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COURS D.E.S ROUEN19 novembre 2008
PLANIntroduction
CARCINOME INFILTRANT NON METASTATIQUE:
-CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE
-HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE
-PRISE EN CHARGE TUMEURS SUREXPRIMANT HER-2
-RADIOTHERAPIE
CARCINOME INFILTRANT METASTATIQUE:
CAS PARTICULIERS:Grossesse
Conclusion
Bibliographie
INCIDENCE CANCER DU SEIN
En France : 41000 cas annuel
C’est le premier cancer féminin en terme de fréquence et de mortalité
Mortalité est stable (amorce une décroissance depuis 2000) : 11000 décès / an
CANCER IN SITU
Aucun traitement médical n’est indiqué dans prise en charge thérapeutique
RADIOTHERAPIE: -Dans récidive infiltrante dans CCIS ap. traitement conservateur. -Si récidive CCIS traité par mastectomie - Selon localisation, histo infiltrante ou atteinte gg axillaire une RxT sus-clav et CMI peut être discutée
CARCINOME INFILTRANT CARCINOME INFILTRANT NON METASTATIQUENON METASTATIQUE
DCI – NOM COMMERCIALDCI – NOM COMMERCIALHORMONOTHERAPIE:
Exemestane AROMASINE*
Letrozole FEMARA*
Anastrazole ARIMIDEX*
CHIMIOTHERAPIE:
Docetaxel TAXOTERE*
Paclitaxel TAXOL*
Gemcitabine GEMZAR*
Capecitabine XELODA*
Vinorelbine NAVELBINE*
AUTRES:
Trastuzumab HERCEPTIN*
Lapatinib TYVERB*
Bevacizumab AVASTIN*
Tamoxifène TAMOXIFENE*
Fulvestrant FASLODEX*
CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTECHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE
1/ Facteurs pertinents décisionnels. 2/ Facteurs pertinents non décisionnels. 3/ Facteurs prédictifs de réponse. 4/ Place de la CT dans la séquence
thérapeutique. 5/ Recommandations.
1/ FACTEURS PERTINENTS DECISIONNELS
Permettent le calcul du risque de décès par cancer du sein et le risque de rechute dans les 10 ans.
Sur « Adjuvantonline »
Décision chimiothérapie si le risque de décès dans les 10 ans > ou égal à 10% (St Paul de Vence 2005)
Depuis 2007 si réduction de 5% du risque de rechute à 10 ans en tenant compte bénéfice d’une éventuelle hormonothérapie. (St Paul de Vence 2007)
Tenir compte de l’âge et des comorbidités
Au nombre de 5 :Au nombre de 5 :
Envahissement ganglionnaire:
en l’absence de traitement adjuvant, taux de survie à 10 ans
80% si N-
60% si N+ (1 à 3 gg)
40% si N+ (4 à 9 gg)
20% si N+ (>ou égal à 10)
(Hilsenbeck et al. 1998)
Taille de la tumeur:
Risque de rechute
Tumeur<2cm = 25%
Tumeur de 2 à 2,9cm=35%
Tumeur de 3 à 3,9cm=45%
Tumeur>4cm=50%(Adair et al. 1974)
Age:
Jeune âge au diagnostic <35 ans.
Récepteurs hormonaux:
Augmentation du risque rechute de 10% lors des 5 premières années si RH-(Fisher et al. 1988)
Grade histopronostic:
SBR (degré de différenciation, pléiomorphisme, index mitotique)
Taux de survie à 8 ans
64% si tumeur grade élevé
86% si tumeur grade faible( Fisher et al. 1984)
2/ FACTEURS PERTINENTS NON DECISIONNELS
Marqueurs de prolifération cellulaire:
Comptage mitose, évaluation immunohistologique de Ki67, % cellules en phase S, Expression de cycline
Protéines activatrices plasminogène et leur inhibiteur:
uPA et PAI 1
GENE HER-2:
Surexpression à une valeur péjorative pour tumeur N- ou N+.(Gullik et al. 1991;Andrulis et al. 1998)
Invasion vasculaire et lymphatique
3/ FACTEURS PREDICTIFS DE REPONSE:facteurs permettant individualisé les patientes à
forte ou faible probabilité de réponse à 1 traitement donné.
Sont utilisés pour poser indication CT dans indications limites.
Pas de facteurs validés.
Facteurs de prolifération tumoral: -Phase S : facteurs de réponse à CT par CMF (Amadori et al. 2000; Stal et al. 1999)
-Ki67: si élevé fact. Prédictif réponse élevé à CT (Faneyte et al. 2003; Petit et al. 2004)
Patiente traitée pour tum avec indice prolifération élevé (Ki>ou égal 20%)tirait bénéfice CT avec Taxanes contre sans.(niveau 3) (Roché 2005)
-Index mitotique:Si élevé intérêt CT par anthracyclines. Survie globale à 5ans 86% avec CT contre 79% sans CT (Niveau 3)(André 2005)
RH:Diminution risque de récidive apporté par CT:30% si RH – 18% si RH+
AUTRES FACTEURS PREDICTIFS:
-Age: Diminution annuelle du risque de mortalité générale induite par CT.
-Histologie: (en néo-adjuvant) (Cocquyt et al. 2003; Mathieu et al. 2004)
0% réponse complète histo pour CLI
15% réponse complète histo pour CCI
-uPA etPAI 1: Mauvais pronostic si surexpression mais compensé si CT
-HER-2: Faible efficacité d’une CT sans Anthracyclines. (Guterson et al. 1992)
-Marqueurs cycle cellulaire et p53 et BCL-2: en cours évaluation
4/ PLACE CT DANS SEQUENCE THERAPEUTIQUE.
DELAI CHIR. – CT: environ 1 mois
TRAITEMENT SEQUENTIEL CT – HT
TRASTUZUMAB: pas administration concomitante RxT ou anthracyclines.Mais hormonoT possible
INTERVALLE ENTRE 2 CURES: 3 semaines
5/ RECOMMANDATIONS5/ RECOMMANDATIONS: Indication et Type de CT adjuvante. (St Paul de Vence 2005 et 2007)
Usage des anthracyclines (grade A). (Etude NSABP B200 2006)
Si N+ => Taxanes (grade A)
Privilégier schéma séquentiel.
Mais administration concomitante anthracyclines+taxanes (protocole TAC) est une option à condition G-CSF prophylaxie.
Si tumeur RH fortement + bénéfice des Taxanes est moindre.
Si diminution du risque de décès à 10 ans > 5 %, CT sera:
TUMEUR N+ RH- HER 2- : (grade A)
Schéma séquentiel anthracyclines et taxanes.
-3 FEC 100 + 3 docetaxel 100
Ou -4 AC 60 + 4 docetaxel 100
Ou – 4 AC + 12 taxol 80 hebdo
Ou protocole 6TAC
TUMEUR N+ RH+ HER 2 -: ( grade A)
Schéma séquentiel anthracyclines+taxanes.
-3FEC 100 + 3 Docetaxel 100
Ou - 4 AC 60 + 4 pacletaxel 175
Ou - Protocole TAC (grade B)
Ou - 6 FEC 100
TUMEUR N- HER 2 -:
6 FEC 100
Ou 4 AC 60(grade A)
Ou Schéma anthracyclines+taxanes (grade C)
HORMONOTHERAPIE HORMONOTHERAPIE ADJUVANTEADJUVANTE
Recommandée quelque soit le pronostic si réduction risque rechute est d’au – 2% à 10 ans .(St Paul de Vence 2007)
Aucun bénéfice si tumeur RH- (EBCTCG 2005)
Facteur prédictif de réponse au traitement= Expression RH (oestradiol et/ou progestérone)
Pas de facteurs prédictif validé de réponse à l’inhibiteur de l’aromatase.
Certains facteurs permettent prédire rechute précoce sous TAM ou IA.(Mauriac 2005):
Etude BIG 1-98: atteinte gg axillaire; absence expression d’1 des 2 RH, grade tumoral élevé, surexpression HER 2, taille tumorale élevée, présence invasion vasculaire. (Niveau 3) Bénéfice du Létrozole.
Analyse des récepteurs hormonaux est réalisées sur coupes tissulaires fixées / technique immunohistochimie.
Résultats exprimés en % ce cellules marquées avec seuil de positivité =10%(Harvey et al. 1999; Zafrani et al 2000)
1/3 des RH+ ne répondent pas au traitement antihormonal (Andersen et al. 1989; Howell et al. 1987)
TAMOXIFENE
Anti-œstrogène
Se lie de façon compétitive aux RE sans déclencher réaction oestrogénique.
Freine multiplication cellulaire et bloque cellules en phase quiescante
ANTI –AROMATASES
IA STEROÏDIEN TYPE 1:=analogue structuraux androstène-dione, substrat naturel de l’aromatase, avec lequel ils entrent en compétition.
=>Exemestane, seul représentant
Ne se lie pas aux R des oestrogènes et fb affinité R Pg et androgènes
IA NON STEROÏDIENS TYPE 2:=triazoles.(Létrozole et anastrozole)
Se lient à l’aromatase de façon réversible. Ne se lient pas aux R
RECOMMANDATIONSRECOMMANDATIONS :(St Paul de Vence 2005
et 2007)
FEMME NON MENOPAUSEE: non métastatique
-Castration (définitive ou transitoire):
Chirurgicale (coelio)
Radiothérapie: arrêt fonction ov. En 3-6mois
(EBCTCG 2005) : en l’absence CT castration définitive diminue risque de rechute de 17% et risque de décès de 14%.
Analogue LH-RH: (EBCTCG 2005) :diminue le risque rechute de 17% et de décès de 11%.
Aménorrhée chimio-induite: (!contraception!)
Dans 60-100% chez femme pré-ménopausée: 30-40% <40ans et 70-80%<40ans auront aménorrhée définitive ap CT (Bines et al. 1996; Pagani et al.1998).
-Castration+TAM (grade C)
-Tamoxifène (grade A)
FEMME MENOPAUSEE:
Inhibiteur aromatase d’emblée: létrozole (grade B), anastrozole (grade A).
Si pas rechute après 2 ans TAM=> exemestrane (grade A) ou anastrazole (grade B)
Prolongation HT après 5 ans TAM par IA (au moins 2 ans ) pour patiente N+
létrozole (grade A)
Anastrazole (grade B)
Durée optimale TAM et IA seul ou séquentiel=5 ans, si comporte 1 IA pdt 2ans.
Surexpression HER 2 est facteur de mauvaise réponse au TAM (Thurliman et al. 2005; Osborne et al. 2003).
EFFETS SECONDAIRES:
TAMOXIFENE: facteur de risque thrombo-embolique et cancer endomètre (rare).
INHIBITEUR AROMATASE: facteur de risque de l’ostéoporose.
D’où recommander 1 DO de référence avant administration du traitement.
TUMEUR SUREXPRIMANT TUMEUR SUREXPRIMANT HER-2HER-2
Facteur prédictif de réponse au Trastuzumab= surexpression de la protéine membranaire HER-2 ou amplification gène HER-2.(Salmon 2001)(niveau 1)
Trastuzumab indiqué dans tumeur HER-2 +++ ou FISH+ si que si indication chimiothérapie.
Quelque soit le statut hormonal: schéma séquentiel anthracyclines+taxanes ( pour diminuer dose anthracycline avant Trastuzumab)
TRASTUZUMAB ADJUVANT
Statut HER-2 n’influence pas indication traitement systémique.
Trastuzumab est indiqué chez toutes les patientes HER-2+ pN+ou pN- nécessitant CT adjuvante (grade A)(Perez et al. 2005; Piccard-Gebhart 2005; Romond et al. 2005).
Après anthracyclines pour durée de 12 mois (grade A).
Administration toutes les semaines ou les 3 semaines. (Smith 2007; Romond 2005)(niveau 1)
CONTRE-INDICATIONS TRASTUZUMAB :
DEFINITIVES:insuffisance cardiaque non contrôlées, réactions allergiques majeures à la première injection.
TEMPORAIRES:Pneumopathie hypoxémique, cardiopathie mineure, FEV inférieur à la normale,grossesse, traitement antérieur par anthracyclines (fenêtre 3-4 semaines)
SUIVI CARDIOLOGIQUE:
Obligatoire
Surveillance FE isotopique ou ETT tous les 3 mois.
Arrêt du traitement si FE<55%
TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT RECOMMANDES SELON FACTEUR PREDICTIF DE REPONSE
Statut RH et HER-2 sont décisionnel. (niveau 1)
4 groupes:
RH+ HER 2- => 60%
RH+ HER 2+ =>10%
RH- HER 2- =>20%
RH- HER 2+ =>10%
RADIOTHERAPIERADIOTHERAPIE
SEIN: 50 Gy ; 2 Gy / séance, 5 séances par semaine; photons de 4 à 6MV ou cobalt.
+ complément lit tumoral (boost): 10-16 Gy équivalent par photons ou électrons.
Pas de boost si personnes agées, marges saines, facteurs de risque faible.
PAROI: 50 Gy équivalent; 1,8-2 Gy/séance, 5 séance /sem; photons à 4à6MV ou cobalt ou électrons.
CMI: 45-50 Gy équivalent; 1,8-2 Gy/séance, 5 séance /sem; mixage systématique photons+électrons.
CMI élargie: sans irradiation sus-clav.
Jusqu’au 1er espace intercostal.
SUS-CLAV:idem que CMI
AXILLAIRE: 50 Gy; 2 Gy/séance, 5séance/sem; photons basse énergie sur champ sus-clav élargie avec complément / photons haute énergie sur champ axillaire.
OPTION: si personnes âgées, ttt hypofractionné, 45Gy en 15 fractions, 3 séance/sem sur paroi ou sein.
CAS PARTICULIERS:
TTT néo-adjuvant permettant conservation mammaire=> irradiation aires gg à discuter et boost systématique sur lit opératoire.
INDICATIONS RADIOTHERAPIE
Dépend du choix de traitement chirurgical
-Après ttt conservateur
-Après mastectomie
Après ttt conservateur :
ENVAHISSEMENT GG:
OUI=> sein 50Gy+cpt
CMI 50Gy
Sus-clav 50Gy
ENVAHISSEMENT GG: NON SEIN 50Gy + boost +…
Ht
Ext
rien
-si T> ou égale 2cm=
CMI + sus-clav.
-si T< 2cm=
CMI + sus-clav. Si <40 ans ou embols vascu/lymph
-si T> ou égale 2cm=
CMI élargie
-si T< 2cm= CMI + sus-clav. Si <40 ans ou embols vascu/lymph
Après mastectomie
ENVAHISSEMENT GG:
OUI=> paroi 50Gy
CMI 50Gy
Sus-clav 45-50Gy
ENVAHISSEMENT GG: NON
Ht
Ext
-si T> ou égale 2cm=
CMI + sus-clav.
-si T< 2cm=
Option
-si T> ou égale 2cm=
Paroi 50Gy + CMI élargie
Si T>5cm ou atteinte cut. Ou lymphangite ou atteinte muscu.
OUI=paroi 50Gy
NON= rien
Paroi 50Gy +
CONTRE-INDICATIONS RELATIVES RADIOTHERAPIE
ATCD radiothérapie thoracique
Atteinte coronaire et cardiaque ( sein G)
Insuffisance respiratoire
Certaines f. de sclérodermie ou lupus
Tb mentaux
Difficultés de déplacement
CANCER SEIN METASTATIQUEFacteurs pronostic :
-clinique: Patiente/ Traitement antérieur: CT adjuvant.Durée intervalle libre avant apparition métastase/Métastase: Nombre de site et localisation.
-biologique: RH / LDH
Plus intervalle libre entre tumeur et survenue est long meilleur est pronostic.
Facteurs prédictifs de réponse= statut RH et HER 2.
RECOMMANDATION RECOMMANDATION HORMONOTHERAPIE: HORMONOTHERAPIE: (St Paul de Vence 2007)(St Paul de Vence 2007)
( sein métastatique)
TUMEUR RH+, ménopausée ?
AVANT APRES
Pré-traitée par TAM ?
NON
OUI
TAM
+Castration(grade B)
Castration
+/- IA
Pré-traitée par TAM ou IA ?OUI
NON IA Anastrozole ou Letrozole (niv 1)
Pas de standardOption= Fulvestrant , TAM, Exemestane)
Pas de standard
Option= discuter en fonction agressivité
-CT + Trastuzumab (grade A)
-Hormothérapie seule (accord expert)
-Anastrazole + Trastuzumab
Si RH+ et HER-2+:
-Pas agressivité: hormonothérapie 1ère (grade B)
-Facteur agressivité: Chimiothérapie 1ère (grade B)
Tumeur RH +, hormonothérapie ou chimiothérapie en 1ère ligne ?
RECOMMANDATION RECOMMANDATION CHIMIOTHERAPIE: CHIMIOTHERAPIE: (St Paul de Vence 2007)(St Paul de Vence 2007)
( Sein métastatique )
HER 2- : pas de standard
Option=PolyCT ou MonoCT séquentielle programmé ou à progression (accord expert)
Pas indication CT intensive (niveau 1 grade A)
TUMEUR HER 2-
Métastatique d’emblée
Ou Anthracyclines adjuvantes
Après Anthracycines adj.
Pas de standard:
mono/polyCT ?
mon
o poly
Antracyclines ou
Taxanes
Antracyclines+Taxanes
Ou FAC
TAXANES ?
TUMEUR HER 2-
Après Anthracycines adj.
TAXANES ?
OUI
NON
si monoCT:
Docétaxel ttes 3sem
ou
Paclitaxel hebdo
Si asso.:
Docétaxel-gemcitabine
Docétaxel-capécitabine
Paclitaxel-gemcitabine
Thérapies ciblées:
Paclitaxel bevacizumab (grade B)
TUMEUR HER 2-
Après Anthracycines adj.
TAXANES ?
OUI
NON
Pas de standard
Option:
-si asso: Gemcitabine+vinorelbine (grade B)
ou Capecitabine+vinorelbine (accord d’expert)
-si monoCT:Capecitabine ou vinorelbine ou gemcitabine; repris taxanes et/ou intervalle libre
-Thérapies ciblées:Paclitaxel bevacizumab
Durée de la CT: pas de standard
CT continue jusqu’à progression ou arrêt CT après bénéfice clinique optimal (4-6mois)
-HER-2+:
CT +Trastuzumab hebdo (niveau grade A)
CT ?= pas d’anthracyclines
Docétaxel ttes les 3 sem (grade B)
Paclitaxel+carboplatine ttes les 3 sem (grade B)
ou hebdo (grade C)
PATIENTES AYANT RECU ANTHRACYCLINES, TAXANES, TRASTUZUMAB:
Trastuzumab+CT
Ou Lapatinib+capécitabine
(accord d’expert)
CANCER ET GROSSESSECANCER ET GROSSESSE
Association K sein et grossesse 0,2 à 3,8%.
Soit en France 250 à 300 cas/an.
8% K sein chez femme >45 ans
18% K sein chez femme<30 ans
78% CCI
9%CLI
4% K Médullaire
SURVIE:
-à 3 ans: 57%
-à 5 ans: 43%
RADIOTHERAPIE:en post-partum
CHIMIOTHERAPIE:peut-être instaurée dès 4ème mois de grossesse.(protocole FAC ou FEC)
HORMONOTHERAPIE: en post-partum
CONCLUSIONCONCLUSION
Traitement adjuvant de 1ère intention si K inflammatoire.
Base du traitement est chirurgical avec traitement conservateur / mastectomie
Curage axillaires/ gg sentinelle
Possibilité de reconstruction immédiate ou à distance…
BIBLIOGRAPHIE
-Recommandations pour la pratique clinique: « St Paul de Vence 2005 et 2007 »
- Pathologies maternelles et grossesse.Cancer et grossesse aspects obstétricaux. P.Merviel, Journal de gynéco-obstétrique et biologie de la reproduction 2004;33(supplément n°1).
- Cancer du sein, incidence et prévention. Bull.Acad.Natle Méd.2008,192,n°1, 161-180
-Référentiels. Sein (principe de prise en charge).9 février 2007.
-Standards, options et recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes cancer sein non métastatiques.Janvier 2001