Corso interattivo IART

I Tumori Rari tra Patologo e Clinico

Problemi di diagnosi differenziale e caratterizzazione

prognostica

NET polmonare: il parere del patologo, il parere dell’oncologo

Corso interattivo IART

I Tumori Rari tra Patologo e Clinico

Problemi di diagnosi differenziale e caratterizzazione

prognostica

NET polmonare: il parere del patologo, il parere dell’oncologo

Dott. S. La Rosa

Dott.ssa F. Spada

Cremona, Palazzo Trecchi19 novembre 2015

Ospedale di Circolo

Varese

2

Diapositiva 1

2 Dato che abbiamo un'ora farei prima un inquadramento sulle NEN polmonari: epidemiologia, APA e clinicaFrancesca Spada; 17/11/2015

2

Caso clinico

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

3

Presentazione clinica

� Maschio, 60 anni

� Ex fumatore (STOP da circa 20 anni, 20-40 sigarette

al dì)

� Comorbidità: ipertensione arteriosa, emorroidi

� Flushing ++--

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

4

Work up diagnostico

RX torace (gennaio 2007)

TC torace (febbraio 2007)

Broncoscopia (febbraio 2007)

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5

FNAB (febbraio 2007)

Diagnosi di certezza

• Reperto non conclusivo (sospetto per neoplasia epiteliale)

• 23.2.07 TC torace (dopo terapia antibiotica) ���� stabilità dei reperti (contrast-

enhancement sospetto)

• 16.03.2015 PET/TC con FDG: “modesto iperaccumulo nella lesione del lobo polomoanre

sup. destro (SUV 1,4) che non assume univoco significato (lesione eteroproduttiva)

flogosi?)

PET/TC FDG ++-

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6

27.3.07 lobectomia polmonare superiore sinistra +

linfoadenectomia ilo mediastinica.

Diagnosi di certezza

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7

Bjorn I, et al. Cancer, 2008

Lawrence et al. Endocrinol Metab Clin N Am 2011

Epidemiologia

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

8

•Carcinoide tipico

•Carcinoide atipico

•Carcinoma neuroendocrino a

grandi cellule

•Carcinoma neuroendocrino a

piccole cellule

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Neoplasie neuroendocrine

9

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

10

Garcia-Yuste M, et al. Ann Thorac Surg, 2000

Asamura H. et al. J Clin Oncol 2006, 24:70

Rindi et al. Endocr Relat Cancer 21:1-16,2014

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

11

Histology, not lymph node involvement, predicts long-term survival in bronchopulmonary carcinoids

REBECCA JOHNSON, STEVEN TROCHA, MARC MCLAWHORN, MITCHELL WORLEY,GRACE WHEELER, LAURA THOMPSON, NICHOLAS SCHISLER, DAVE SCHAMMEL,

CHRISTINE SCHAMMEL, JAMES STEPHENSON, WILLIAM BOLTON

(The American Surgeon, 2011)

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12

CARCINOIDE CENTRALE

CARCINOIDE PERIFERICO

Carcinoide tipico: aspetti macroscopici

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13

Carcinoide tipico: aspetti morfologici

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

14

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

15

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

16

Carcinoide atipico: aspetti morfologici

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

17

1.Ki67 ha un ruolo diagnostico nelle neoplasie

neuroendocrine del polmone?

2.Ki67 ha un ruolo prognostico nelle neoplasie

neuroendocrine del polmone?

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

18

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

1.Ki67 ha un ruolo diagnostico nelle neoplasie

neuroendocrine del polmone?

2.Ki67 ha un ruolo prognostico nelle neoplasie

neuroendocrine del polmone?

19

TC AT

Ki67 non discrimina tra carcinoide tipico e carcinoide atipico

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

20

Ki67 non discrimina tra carcinoma neuroendocrino

a grandi e piccole cellule

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

21

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

22

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

23

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

24

Quesito 1:

Ki67 ha un ruolo diagnostico nelle neoplasie

neuroendocrine del polmone?

�No per la diagnosi differenziale tra carcinoide tipico e

carcinoide atipico

�Utile per distinguere, soprattutto su biopsie con artefatti, tra

carcinoide a carcinoma neuroendocrino scarsamente

differenziato

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25

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

26

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

1.Ki67 ha un ruolo diagnostico nelle neoplasie

neuroendocrine del polmone?

2.Ki67 ha un ruolo prognostico nelle neoplasie

neuroendocrine del polmone?

27

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

28

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

29

105/105 CT erano G1

29/75 CA erano G1

45/75 CA erano G2

1/75 CA erano G3

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30

Quesito 2:

Ki67 ha un ruolo prognostico nelle neoplasie

neuroendocrine del polmone?

�Si, con l’’’’utilizzo di due cut-off 4% e 25%

�Associato a indice mitotico e presenza di necrosi

permette di formulare un nuovo grading con valenza

prognostica

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31

Esame istologico: carcinoide atipico, con focale invasione

vascolare peritumorale, micrometastasi ad un linfonodo

peribronchiale e ad un linfonodo del nervo frenico L3. pT1

pN2mi M0

FOLLOW UP CLINICO-

BIOCHIMICO-STRUMENTALE

32

Settembre 2009: recidiva

TC: +++ IN 2 aa

ANNI SSTR: ---

BIOLOGIA: C.A.

ATIPICOCLINICA: ++--

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CgA = 150 U/L

33

Che terapia di prima linea?

1. Chemioterapia, quale?

1. PRRT?

1. SSA/IFN?

1. Clinical trial?

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34

PI3K

Akt

mTORC1

S6K1

mTORC2

IGFR-1IRS

EVE

Carracedo A, Baselga J, and

Pandolfi P.P. Cell Cycle 2008

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35

CR PR SD PD

1 (2%) 8 (16%) 36 (74%) 3 (6%)

CR+PR+SD = 92%

� >6 mesi

�% risposte pNEN = agli non-pNEN

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36

Da settembre 2009 a gennaio 2013:

EVEROLIMUS + OCTREOTIDE LAR

RAD ITMO

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SD

37

Gennaio 2013: progressione

TC: +++ > 3aa

ANNISSTR: +++

BIOLOGIA: C.

ATIPICOCLINICA: ++--

Dept. of Pathology, Ospedale di Circolo, Varese, Italy

CgA = 150 U/L

38

Che terapia di seconda linea?

1. Chemioterapia, quale?

1. PRRT?

1. Clinical trial?

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39

Paz trattati con 5-FU i.c. + octreotide LAR, con alti livelli di TS

avevano minore TTP e OS

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MGMT active ���� no response to TMZ

MGMT consumed ���� 80% response to TMZ

PNETs (low MGMT level) � high responders

Kulke, Clin Cancer Res 2009

MGMT AND TEMOZOLOMIDE

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41

Type of study Authors N. pts tot N. pts with

thoracic

NENs

Regimen RR (%) PFS (mo) MGMT

Retrospective Eklebad S,

2007

36 13 Lung

7 Thymus

TMZ 62% (Lung)

71% (Thymic)

7 yes

Kulke M, 2009 97 40 Lung TMZ-based 13% (Lung) 9,6 (Carcinoids) yes

Welin S, 2011 25 3 Lung TMZ +/- CAP

+/- BEV

68%* 6* yes

Crona J, 2013 31 31 Lung TMZ 66% 5,3 no

Saranga-Perry

V, 2013

3 3 Thymus TMZ + CAP 100% - no

Fine R, 2013 18 4*** TMZ + CAP 83%* 14 no

Prospective Kulke M, 2008 29 15*** TMZ + Thal 93%* NR no

Koumarianou

A, 2012

15 1 Lung TMZ + BEV +

OCT

85%* 3* no

Chan JA, 2012 34 19*** TMZ + BEV 80%*

70% SD***

7,3* no

Temozolomide

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42

Da febbraio 2014 a maggio 2013:

3 cicli di CAP-TEM ���� PD

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Che terapia di terza linea?

1. Chemioterapia, quale?

1. PRRT?

1. Clinical trial?

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44

Esperienze di terapia radiorecettoriale pubblicate in letteratura

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45

PRRT

Risposta numerica e dimensionale dopo 2 cicli di PRRT

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46

Dal 05/08/2013 al 24/02/2014: 4 cicli di PRRT (2 di

ittrio 90-Dotatate, 3959 MBq = 107 mCi + 2 di lutezio

177-Dotatate 9472 MBq = 256 mCi)

SD e buona tolleranza � mantenimento con SSA

Non si è proseguito per evitare ulteriore

peggioramento della funzione renale.

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47

Progressione numerica e dimensionale dopo 14 mesi dalla fine

della PRRT

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FDG +++

48

Che terapia di quarta linea?

1. Chemioterapia, quale?

1. PRRT?

1. Clinical trial?

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49

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50

XELOX

Autore Primitivo Regime N. paz Ben dif Scars. diff PR/CR % TTP m OS m

Bajetta,2006

Polmone, pancreas, GI

XELOX 40

- 13 23 4 5

27 - 30 20 40

Bajetta, Cancer Chem Pharmacol 2006

Popolazione N. (%) (40 NEN totali) RR

•Polmonari basso grado 5 (18%) 3 PR (60%)

1 SD (20%)

•Polmonari alto grado 5 (38%)

XELOX regime attivo nelle NEN polmonari

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51

Nuova biopsia

epatica??

Vantaggi/Svantaggi

???

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4

Diapositiva 51

4 Magari può intervenire Stefano per capire a cosa può essere utile una nuova biopsia (rispetto ai dati biologici del 2007)Francesca Spada; 17/11/2015

52

NOVITA’ NELLO SCENARIO

TERAPEUTICO PER LE NEN

POLMONARI

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53

O + E 103 eventi PFS = 16.4 (13.7-21.2) mesi

O + P 120 eventi PFS = 11.3 (8.4-14.6) mesi

23% reduction of risk of

progression

Central

review

Clinicamente significativo/statisticamente non significativo

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54

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55

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56•J. Yao, ESMO/ECCO 2015

RADIANT-4

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57

Carcinoidi polmonari e timici in progressione

radiologica RECIST 1.1

SOM 230

EVE

EVE + SOM 230

Rand.

LUNA - europeo

1

1

1

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58

Armamentario terapeutico

� Chemioterapia

� SSA

� Biologici � solo in studi clinici

� PRRT � solo in studi clinici

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Linee guida ESMO 2012

NSCLC = 75% NEN = 25%

CT

SCLC – LCLCC. ATIPICI

C. TIPICI

CT CT SSA/IFN

PRRT BIOLOGICI

TP. LOCOREG.

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60

QUESITO NCCN NANET

S

ESM

O

ENET

S

AIO

T

AIOM

1. SSA/IFN 3 1 4 3 3 3

2. MTA 2 2 2 2 2 2

3. CT 1 1 1 1 2 2

4. PRRT NV NV 1 NV 1 1

Carcinoidi polmonari – Linee guida

Indicazione 1 2 3

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61

QUESITO AIFA STUDI

CLINICI

1. SSA FUNZIONANTI AIFA -

NON

FUNZIONANTI

NOTA 40 -

2. MTA LUNA

ongoing

3. CHEMIOTERAPIA (es. TMZ) L. 648/96 -

4. PRRT STUDI

CLINICI

PRESCRIVIBILITA’’’’

Prescrivibilità in Italia - prescrivibilità

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