas intracelulares, incluyendo principalmente proteínas
involucradas en la regulación de la transcripción genética. Los precursores de AGEs
pueden difundir fuera de la célula y modificar moléculas cercanas a la matriz
extracelular, con cambios en la señalización entre la matriz y la célula y causando
disfunción celular. El tercer mecanismo, estos AGE precursores difunden fuera de la
célula modificando proteínas circulantes en la sangre como la albúmina. Estas
proteínas circulantes modificadas pueden entonces unirse a receptores de AGEs y
activarlos, generando producción de citoquinas inflamatorias y factores de crecimiento
los cuales a su vez causan patología vascular.
Activación de la PKC
En esta vía la glucosa aumentada dentro de la célula incrementa la síntesis de
diacilglicerol (DAG), que es un cofactor críticamente activador para las isoformas
clásicas de la PKC (beta, delta y alfa) .Cuando PKC es activada tiene una variedad de
efectos en la expresión genética. En cada caso, cosas que son buenas para una función
normal están disminuidas y las que son malas están incrementadas. Por ejemplo, la
producción del vasodilatador endotelial óxido nítrico (NO) por la sintetasa (eNOS) está
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disminuido, mientras el vasoconstrictor endotelina-1 (ET1) está aumentado. El factor
de crecimiento transformante -ß (TGF ß) y PAI-1 están también aumentados.
La PKC pertenece a la familia de las serinas/treoninas fosfocinasas (enzimas con
capacidad de fosforilar proteínas) y presenta, por lo menos 11 isoformas codificadas
por 10 genes diferentes, de los cuales la b y la d son las que se activan esencialmente
por la hiperglucemia. El DAG constituye un activador natural de la PKC, el cual aumenta
en la diabetes mellitus debido al incremento de síntesis de novo a partir de
intermediarios glucolíticos, en particular, la DHAP.
Las alteraciones celulares estructurales y funcionales atribuidas a la activación de la
PKC son muy variadas, y dependen de la afectación de la función de esta enzima en los
mecanismos de transducción de señales y en su participación en la regulación de la
expresión de diversos genes, incluyendo a los que codifican la síntesis de proteínas de
matriz extracelular (fibronectina y colágeno tipo IV), del inhibidor del activador del
plasminógeno (PAI-1) y del factor de crecimiento-transformación b1 (TGFb1) y su
receptor. Así, entre las diversas alteraciones que pueden aparecer como consecuencia
de la activación anormal de la PKC se encuentran.
• Disminución de la actividad de la NOS endotelial y, como consecuencia, de la
producción de óxido nítrico (ON), e incremento de la producción de la endotelina-1, lo
cual provoca vasoconstricción e hipoxia tisular.
• Inducción de la expresión del gen del factor promotor de la permeabilidad (VEGF) en
las Células del músculo liso vascular, que produce un aumento de la permeabilidad
vascular y Promueve la angiogénesis.
• Inducción de la síntesis del TGF-b1, el cual estimula la producción de proteínas como
fibronectina y colágeno tipo IV, y su posterior acumulación en la matriz extracelular, lo
que aumenta el espesor de la membrana basal microvascular y modifica su función.
• Estimulación de la producción del PAI-1, activación del factor de necrosis tumoral
Kappa B (NFkB), aumento de la expresión de moléculas de adhesión, especialmente
ICAM-1, e incremento de la actividad de genes de respuesta al daño.
• Inducción de resistencia insulínica.
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Finalmente, se sabe que los niveles elevados de DAG se mantienen de manera crónica
en los Individuos diabéticos y, en consecuencia, la hiperactividad de la PKC provocada
por la hiperglucemia y sus efectos deletéreos sobre el organismo.
Activación de la vía de las hexosaminas
Cuando la glucosa aumenta dentro de la célula, la mayoría es metabolizada a través de
la glucólisis, pasando primero por glucosa-6 fosfato, luego fructosa-6 fosfato y
entonces por el resto de la vía glucolítica. Sin embargo, algo de la fructuosa-6-fosfato
es derivada a una vía en la cual una enzima llamada GFAT (glutamina-fructosa-6-
fosfato amidotransferasa que convierte la fructosa-6-fosfato a glucosamina-6-fosfato y
finalmente a UDP (uridin-difosfato) N-acetil-glucosamina.
Lo que sucede luego es que esta N-acetil glucosamina toma los residuos serina y
treonina de factores de transcripción, justamente por fosforilación y esta
sobremodificación por glucosamina comúnmente resulta en cambios patológicos en la
expresión genética. Por ejemplo, un incremento de la transcripción del factor Sp1
resulta en aumento en la expresión del TGF-ß1 y PAI-1, ambos deletéreos para los
vasos sanguíneos en pacientes con DM. Cumple un rol en las anormalidades en la
expresión genética de células glomerulares inducidas por hiperglucemia y en la
disfunción de cardiomiocitos inducidos por hiperglucemia en cultivos celulares. En
placas de arteria carótida de pacientes con diabetes 2, está significativamente
aumentada la modificación de proteínas en las células endoteliales.
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La elevación de las concentraciones intracelulares de glucosa modifica el
funcionamiento de la vía de las hexosaminas, la cual en condiciones fisiológicas aporta
poco al metabolismo de la fructosa, ya que en ausencia de hiperglucemia alrededor de
97% de la fructosa-6-fosfato se metaboliza por la vía glucolítica y oxidativa, y sólo 2 a
3% se amina en el carbono 2, al cual se le une un grupo amino procedente de la
glutamina (reacción irreversible catalizada por la enzima fructosa-6-fosfato
aminotransferasa,
formándose así la
glucosamina-6-fosfato.
Posteriormente, el
grupo amino se acetila
primero y luego se
uridila y se forma
entonces la UDP-
Nacetilglucosamina, la
UDP-N-
acetilgalactosamina,
que se utilizan en la
formación de glucoproteínas y proteoglicanos. La activación de la vía de las
hexosaminas en la diabetes mellitus ha sido relacionada con la estimulación de la
expresión de genes como los del TGF-a, de TGF-b1 y del PAI-1, además de la aparición
de resistencia insulínica.
Aterosclerosis
La acumulación en el plasma de algunas lipoproteínas puede contribuir de forma
importante al desarrollo de las lesiones ateromatosas. La aterosclerosis es un proceso
inflamatorio crónico que se caracteriza por la formación de placas fibroadiposas en la
íntima arterial (ateromas), especialmente en la aorta, las coronarias y las arterias
cerebrales, que pueden producir estenosis. La formación de los ateromas suele ser un
proceso lento. Se inicia tras la agresión al endotelio por factores muy diversos, entre
los que destacan la hipoxia, el estrés de roce, la hipertensión, los virus, los radicales
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libres, las citosinas, las lipoproteínas oxidadas y la homocistina. La agresión al
endotelio vascular provoca una respuesta inflamatoria crónica, caracterizada por dos
mecanismos patogénicos básicos: infiltración lipídica y fibrosis.
Infiltración Lipídica
La disfunción endotelial aumenta la permeabilidad del endotelio a las lipoproteínas, y
facilita la adhesión y la penetración en la íntima de, los monocitos y de los linfocitos T
circulantes. Los monocitos se transforman en macrófagos y captan, por sus receptores
de eliminación, las lipoproteínas aterogenicas, principalmente las LDL modificadas. A
su vez, estas lipoproteínas facilitan la entrada de nuevos monocitos y su conversión en
macrófagos. Como consecuencia de estos procesos, los macrófagos almacenan
colesterol en su interior, adquiriendo el aspecto característico de células espumosas.
Cuando el almacenamiento es excesivo, las células pueden llegar a necrosarse,
depositándose entonces el colesterol extracelularmente.
Existen varias posibilidades de modificación química de las LDL, tales como la
glucosilacion, la reacción con los proteoglucanos el tejido conjuntivo y, sobre todo, la
peroxidacion lipídica. Aunque las LDL pueden modificarse en el plasma, la mayor parte
de este proceso se produce en el espacio subendotelial. La peroxidacion se realiza
fundamentalmente sobre los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) de las lipoproteínas
por la acción de lipoxigenasas procedentes de las células endoteliales, las células
musculares lisas y los macrófagos. Conviene resaltar que las LDL poco oxidadas no son
todavía captadas por los macrófagos, pero ejercen una gran actividad toxica sobre el
endotelio y estimulan la propia transformación de los monocitos en macrófagos. De
esta forma, los complejos resultantes serian internalizados por los macrófagos tras
reconocer el fragmento Fc de las inmunoglobulinas.
Las lipoproteínas más aterogenicas son las LDL, con mucho colesterol, lo que justifica la
relación epidemiologia entre la hipercolesterolemia y la aterosclerosis. Actualmente,
parece estar bien establecido que las partículas LDL más pequeñas tienen un carácter
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más aterogenico, porque son atrapadas más fácilmente por los proteoglucanos de la
capa basal, permanecen más tiempo en la íntima arterial y se oxidan en mayor grado.
Estas LDL densas se originan cuando el hígado sintetiza mucha apo B. Como la apo B
forma parte de las VLDL, a razón de una molécula de proteína por partícula, ante una
misma cantidad de lípidos exportables la cantidad de partículas de VLDL dependerá de
la cantidad de moléculas de apo B y serán tanto más pequeñas cuanto mayor sea su
número. Una vez transformadas las VLDL en LDL, las LDL densas son, aparentemente,
peor reconocidos por los receptores específicos tisulares y mejor atrapadas en el foco
ateromatoso.
Otras lipoproteínas aterogenicas son las lipoproteínas y las VLDL. El carácter
aterogenico de las VLDL no está aún bien establecido. Las partículas grandes, con
abundantes triglicéridos aunque poco numerosas, que provienen habitualmente de
una alimentación hipercalórico, no pueden ser captadas por los macrófagos, aunque se
ha descrito que podrían estimular la trombosis porque en su superficie se favorece la
activación del factor VII y son capaces de estimular la secreción del inhibidor del
activador del plasminogeno (PAI – 1) por el endotelio. Sin embargo, es posible que las
VLDL pequeñas, que se forman en el hígado en gran cantidad cuando hay exceso de
producción de apo B, pudieran ser captadas en el foco ateromatoso, por lo que
deberían considerarse potencialmente aterogenicas. Esto es lo que ocurre
generalmente en la hiperlipidemia familiar combinada. En cuanto a las HDL, estas
partículas tienen los macrófagos, son antioxidantes frente a las LDL, y frenan el
reclutamiento de los monocitos circulantes y su transformación en macrófagos dentro
la placa ateromatosa.
Fibrosis
La infiltración lipídica simple produce estrías grasas poco elevadas. Estas lesiones
parecen incluso reversibles mientras no haya depositado extracelular de colesterol. Sin
embargo, el daño endotelial y la actividad de los macrófagos estimulan también la
proliferación de las células musculares lisas y su migración desde la capa media a la
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íntima. Estas células adquieren, en estas condiciones, un carácter fibroblasto por lo
que se producen colágeno y proteoglucanos. Así, además del depósito lipídico,
aparecen fibras de colágeno dando origen a placas elevadas. Los ateromas se
caracterizan precisamente por el depósito de colesterol extracelular con necrosis de la
porción central de la placa, rodeada de una estructura fibrosa. En el centro necrosado
existen células rotas, cristales de colesterol, esteres de colesterol y cristales cálcicos.
Cuando la necrosis celular va progresando, la lesión se ulcera, se produce la rotura de
la pared luminal y se puede producir una trombosis mural oclusiva.
PROBLEMA
¿Qué cambios bioquímicos generados por la diabetes provocan la aterosclerosis?
HIPÓTESIS
Inflamación, diabetes y desarrollo de la placa aterosclerótica
Etiopatogenia de la aterosclerosis es multifactorial, lo cual se verifica con claridad en
el paciente diabético. La disfunción endotelial está considerada como el estadio más
precoz en el proceso aterogénico y se ha asociado a factores de riesgo cardiovascular
clásicos y otros más recientes, como la hiperhomocisteinemia, el estrés oxidativo y las
infecciones crónicas. La consecuencia fisiológica de la disfunción endotelial es la
disminución en la producción de óxido nítrico (ON), con la consiguiente pérdida de su
función vasomotora y antiaterogénica (antiagregante, antiadhesiva, antiproliferativa y
antioxidante). Además, la disfunción endotelial se asoció a un aumento de sustancias
vasoconstrictoras, como las endotelinas. El primer cambio histopatológico en el
proceso aterogénico es la acumulación de LDL en el espacio sub endotelial y la
subsecuente oxidación, llevada a cabo principalmente por macrófagos. Las LDL
oxidadas son capaces de activar al endotelio suprayacente. Las células endoteliales
activadas sintetizan selectinas, moléculas de adhesión y sustancias quimioatractivas
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que facilitan la unión y la posterior migración de linfocitos T y monocitos circulantes al
espacio subendotelial. Aquí, los monocitos maduran a macrófagos, internalizan las LDL
oxidadas y se transforman en células espumosas, las cuales producen más radicales
libres y liberan nuevas citocinas para la atracción de más macrófagos y células
musculares lisas (CML).
Se ha demostrado que personas jóvenes, familiares de primer grado de pacientes
diabéticos, obesos o individuos insulinorresistentes, presentan disfunción endotelial
con una vasodilatación dependiente del endotelio alterada, con independencia de
otros factores de riesgo cardiovascular. Experimentalmente, la insulina produce
vasodilatación dependiente de ON, pero en presencia de hiperglucemia y de un estado
de resistencia a la insulina dicha vasodilatación es abolida. La hiperglucemia disminuye
la disponibilidad de ON y aumenta la expresión de moléculas de adhesión en las células
endoteliales. Esto se debe a que la hiperglucemia induce un incremento en la
producción de radicales libres y favorece la glicación no enzimática de proteínas y
lipoproteínas, con la subsiguiente producción de productos avanzados de la glicación
(AGE).Se ha detectado la acumulación, tanto de AGE como de proteínas glicoxidadas,
en las placas de ateroma de
pacientes diabéticos, lo que
puede expresar la existencia de
un mayor estrés oxidativo en la
DM. Los AGE promueven la
expresión de moléculas de
adhesión, la inactivación de ON,
la migración de macrófagos y la
oxidación de LDL glicadas en su
interior. Adicionalmente, la
hiperglucemia disminuye la
producción de prostaciclina,
sustancia vasodilatadora y antiagregante. Es interesante señalar que la
hiperinsulinemia estimula la síntesis de la endotelina 1, potente sustancia
vasoconstrictora. La hiperhomocisteinemia duplica el riesgo de muerte en los
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pacientes diabéticos, y se especula que actúa incrementando el ya alto grado de estrés
oxidativo existente en la DM tipo 2.
Inflamación, diabetes y fisura de la placa aterosclerótica
La placa de ateroma es una estructura dinámica en la que existe un equilibrio entre la
influencia destructiva de células inflamatorias y el efecto estabilizante de las células
musculares lisas (CML). Hoy día sabemos que las placas más vulnerables son las que
poseen un mayor núcleo lipídico, una capa fibrosa más fina y una mayor proporción de
células inflamatorias. Los linfocitos T activados elaboran interferón (IFN- γ ) que inhibe
la proliferación de las CML y su capacidad de síntesis de colágeno. Los macrófagos
producen metaloproteinasas que degradan las proteínas de la matriz extracelular,
sintetizan factor tisular e inducen apoptosis de las CML. Estos efectos celulares
producen el adelgazamiento de la placa fibrosa, lo que predispone a un mayor riesgo
de rotura. Cuando se produce la rotura o erosión de la placa de ateroma se exponen a
la sangre el core lipídico con el factor tisular y la matriz colágena, que son altamente
trombogénicos. Este acontecimiento induce la activación y la agregación plaquetaria,
el depósito de fibrina y la formación del trombo. Recientemente, Moreno et
al demostraron que las placas ateromatosas de los pacientes diabéticos tienen un
mayor contenido lipídico y una mayor infiltración macrofágica que las de los pacientes
no diabéticos. También se sabe que las plaquetas de los pacientes diabéticos muestran
una mayor adhesividad y agregabilidad. Además, la actividad de la vía del ácido
araquidónico está incrementada en los pacientes diabéticos, presentan una mayor
síntesis de tromboxano A2, potente vasoconstrictor y activador plaquetario.
Adicionalmente, la hiperinsulinemia incrementa las concentraciones del PAI-1 tanto en
la sangre como en la pared arterial de los pacientes diabéticos. El PAI-1 inhibe la
migración de las CML, lo que predispone a la formación de placas con una capa fibrosa
fina y, por tanto, con una mayor predisposición a la rotura. Así mismo, en muestras de
reestenosis coronaria de pacientes diabéticos se observó un gran componente
colágeno. Estos hallazgos sugieren que en el paciente diabético la placa es muy
trombogénica. Esto explica la gran propensión a la rotura, trombosis y cicatrización,
entrando en un círculo vicioso de dos procesos muy agresivos en la DM como son el
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crecimiento y la vulnerabilidad de la placa. La mayoría de estos episodios son
clínicamente silentes, lo que explica que en el momento del diagnóstico de la DM el
riesgo cardiovascular del paciente diabético es el mismo que el de una persona no
diabética con antecedentes isquémicos.
INFLAMACIÓN, DIABETES Y ATEROSCLEROSIS
Actualmente existe una gran evidencia de que en el desarrollo y la progresión de la
aterosclerosis subyacen mecanismos inmunológicos e inflamatorios. Numerosos
estudios demostraron que proteínas de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR),
el fibrinógeno, la proteína sérica A-amiloide y diversas interleucinas fueron factores
predictivos de progresión y severidad de enfermedad coronaria en la población
general y en el subgrupo de pacientes diabéticos en particular. Recientes
investigaciones han revelado que la inflamación crónica y subclínica parece ser otro
componente más del síndrome de resistencia a la insulina. Estudios epidemiológicos
han demostrado que la PCR y otros marcadores de inflamación se asocian
independientemente con la resistencia a la insulina y con marcadores de disfunción
endotelial, etapa inicial del proceso aterogénico. Es importante reseñar el papel que
desempeña el tejido adiposo y, por tanto, la obesidad, en el mantenimiento de un
estado de inflamación crónico, al secretar una variedad de moléculas biológicamente
activas como la interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (FNT α), la
leptina y la adiponectina, que son determinantes en la regulación del proceso
aterogénico y la resistencia a la insulina. Esto nos dirige hacia la hipótesis de que una
respuesta inmunológica e inflamatoria sistémica puede subyacer al desarrollo del
síndrome metabólico, la DM y la aterosclerosis.
Resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y factor nuclear- ß
Actualmente conocemos que muchos de los genes que codifican proteínas clave en la
respuesta inflamatoria de la aterosclerosis son modulados por el factor de
transcripción nuclear- β (NF- β). El NF- β reside de forma inactiva en el citoplasma de
diversos tipos celulares y se activa por numerosos estímulos como el estrés oxidativo,
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las citocinas, diversos mitógenos,
etc. Su activación induce la expresión
de interleucinas, TNF, INF- α,
moléculas de adhesión,
metaloproteinasas y otros factores
proinflamatorios clave en el
desarrollo y la progresión de la
aterosclerosis. Sabemos que el
aumento de la actividad de este
factor de transcripción nuclear se
correlaciona con la extensión y
severidad de la enfermedad coronaria y con la actividad de la placa. Recientemente se
ha demostrado de manera experimental que la insulina pero no activa el NF -β, pero
potencia el efecto de la hiperglucemia, los AGE y la angiotensina II en la activación del
NF-β, lo que ha llevado a la hipótesis de que en el microambiente resultante de la
resistencia a la insulina existen múltiples factores que pueden activarlo y, en
consecuencia, acelerar el proceso de la aterosclerosis.
DIABETES Y ATEROSCLEROSIS. PAPEL DE LOS RECEPTORES GAMMA ACTIVADOS DEL
PEROXISOMA PROLIFERADOR (PPAR- γ)
Resistencia a la insulina, aterosclerosis y PPAR- γ
El receptor gamma activado del peroxisoma proliferador (PPAR γ) es un receptor
nuclear que actúa como factor de transcripción dependiente del ligando .El PPAR γ se
expresa en los tejidos diana de la insulina y su activación regula el metabolismo de la
glucosa y de los ácidos grasos. Agonistas de los PPAR γ, como los nuevos antidiabéticos
orales de la clase de las glitazonas, han demostrado aumentar
la sensibilidad periférica a la insulina y mejorar el estado de resistencia a la insulina en
pacientes diabéticos tipo 2. Además del control glucémico, los pacientes diabéticos
mejoraron todos los componentes del síndrome metabólico (disminución de
triglicéridos, ácidos grasos, LDL, PAI-1, cifras tensionales y aumento de las HDL) y en un
estudio se demostró regresión de la aterosclerosis. El reciente descubrimiento de los
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PPAR γ nos ofrece otra evidencia más de la asociación entre la resistencia a la insulina,
la DM y la aterosclerosis.
Inflamación, aterosclerosis y PPAR
Los PPAR se expresan en células presentes dentro de las placas de ateroma.
Experimentalmente, en células humanas los agonistas del PPAR γ inhiben la expresión
de moléculas de adhesión, endotelinas y PAI-1 en células endoteliales. También
inhiben la proliferación de las CML. En el macrófago inhiben la liberación de
metaloproteinasas, producen su apoptosis y regulan su metabolismo lipídico. Así
mismo, estimulan en el macrófago la expresión de otro tipo de receptores (CLA-1/SR-
BI) que se unen con gran afinidad a las HDL y desempeñan un papel importante en el
transporte del colesterol desde los vasos sanguíneos al hígado. Por otro lado, se han
descrito acciones pro aterogénicas en el macrófago; así, la activación de los PPAR γ
promueve la internalización de LDL oxidadas y la transformación del macrófago en
célula espumosa. Recientemente se ha demostrado que el estado de hiperglucemia en
la DM tipo 2 produce una alteración en la regulación de los PPAR γ de los macrófagos,
lo que probablemente es determinante en la severidad y prematuridad de la
aterosclerosis en los pacientes diabéticos. Como vemos, la activación de los PPAR γ
regula la homeostasis del colesterol y de la placa ateromatosa en distintas
localizaciones con acciones tanto proinflamatorias como antiinflamatorias, pero el
efecto neto es antiaterogénico.
En pacientes diabéticos tipo 2, el tratamiento con glitazonas, además de sus efectos
metabólicos, mejoró la disfunción endotelial y los episodios de angina vasospástica,
redujo la proliferación neo intimal tras la implantación de stent coronario, mejoró la
función sistólica del ventrículo izquierdo y redujo las concentraciones de reactantes de
fase aguda, LDL oxidadas y moléculas de adhesión. Por tanto, se abre una nueva y
esperanzadora vía de actuación en el complejo mundo de la resistencia a la insulina,
DM y enfermedad coronaria. Estudios futuros, tanto en pacientes diabéticos como en
no diabéticos, nos aportarán información sobre si el efecto anti aterogénico se debe a
una acción vascular directa, a la mejoría en las alteraciones metabólicas, o a ambos
efectos.
20
TERAPIA ANTIINFLAMATORIA, ATEROGÉNESIS Y DIABETES
La tendencia actual es la implantación de un esquema terapéutico multifactorial y
agresivo en el paciente diabético. Con la adquisición de buenos hábitos higiénico
dietéticos podemos mejorar el estado de la resistencia a la insulina y el control de los
factores de riesgo asociados. Cuando estas medidas no son suficientes debemos
implantar la terapia farmacológica más adecuada. Así, tanto en prevención primaria
como en secundaria disponemos de estatinas y fibratos para el tratamiento de la
dislipemia aterogénica, que es determinante en la afectación macrovascular. Se ha
demostrado que el beneficio de las estatinas no se explica por completo por el efecto
antilipídico. Recientemente, la pravastatina demostró reducir las concentraciones de
PCR con independencia de la magnitud en la reducción lipídica en pacientes que
habían presentado un infarto de miocardio. Diversas estatinas han demostrado
mejorar la disfunción endotelial, estabilizar la placa y tener un efecto antitrombótico.
Tanto las estatinas como los fibratos son agonistas del PPAR * y pueden tener, por
tanto, un efecto antiinflamatorio. En un reciente estudio, los fibratos han demostrado
reducir las concentraciones de IGF-1, junto con un enlentecimiento en la progresión de
la aterosclerosis. Como tratamiento antitrombótico, el uso de salicilatos está
establecido en prevención secundaria y la Asociación Americana de la Diabetes
recomienda su uso en prevención primaria en pacientes diabéticos, sobre todo en
aquellos de más alto riesgo. Además de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa, estos
agentes pueden tener mecanismos adicionales, incluida la inhibición del NF- *ß . El uso
de salicilatos demostró disminuir el riesgo de infarto de miocardio en varones sanos y
se asoció de manera significativa con una reducción en las concentraciones
plasmáticas de la PCR. En otro trabajo, el ácido acetilsalicílico disminuyó la
concentración de citocinas proinflamatorias y la PCR en pacientes con enfermedad
coronaria documentada. Tampoco debemos olvidar el efecto beneficioso de los
antagonistas de los receptores IIb/IIIa plaquetarios en pacientes diabéticos con
síndromes coronarios agudos con o sin intervencionismo coronario. Otras medidas,
como el uso de antioxidantes, pueden resultar especialmente útiles en el paciente
diabético, en el cual los procesos oxidativos están incrementados. Las nuevas
glitazonas, como hemos comentado con anterioridad, mediante sus acciones
21
antiinflamatorias y sensibilizante periférica de la insulina, son fármacos prometedores
en el tratamiento del enfermo diabético. Además de la utilización de estos agentes con
acciones antiinflamatorias y sensibilizantes a la insulina, es imprescindible insistir en la
importancia de un buen control de las alteraciones metabólicas de la DM. Aunque
existe controversia en cuanto al papel de la hiperglucemia en el desarrollo de la
enfermedad coronaria, el estudio Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute
Myocardial Infarction (DIGAMI) tras infarto de miocardio ha demostrado que el buen
control glucémico disminuye significativamente la mortalidad a largo plazo. En el
campo de la prevención primaria, el estudio United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS) demostró que el buen control metabólico reducía en un 16% la
incidencia de infarto de miocardio. En otro reciente estudio se halló que, tras efectuar
una angioplastia, el principal determinante de mal pronóstico a largo plazo era el mal
control glucémico, y no necesariamente el tamaño del vaso.
Por tanto, concluimos que la DM se asocia de forma compleja, pero directa, con una
temprana y rápida progresión de la aterosclerosis coronaria. Los mecanismos
inmunitarios e inflamatorios que subyacen al proceso aterogénico y que parecen influir
de manera directa en el crecimiento y la rotura de la placa de ateroma son
particularmente agresivos en el paciente diabético. La implantación de un plan
terapéutico temprano y racional, tanto en prevención primaria como en secundaria,
puede reducir el incrementado riesgo cardiovascular que presentan los pacientes
diabéticos. Nuevos antidiabéticos orales con propiedades antiinflamatorias y
sensibilizántes a la acción de la insulina, que actúan modificando la transcripción
genética de factores clave implicados en el proceso de la aterosclerosis, han abierto
una nueva vía de actuación terapéutica en el tratamiento del paciente diabético.
Diversas condiciones, como elevadas concentraciones de Lipoproteínas de baja
densidad (LDL), radicales libres, hipertensión arterial, diabetes y otras pueden dañar el
endotelio vascular e iniciar la formación de una acumulación patológica de colesterol
en el mismo.
La lesión ateromatosa o placa ateromatosa resultante representa más bien una
respuesta inflamatoria que una simple deposición de colesterol: LDL puede filtrarse a
través del endotelio, interactuar con proteoglicanos y depositarse en el espacio
22
subendotelial. Los macrófagos que se acumulan en la lesión fagocitan las LDL y se
convierten en “células espumosas” (“foam cells”). Células de la musculatura lisa
también pueden migrar hasta el espacio subendotelial y convertirse en “células
espumosas”. La placa continúa engrosando y comienza a ocluir el vaso sanguíneo,
causando isquemia o infarto de los tejidos afectados. Al morir las foam cells, liberan
substancias toxicas que pueden contribuir a la ruptura de la placa y la formación de
coágulos sanguíneos y trombos.
Las Lipoproteínas de alta densidad (HDL) pueden captar el colesterol acumulado en las
placas, según los mecanismos enunciados al describir el rol de la HDL, esterificándolo
bajo la acción de la LCAT y disolviéndolo en su núcleo, para ser transportado hasta el
hígado, que excretara el colesterol principalmente como ácidos biliares.
Esta acción de las LDL y las HDL explican el uso común de los términos “mal colesterol”
al referirnos al colesterol contenido en las LDL (colesterol con potencial para
depositarse en las arterias, y que es transportado desde el hígado a los tejidos Extra
hepáticos) y “buen colesterol”, para el colesterol que forma parte de las HDL, y que es
transportado desde los tejidos extra hepáticos hasta los hepatocitos para su
eliminación como sales biliares, y explica también por qué la relación LDL/HDL es un
indicador de riesgo para enfermedades cardiacas.
Actividades que incrementan la concentración de HDL son la ejercitación física, la
pérdida de grasa abdominal, y el consumo moderado de alcohol, especialmente vino
rojo, por su alto contenido en poli fenoles, substancias que previenen la oxidación de
los lípidos.
Objetivos
Identificar los factores influyentes de la diabetes en la aterosclerosis
Detectar precozmente este proceso insidioso, que comienza en edades
tempranas de la vida y sigue una evolución asintomática
Conocer la distribución por sexo y edad de las enfermedades secundarias a la
ateroesclerosis en las arterias
23
Identificar y conocer las enfermedades cardiovasculares derivadas de la
arteriosclerosis, su trascendencia sanitaria y la importancia clínica del control
de los factores de riesgo influyentes de la diabetes en la prevención de esta
enfermedad.
El objetivo ideal sería conseguir la normalidad de las cifras de glucemia, pero
esto es bastante complicado, sobre todo de forma mantenida. Incluso en
ocasiones tampoco es recomendable conseguirlo, como en caso de
complicaciones severas de la diabetes en estados avanzados en la
aterosclerosis
Las recomendaciones de control glucémico deben ser individualizadas,
valorando siempre relación riesgo/beneficio, adaptación de la persona,
repercusión en su calidad de vida y aceptabilidad
Métodos
Revista Habanera de Ciencias Médicas versión On-line ISSN 1729-519X
Rev haban cienc méd v.8 n.4 Ciudad de La Habana oct.-nov. 2009
Revista argentina de cardiología
versión On-line ISSN 1850-3748
Rev. argent. cardiol. v.76 n.3 Buenos Aires mayo/jun. 2008
Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana-Centro de Investigaciones
y Referencia de Aterosclerosis de La Habana
ATEROSCLEROSIS, COLESTEROL Y PARED ARTERIAL
Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas versión On-line ISSN 1561-
3011
Rev Cubana Invest Bioméd v.18 n.3 Ciudad de la Habana sep.-dic. 1999
Revista chilena de cardiología versión On-line ISSN 0718-8560
Rev Chil Cardiol vol.31 no.2 Santiago 2012
Revista Médica del Uruguay versión impresa ISSN 0303-3295
24
Rev. Méd. Urug. vol.22 no.2 Montevideo mayo 2006
Revista médica de Chile versión impresa ISSN 0034-9887
Rev. méd. Chile v.136 n.6 Santiago jun. 2008
Manual de teoria Bioquimica
Resultados
Hombresn=68
Mujeres n=94
Oclusiones no significativas 23,5 48,9Oclusiones significativas 76,5 51,5N placas totales 195 168Relación placas/paciente 2,86 1,78N pacientes con lesiones N% N% 1vaso 5(7,4) 12(12,8)2 vasos 12(17,6) 10(10,6)3 o más vasos 35(51,5) 26(27,7)N vasos con oclusión crónica 39(57,3%) 25(26,5%)Oclusión crónica en menores de 50 años
16(8,2%) 1(5,9%)
SG total promedio(DS) 69,43(66,7) 35,6(47,3)SG ACE promedio (DS) 54,9(57,8) 28,1(44,4)SG SCA promedio (DS) 107(73) 69,5(46,5)SG (SCORE DE GENSINI)
DS ( desviación estándar)
ACE(angina crónica estable)
SCA(SINDROME CORONARIA AGUDO )
No obesos Obesos TotalHipertensos n (%) n (%) n (%)
Si 13 9,49 124 90,51 137 100,0
No 26 41,9 36 58,1 62 100,0Total 39 19,6 160 80,4 199 100,0
Insulinemia n (%) N (%) n (%)Normal 10 26,3 28 73,7 38 100,0
Elevado 6 9,5 57 90,5 63 100,0Total 16 15,8 85 84,2 101 100,0Micro
albuminuriaN (%) N (%) n (%)
Normal 9 27,3 24 72,7 33 100,0
Elevado 8 14,3 48 85,7 56 100,0
Total 17 19,1 72 80,9 89 100,0
25
26
DISCUSIONEn nuestro estudio la aterosclerosis
coronaria en diabéticos estuvo
presente en el 61.7% de los
pacientes. La alta prevalencia de
aterosclerosis coronaria observada en
este estudio viene a corroborar la
información publicada sobre el
impacto de la DM2 sobre la
aterosclerosis coronaria.
Los hombres diabéticos tuvieron
mayor extensión de aterosclerosis
coronaria que las mujeres con una
probabilidad estimada de padecer
aterosclerosis coronaria de un 50%
superior para los hombres.
La frecuencia de obesidad como
factor de la aterosclerosis que los
diabéticos ene l estudio se ha
demostrado se ha demostrado que es
un factor de riesgo independiente
para la aparición de DM TIPO 2, así
como impedimento para el adecuado control de la glucemia.
Al analizar los resultados de los indicadores dietéticos se observa que el grupo de
obesos tuvo una mayor ingestión de energía, estas transgresiones dietéticas
constituyen una causa importante del mayor descontrol metabólico y de aparición de
las complicaciones.
En la investigación se encontró una fuerte asociación entre los pacientes con DM 2 y la
HTA, al compararlos con los no obesos e hipertensos .Se plantea que la presencia de
dos o más factores de riesgo incrementa la fertilidad de un proceso
27
aterosclerótico .También señalamos la relación de HTA con la obesidad y con los
niveles elevados de la insulina en sangre.
La obesidad factor determinante de HTA en los pacientes con DM2 y una fuerte
asociación estadísticamente significativa entre el individuo obeso, la HTA y la
hiperinsulinemia.En este contexto, la hiperinsulinemia es un marcador del estado de
resistencia a la insulina. La relación entre resistencia insulinimica y aterosclerosis esta
dad por el impacto que determina el síndrome que en la aparición precoz de la lesión
aterosclerótica.
Encontramos por consiguiente los niveles de adiponectina suelen estar reducidos en
pacientes obesos, en diabetes mellitus tipo resistencia a la insulina .La grasa abdominal
se relaciona con disminución en los niveles de adiponectina y por consiguiente
disminuye la protección aterogenica afecta la acción de la insulina y la utilización de
glucosa atraves de un incremento en Los ácidos grasos libres que resultan en la
acumulación de triglicéridos y por lo tanto disminuyen la activación de la insulina .
EFECTOS METABÓLICOS DE LA INSULINA
28
Los glúcidos aumentan los niveles de triglicéridos y de LDL y disminuyen también las
tasas del HDL, aumentan la resistencia a la insulina (origen de DM II) los diabéticos, son
más propensos a dolencias cardiovasculares.
La resistencia a la insulina y el proceso aterogenico es directa, pero muy compleja. Es
probable que la complejidad derive de la interacción que existe entre genes
predisponentes a la resistencia a la insulina con otros que independientemente
regulan el metabolismo lípido.
Factor de transcripción nuclear kappa-beta regula la expresión de genes que codifican
proteínas pro inflamatorias, clave en el desarrollo de la placa ateroma.
Los posibles beneficios del ejercicio físico para la DM son sustanciales. Estudios
recientes demuestran la importancia de los programas de ejercicio físico a largo plazo
para el tratamiento y prevención de esta enfermedad y sus complicaciones Un
programa regular de ejercicios mejora el metabolismo de los hidratos de carbono,
aumenta la sensibilidad a la insulina, desciende los niveles de triglicéridos y de la PA en
individuos con hiperinsulinemia, además influye significativamente en la pérdida de
peso.
La obesidad es un estado precursor de la DM tipo 2; sin embargo, no todos los obesos
desarrollan DM, aunque vale destacar que la mayoría de los diabéticos tipo 2, son
obesos. La relación entre la obesidad y la DM tipo 2, ha sido confirmada, en diferentes
estudios prospectivos, llevados a cabo tanto en hombres como en mujeres, la misma
se ha asociado con el exceso de tejido adiposo en la región abdominal; esta última se
asocia con resistencia a la acción de la insulina, alteraciones lipídicas y aumento del
riesgo de enfermedad cardiovascular.
En los diabéticos, la enfermedad cardiovascular, generalmente macro vascular
(cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica)
es responsable de más de 75% de las internaciones y muertes.
El nivel alto de lipoproteínas, hipertensión, tabaquismo, obesidad y diabetes son
factores de riesgo de enfermedad coronaria y aterosclerosis
29
La diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2), es un problema de salud mundial; sus efectos
sobre la función cognitiva tienen implicaciones en la salud pública. Múltiples
mecanismos (híper e hipoglucemia, insulina resistencia, estrés oxidativo, productos
finales de:
Glucosilación enzimática, citoquinas inflamatorias y enfermedad micro y macro
vascular), están implicados en esta afectación cognitiva, con riesgo incluso de llevar a
la enfermedad aterosclerosis que existe relación entre el engrosamiento de la íntima-
media y la duración de la diabetes, obesidad, y HDL colesterol bajo, Otros estudios, en
niños con DM tipo 1, han señalado relación entre este engrosamiento y la
hemoglobina glicosilada (HbAc1) y la TA sistólica. Al realizar test cognitivos a
poblaciones en la comunidad, en adultos de edad mediana, la diabetes mellitus, los
niveles elevados, el tabaquismo y el engrosamiento de la íntima-media, se
relacionaron con menor función cognitiva.
Resistencia a la acción de la insulina asociada a un fallo progresivo en la secreción
pancreática de insulina. La resistencia insulínica suele mantenerse a lo largo de la
evolución de la enfermedad, pero puede mejorar con modificaciones en el estilo de
vida (terapia nutricional y ejercicio), con la consecución de unas características
antropométricas más favorables y con algunos fármacos. El fallo progresivo de la
secreción de insulina pancreática aconseja adoptar una actitud precoz y activa, con un
incremento progresivo de la dosis y el número de fármacos para mantener los
objetivos de control
La consecuencia de un buen control metabólico puede evitar o retrasar la aparición de
las complicaciones micro vasculares y macro vasculares, tal como han demostrado
30
diversos estudios con seguimiento a largo plazo, tanto en pacientes con diabetes tipo 1
como con diabetes tipo 2. No obstante, si el control estricto de la glucemia se realiza
en pacientes con una diabetes muy evolucionada, con complicaciones avanzadas o con
patologías asociadas graves, no sólo no se consigue una mayor prevención
cardiovascular, sino que la mortalidad puede aumentar. Por ello, se recomienda
conseguir un control muy estricto en las primeras fases del tratamiento de la diabetes
(hemoglobina glucosada [HbA1c] <6,5%), siempre y cuando el paciente no sea mayor
de 70 años, presente complicaciones avanzadas micro vasculares o macro vasculares
en el momento del diagnóstico o padezca alguna patología asociada que haga
aconsejable evitar las hipoglucemias. En este caso, se recomendaría un objetivo de
control de HbA1c <7,5%, o el mejor posible primando la seguridad del tratamiento,
adaptado a la situación del paciente y a la compatibilidad con los fármacos asociados.
En general se admite que, después de unos 10 años de evolución, el tratamiento en
monoterapia suele ser insuficiente y la mayoría de los pacientes requerirá tratamiento
combinado, en muchos casos con insulina. En esta situación, puede ser recomendable
incrementar el objetivo de control a una HbA1c <7,5%, salvo que el objetivo clásico del
7% sea factible primando la seguridad.
La diabetes mellitus se asocia con un elevado riesgo de CI y enfermedad arterial
periférica, independientemente de que sea insulinodependiente o no; asimismo, esta
asociación es más estrecha en las mujeres. Las ECV encabezan las causas de muerte en
los diabéticos. Hay una relación directa entre los años de duración de la diabetes y el
riesgo de CI. Los diabéticos de tipo II tienen un riesgo cardiovascular elevado que en
ocasiones es similar al de los sujetos no diabéticos que ya han presentado un evento
coronario. Por ello, las principales guías consideran a los diabéticos como sujetos de
alto riesgo cardiovascular en los que se debe aplicar un tratamiento igual al de los
pacientes que han presentado un episodio cardiovascular previo. La diabetes mellitus
favorece la aterotrombosis por distintos mecanismos: un perfil lipídico desfavorable
(elevación de los triglicéridos, descenso del cHDL, partículas de LDL pequeñas y
densas), presencia de LDL modificadas, hiperinsulinismo, hipercoagulabilidad y
aumento de marcadores inflamatorios. La prevalencia global de diabetes en la
31
población general en nuestro país es aproximadamente del 6%, si bien en > 60 años
alcanza el 17%.
La prevalencia de la insuficiencia cardíaca y la diabetes continúa creciendo. Ambas
están fuertemente asociadas. La diabetes es un fuerte predictor de aparición de
insuficiencia cardíaca. Las razones son la presencia de enfermedad coronaria y los
trastornos metabólicos vinculados con la resistencia a la insulina que generan
disfunción contráctil. Los pacientes con insuficiencia cardíaca que son diabéticos tienen
peor evolución. Los betabloqueantes vasodilatadores y los inhibidores de la enzima
convertidora ejercen una influencia favorable, en tanto que el uso de glitazonas
todavía es controversial. La insuficiencia cardíaca puede a su vez generar diabetes,
debido a la activación del sistema nervioso simpático y al efecto del tratamiento. La
comprensión adecuada de estos hechos es fundamental para tomar decisiones
correctas y mejorar la suerte de los pacientes.
La diabetes y la enfermedad aterosclerótica comparten muchas características. Son
trastornos típicamente occidentales; representan enfermedades crónicas de largo
tiempo de evolución y, si claramente en la edad media o avanzada de la vida. Muchos
de los factores de riesgo para diabetes y enfermedad aterosclerótica son comunes.
Aunque la predisposición genética es diferente, hay múltiples factores que, actuando
en forma conjunta, pueden producir las manifestaciones clínicas. Constituyen una
excepción los niveles elevados de LDL, un factor de riesgo para enfermedad
aterosclerótica, pero no para diabetes. Si, como ya dijimos, la prevalencia de diabetes
en la población general oscila entre el 3% y el 5%, es mucho mayor en los pacientes
coronarios. Aproximadamente el 20% de los pacientes coronarios son diabéticos y la
enfermedad coronaria es dos veces más frecuente en los diabéticos tipo 2 que en los
no diabéticos. Además, en los pacientes diabéticos la mortalidad por coronariopatía es
dos a cuatro veces mayor que en los pacientes no diabéticos. Alrededor de la mitad de
los pacientes diabéticos mueren por enfermedad coronaria. Los eventos coronarios en
pacientes diabéticos se asocian con una mortalidad mucho mayor que en los pacientes
no diabéticos.
32
La mayor parte de los factores de riesgo para enfermedad coronaria están mucho más
presentes en los diabéticos tipo 2 que en los pacientes no diabéticos, con excepción de
la elevación de LDL y el tabaquismo. Sin embargo, los factores de riesgo tradicionales
son responsables de sólo el 25% al 50% del aumento del riesgo de coronariopatía que
se ve en los pacientes diabéticos.
La aterosclerosis es, como sabemos, un proceso complejo que afecta el endotelio, el
músculo liso vascular y las plaquetas. La diabetes es responsable de una serie de
33
cambios en cada uno de estos componentes de la pared del vaso que favorece la
aparición de enfermedad aterosclerótica.
Los mecanismos por los cuales la diabetes potencia el fenómeno aterosclerótico tienen
que ver con la alteración del perfil lipídico y el metabolismo hidrocarbonado. La
insulinorresistencia, la hiperglucemia y el aumento de los ácidos grasos libres en la
diabetes tipo 2 generan disfunción endotelial, paso inicial dela aterosclerosis, al
disminuir la producción de óxido nítrico y aumentar la formación de radicales libres,
con incremento del estrés oxidativo.La hiperglucemia y la hiperinsulinemia aumentan
la producción de endotelina. El activador tisular del plasminógeno está disminuido y el
inhibidor del activador tisular del plasminógeno, incrementado. Las plaquetas de los
diabéticos tienen una expresión aumentada de receptores para la glicoproteína Ib y
IIb ,IIIa. En la diabetes tipo 2 y en la insulinorresistencia, al estar disminuido el efecto
antilipolítico de la insulina, aumenta el acceso de ácidos grasos libres al músculo
esquelético y el hígado, lo cual favorece la dislipemia. La disminución en la actividad de
la lipoprotein lipasa favorece la formación de partículas pequeñas y densas de LDL que
están más propensas a ser oxidadas. Las LDL oxidadas generan la formación de
moléculas proinflamatorias, incluidas moléculas de adhesión, disminuyen la formación
de óxido nítrico y, por lo tanto, favorecen la disfunción endotelial.La hiperglucemia y
34
los productos glicosilados terminales también son responsables de la progresión de la
enfermedad aterosclerótica. La hiperglucemia debe ser entendida como un agente
inflamatorio. Genera disfunción endotelial, alteraciones en el perfil lipídico, en los
factores de la coagulación, puede llevar al desarrollo de hipertensión y ejerce muchos
de sus efectos perjudiciales a través de la formación de productos glicosilados
terminales. Estos últimos se forman a partir de la condensación de aminoácidos con
glucosa que pasan por diferentes etapas, primero inestables y luego más estables.
Terminan uniéndose en forma covalente con grupos aminoácidos de proteínas y
formando entre éstas uniones cruzadas. Estas etapas finales en la formación de los
productos glicosilados son irreversibles y llevan a su acumulación en proteínas de larga
vida como, por ejemplo, el colágeno. Promueven la proliferación celular, el desarrollo
de aterosclerosis, actúan como toxinas a nivel vascular uniéndose a proteoglicanos en
la superficie endotelial, alteran las uniones de colágeno, incrementan la formación de
radicales libres y de esta manera potencian la cascada inflamatoria.
Se han vinculado a la patogenia no sólo de la ateroesclerosis, sino también del mal de
Alzheimer, la cardiopatía diabética y diversos procesos de envejecimiento. Debido a la
disminución del óxido nítrico, el aumento de los niveles de endotelina 1, angiotensina
IIy activación simpática, los diabéticos presentan alteración en la función del músculo
liso vascular
La angiotensina II genera incremento del estrés oxidativo y junto con la hipertensión
arterial contribuye al desarrollo de lesiones fibrosas. Finalmente, las LDL oxidadas y la
hiperglucemia pueden favorecer el desarrollo de apoptosis en el músculo liso vascular
y promover la aterosclerosis. Las placas ateroscleróticas de los diabéticos son más
susceptibles a la ruptura y, poractividad plaquetaria y coagulabilidad de la sangre
incrementadas, son más propensos a la formación de trombo. De manera, entonces,
que en los diabéticos hay una serie de factores que favorecen el desarrollo de
aterosclerosis acelerada, placas más vulnerables y, por lo tanto, más propensas a
accidentarse. De allí que estos pacientes estén más expuestos a presentar síndromes
coronarios agudos.
35
Nos referiremos por último a la relación bidireccional que existe entre insuficiencia
cardíaca y diabetes. Hace muchos que se sabe que la diabetes es causa de
insuficiencia cardíaca; sin embargo, la insuficiencia cardíaca puede generar con el
tiempo la aparición de diabetes. Ello tiene que ver con una serie de factores.
En muchos pacientes con insuficiencia cardíaca un incremento de la resistencia a la
insulina. Este aumento en algunos casos puede ir seguido a largo plazo por una
disminución de células beta de los islotes pancreáticos. La hiperglucemia y la
hiperlipidemia generadas por el incremento de la resistencia a la insulina terminarán
deprimiendo la capacidad de las células beta para secretar insulina y favoreciendo la
aparición de fenómenos de apoptosis a nivel de dichas células. En la transición de la
resistencia a la insulina en la diabetes, el 20% a 40% de células de los islotes
pancreáticos pueden perderse por apoptosis.
En los pacientes con insuficiencia cardíaca hay un incremento de la actividad del
sistema nervioso simpático. La hiperactividad del sistema nervioso simpá-tico,
evidenciada por aumento de la frecuencia cardíaca, es un factor de riesgo para el
desarrollo de diabetes con el paso del tiempo. En el estudio ARIC, con más de 8.000
adultos de mediana edad sin diabetes, la hiperactividad simpática duplicó el riesgo de
desarrollar diabetes en los siguientes 8 años de seguimiento. Los mecanismos por los
cuales esto sucede tienen que ver con la acción a nivel de los receptores alfa y beta.
Por efecto alfa se genera vaso constricción con disminución del aporte de glucosa al
músculo e incremento de la resistencia a la insulina. El estímulo a nivel de los
receptores beta aumenta la lipólisis, con elevación de los niveles de ácidos grasos
libres.
En los pacientes con insuficiencia cardíaca, los niveles aumentados de noradrenalina se
correlacionan con los niveles de ácidos grasos libres. Y, a su vez, los ácidos grasos libres
generan mayor activación del sistema nervioso simpático. La hiperactividad simpática
puede además incrementar el estrés oxidativo. Si bienla insulina normalmente genera
vasodilatación al aumentar la producción local de óxido nítrico, la hiperactividad
simpática puede generar un incremento de radicales libres que, a su vez, bloquean la
vasodilatación mediada por insulina. A mayor severidad de la insuficiencia cardíaca,
36
mayor es la resistencia a la insulina y mayor el riesgo de desarrollar diabetes; en
algunas series, la CF III-IV es un predictor independiente de ésta. La incidencia de
diabetes en pacientes con insuficiencia cardíaca oscila entre el 1% y el 3% anual.
En condiciones normales, los betabloqueantes aumentan el riesgo de desarrollar
diabetes, fundamentalmente los no selectivos, como el propranolol y eltimolol. Los
beta-1 selectivos, como el atenolol y el metoprolol, generan reducciones menores que
los anteriores en la resistencia a la insulina, mientras quelos vasodilatadores pueden
mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir entonces los cambios ateroscleróticos.
La diferencia entre el carvedilol, que es vasodilatador, y el metoprolol, beta-1
selectivo, en lo que tiene que ver con la mayor resistencia a la insulina generada por
este último, quedó evidenciada en los estudios, en diferentes contextos clínicos. Las
distintas respuestas lipídicas a ambos betabloqueantes pueden tener que ver con el
hecho de que los bloqueantes betas electivos disminuyen la actividad de la
lipoproteinlipasa y de la aciltransferasa, con la que la lipólisis disminuye, mientras que
los bloqueantes que tienen además efecto, aumentan la actividad de ambas enzimas.
La mayor parte de los factores de riesgo para enfermedad coronaria están mucho más
presentes en los diabéticos tipo 2 que en los pacientes no diabéticos, con excepción de
la elevación de LDL y el tabaquismo. Sin embargo, los factores de riesgo tradicionales
son responsables de sólo el 25% al 50% del aumento del riesgo de coronariopatía que
se ve en los pacientes diabéticos.
La aterosclerosis es, como sabemos, un proceso complejo que afecta el endotelio, el
músculo liso vascular y las plaquetas. La diabetes es responsable de una serie de
cambios en cada uno de estos componentes de la pared del vaso que favorece la
aparición de enfermedad aterosclerótica.
Los mecanismos por los cuales la diabetes potencia el fenómeno aterosclerótico tienen
que ver con la alteración del perfil lipídico y el metabolismo hidrocarbonado. La
insulinorresistencia, la hiperglucemia y el aumento de los ácidos grasos libres en la
diabetes tipo 2 generan disfunción endotelial, paso inicial dela aterosclerosis, al
disminuir la producción de óxido nítrico y aumentar la formación de radicales libres,
con incremento del estrés oxidativo
37
La hiperglucemia y la hiperinsulinemia aumentan la producción de endotelina . El
activador tisular del plasminógeno está disminuido y el inhibidor del activador tisular
del plasminógeno, incrementado. Lasplaquetas de los diabéticos tienen una expresión
aumentada de receptores para la glicoproteína Ib y IIb IIIa. En la diabetes tipo 2 y en la
insulinorresistencia, al estar disminuido el efecto antilipolítico de la insulina, aumenta
el acceso de ácidos grasos libres al músculo esquelético y el hígado, lo cual favorece la
dislipemia. La disminución en la actividad de la lipoproteinlipasa favorece la formación
de partículas pequeñas y densas de LDL que están más propensas a ser oxidadas. Las
LDL oxidadas generan la formación de moléculas proinflamatorias, incluidas moléculas
de adhesión, disminuyen la formación de óxido nítrico y, por lo tanto, favorecen la
disfunción endotelial. La hiperglucemia y los productos glicosilados terminales también
son responsables de la progresión de la enfermedad aterosclerótica. La hiperglucemia
debe ser entendida como un agente inflamatorio. Genera disfunción endotelial,
alteraciones en el perfil lipídico, en los factores de la coagulación, puede llevar al
desarrollo de hipertensión y ejerce muchos de sus efectos perjudiciales a través de la
formación de productos glicosilados terminales. Estos últimos se forman a partir de la
condensación de aminoácidos con glucosa que pasan por diferentes etapas, primero
inestables y luego más estables. Terminan uniéndose en forma covalente con grupos
aminoácidos de proteínas y formando entre éstas uniones cruzadas. Estas etapas
finales en la formación de los productos glicosilados son irreversibles y llevan a su
acumulación en proteínas de larga vida como, por ejemplo, el colágeno. Promueven la
proliferación celular, el desarrollo de aterosclerosis, actúan como toxinas a nivel
vascular uniéndose a proteoglicanos en la superficie endotelial, alteran las uniones de
colágeno, incrementan la formación de radicales libres y de esta manera potencian la
cascada inflamatoria.
Se han vinculado a la patogenia no sólo de la ateroesclerosis, sino también del mal de
Alzheimer, la cardiopatía diabética y diversos procesos de envejecimiento. Debido a la
disminución del óxido nítrico, el aumento de los niveles de endotelina 1, angiotensina
IIy activación simpática, los diabéticos presentan alteración en la función del músculo
liso vascular
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La angiotensina II genera incremento del estrés oxidativo y junto con la hipertensión
arterial contribuye al desarrollo de lesiones fibrosas. Finalmente, las LDLoxidadas y la
hiperglucemia pueden favorecer el desarrollo de apoptosis en el músculo liso vascular
y promover la aterosclerosis. Las placas ateroscleróticas de los diabéticos son más
susceptibles a la ruptura y, poractividad plaquetaria y coagulabilidad de la sangre
incrementadas, son más propensos a la formación de trombo. De manera, entonces,
que en los diabéticos hay una serie de factores que favorecen el desarrollo de
aterosclerosis acelerada, placas más vulnerables
La hiperglucemia y la hiperlipidemia generadas por el incremento de la resistencia a la
insulina terminarán deprimiendo la capacidad de las células beta para secretar insulina
y favoreciendo la aparición de fenómenos de apoptosisa nivel de dichas células. En la
transición de la resistencia a la insulina en la diabetes, el 20% a 40% de células de los
islotes pancreáticos pueden perderse por apoptosis.
En los pacientes con insuficiencia cardíaca hay un incremento de la actividad del
sistema nervioso simpático. La hiperactividad del sistema nervioso simpático,
evidenciada por aumento de la frecuencia cardíaca, es un factor de riesgo para el
desarrollo de diabetes con el paso del tiempo. En el estudio ARIC, con más de 8.000
adultos de mediana edad sin diabetes, la hiperactividad simpática duplicó el riesgo de
desarrollar diabetes en los siguientes 8 años de seguimiento. Los mecanismos por los
cuales esto sucede tienen que ver con la acción a nivel de los y beta. Por efecto alfa se
genera vasoconstricción con disminución del aporte de glucosa al músculo e
incremento de la resistencia a la insulina. El estímulo a nivel de los receptores beta
aumenta la lipólisis, con elevación de los niveles de ácidos grasos libres.
En los pacientes con insuficiencia cardíaca, los niveles aumentados de noradrenalina se
correlacionan con los niveles de ácidos grasos libres. Y, a su vez, los ácidos grasos libres
generan mayor activación del sistema nervioso simpático. La hiperactividad simpática
puede además incrementar el estrés oxidativo. Si bien la insulina normalmente genera
vasodilatación al aumentar la producción local de óxido nítrico, la hiperactividad
simpática puede generar un incremento de radicales libres que, a su vez, bloquean la
vasodilatación mediada por insulina. A mayor severidad de la insuficiencia cardíaca,
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mayor es la resistencia a la insulina y mayor el riesgo de desarrollar diabetes; en
algunas series, la CF III-IV es un predictor independiente de ésta. La incidencia de
diabetes en pacientes con insuficiencia cardíaca oscila entre el1% y el 3% anual.
En condiciones normales, los betabloqueantes aumentan el riesgo de desarrollar
diabetes, fundamentalmente los no selectivos, como el propranolol y eltimolol. Los
beta-1 selectivos, como el atenolol y el metoprolol, generan reducciones menores que
los anteriores en la resistencia a la insulina, mientras quelos vasodilatadores pueden
mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir entonces los cambios ateroscleróticos.
La diferencia entre el carvedilol, que es vasodilatador, y el metoprolol, beta-1
selectivo, en lo que tiene que ver con la mayor resistencia a la insulina generada por
este último, quedó evidenciada en los estudios, en diferentes contextos clínicos. Las
distintas respuestas lipídicas a ambos betabloqueantes pueden tener que ver con el
hecho de que los bloqueantes betaselectivos disminuyen la actividad de la
lipoproteinlipasa y de la lecitil colesterolaciltransferasa, con la que la lipólisis
disminuye, mientras que los bloqueantes que tienen además efecto alfabloqueante,
aumentan la actividad deambas enzimas.
La relación entre insuficiencia cardíaca y diabetes tiene que ver no sólo con la
hiperactividad simpática, sino también con los efectos de ambos sobre la hipertrofia y
la disfunción sistólica y diastólica, la disminución de la masa muscular que aumenta la
resistencia a la insulina y la activación del sistema renina angiotensina. Todos estos
factores, así como el empleo de drogas para tratar a pacientes con hipertensión y
coronariopatía, como las tiazidas y los betabloqueantes, pueden favorecer el
desarrollo de diabetes en el seguimiento. El tratamiento adecuado de la insuficiencia
cardíaca, el empleo de inhibidores de enzima convertidor y de betabloqueantes no
selectivos podrá disminuir el riesgo de presentar diabetes en el seguimiento.
CONCLUSIONES
El estrés oxidativo generado a partir de ero y rl condiciona un ambiente de estrés
celular donde se ven afectadas múltiples estructuras y mecanismos de la célula. En la
de ocasionada por el eo ocurre una agresión a las células que conforman el endotelio,
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éstas responden al estímulo mediante la modificación de sus funciones normales y de
la actividad ante el no, trastornando la función normal del endotelio y la expresión de
moléculas de superficie, estimulando la vasoconstricción, eventos inflamatorios y
trombóticos que generan y que también son consecuencia de aterosclerosis. El
número de hallazgos de investigaciones se incrementa día con día, elucidando la
asociación de una producción aumentada de ero con los mecanismos de desarrollo de
aterosclerosis y ésta como la generadora de ero, implicando un eo y que su origen y
progresión se debe a múltiples factores endógenos y exógenos, por lo que es
importante su estudio simultáneo para futuras terapias y formas de prevención.
En la población mexicana las ecv tienen una alta incidencia, en el Estado de México las
principales causas de mortalidad en el 2009 en edad productiva y post-productiva
fueron: dM, enfermedades isquémicas del corazón e infarto al miocardio. La incidencia
de los factores de riesgo en adolescentes fueron: tabaquismo 25%, sobrepeso y
obesidad 35.5%; en los adultos mayores 20 años fueron: tabaquismo 34.5%, sobrepeso
y obesidad de mujeres 71.9% y hombres 66.7%. Esto representa un importante
problema de salud pública al que debemos tomar atención. Para solucionarlo es
importante atacar las causas que lo predisponen y conocer su evolución. El diagnóstico
y tratamiento de la enfermedad deben ser enfocados en las diferentes etapas del
proceso, como el inicio de la agresión vascular y la estabilización de la placa
vulnerable. Para lograr este objetivo se pueden abordar diversos enfoques:
a) la identificación de nuevos biomarcadores para lesiones ateroscleróticas que
permitan facilitar su prevención temprana mediante un perfil de riesgo individualizado
y terapias adecuadas;
b) la modulación de la respuesta inflamatoria mediante modificaciones de sus
mediadores y elementos responsables de la evolución e inestabilidad de la placa, como
las citoquinas, las MMP, el bloqueo de la migración a la íntima de las células
musculares lisas, inhibidores de receptores, hipolipemiantes, antihipertensivos y
antiinflamatorios.