Post on 28-Jul-2020
○門田 和紀 , 戸塚 裕一
大阪薬科大学 製剤設計学研究室
2016年 06 月 10 日
「STAR Japanese Conference 2016」@横浜ロイヤルパークホテル
CFD解析を用いた吸入粉末製剤の服薬支援
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PM2.5
様々な呼吸器疾患
背景
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呼吸器疾患気管支喘息 慢性閉塞性肺疾患
新興感染症
Ref:http://livedoor.4.blogimg.jp/suchan4wd6/imgs/b/a/baca9c74.gif
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吸入製剤吸入剤経肺投与する利点
• 初回通過効果を受けない• 表面積が大きい• 難溶性成分の新規投与経路• 局所への投与が可能
• ネブライザー吸入器• 定量噴霧式吸入器• ドライパウダー吸入器(粉末吸入製剤)
粉末経肺製剤
• 噴射剤(フロン)不使用• 吸入操作が簡単• 携帯しやすい
気管支喘息治療
• 気道の炎症を抑える• 気管支平滑筋を弛緩• 気管支平滑筋を収縮
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粉末吸入製剤による肺への投与Agglomerated powder containingonly drug particle
Carrier mixture formulation containingdrug
1.0~7µm
Device
・薬物単体・キャリア法 (キャリア: 乳糖など)
・コンポジット粒子 など
粉末吸入製剤
これまでのCFDによる研究
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粉末経肺製剤による喘息治療薬の開発
Tranilast
Average particle size, Morphology, Crystal forms
Molecular formulaMolecular massMelting pointAbsorption spectra
: C18H17NO5
: 327.33: 166.2~168.2 ºC: 330-337nm
Highly-branched cluster dextrin
Spray-dried powders
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気道内における粒子沈着挙動SDPs of ethanol 40% SDPs of ethanol 30%
密度(g/cm3)
粒子径(μm)
SDPs of ethanol 30%
1.516 7.64
SDPs of ethanol 40%
1.443 1.86
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粒子特性の違いによる沈着率D
ep
osit
ed
on
sta
ge (
%)
Briochi site corresponding to cascade impactor stage
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服薬指導への適用として注目
CD-adapco製 star-ccm⁺を使用
CT scan
CFD : Computational Fluid Dynamics
• 粒子径• 粒子密度
• 肺内部圧力• 粘液層
• 吸入空気• 吸気及び呼気
上記パラメータを個別に設定し肺到達性を評価
DPI : Dry Powder Inhaler
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Introduction : DPI
Okawa et al, Oto-Rhino-Laryngology 50, 113-128, 2007
薬のセット
吸入
息止め
うがい
11
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
セット方法
正しい姿勢
吸う準備
持ち方
早く深く息を吸う
息止め
息を吐く
閉じ方
繰り返し操作
うがい
吸入手技獲得率患者20名に対する結果
手技取得率 5%
DPI : Dry Powder Inhaler
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Introduction : DPI
Okawa et al, Oto-Rhino-Laryngology 50, 113-128, 2007
薬のセット
吸入
Breath-hold と Exhalation 影響を明確化
息止め
うがい
Material:Fluticasone propionate (FP)
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n= 4, Mean±SE
D50 (μm) Density(g/cm3) Drug content(%)
FP 5.54±0.86 1.28ref) 1.5%
Lactose 75.5±8.51 1.54±0.01 98.5%
Sara Jaffari et al, Pharm Res 31, 3251–3264, 2014
吸入ステロイド長時間作用型β2アゴニスト抗アレルギーテオフィリン徐放錠
短時間作用型β2アゴニスト注射用アミノフィリン
気管支喘息治療薬
発作治療薬 発作予防薬
FluticasoneBeclometasone
抗炎症作用2倍
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Method:Simulation condition
Imai et al, Journal of Biomechanics 45, 1809-1815, 2012
Particle simulation (0.1 s)
Breath-hold simulation
(0.5 s)
Exhalation simulation
(0.5 s)
早く深く吸入する(1秒)
吸入後息を止める(5秒)
DPI吸入方法
シミュレーション条件
Flow rate : 28.3 L/min
Method:Region
15ZHE ZHANG et al, Annals of Biomedical Engineering 36, 2095-2110, 2008
G1
G2-1 G2-2
inlet
throat
G0
G0
d = 2.0 cm
G1
d = 2.0 cm
G2-1
d = 1.9 cm
G2-2
d = 1.4 cm
G3-1 G3-2 G3-3 G3-4
Right bronchus Left bronchus
d = 1.2 cm d = 1.0 cmd = 1.1 cm d = 0.9 cm
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Method:CFD
Lagrange transport equations空気が与える粒子への影響を計算する方程式。
vi:粒子速度ui:流体速度gi:重力α:粒子と混合体との比dp:粒子の直径μ:分散媒中の絶対粘度f:ドラッグファクター
τp:粒子緩和時間
𝑑𝑣𝑖
𝑑𝑡=
𝑓
τ𝑝
( ui – vi ) + gi ( 1 – α )
τp = ρpdp
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18μ Resistance force
Gravitational force
T. Holbrook et al, Journal of Aerosol Science 59, 6-21, 2013
CD-adapco製 star-ccm⁺を使用
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Method:Simulation
Result: Breath-hold
18
0
20
40
60
80
100
mouth inlet throat G0 G1 G2 G3 G4 G5
Breath-hold
FP Lactose
[%]
乱気流
Result: Exhalation
0
20
40
60
80
100
mouth inlet throat G0 G1 G2 G3 G4 G5
Exhalation
FP Lactose
[%]
19
20
0
10
20
30
40
50
mouth inlet throat G0 G1 G2 G3 G4 G5
Breath-hold Exhalation
0
2
4
6
8
10
12
G1 G2 G3 G4 G5
Result: Fluticasone propionate
[%]
[%]
ステロイド受容体分布率末梢気道>中枢気道
Breath-hold
治療効果を向上
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Result: Mouth
吸入直後薬物の逆流喉頭部や気管支への到達薬物が呼気排泄
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.80
22
Result: Mouth
MouthThroat
23
Result: Mouth
Right bronchus
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G2-1
G2-2
Left bronchus
Result: G2 Region
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G3-1
G3-2
G3-3
G3-4
Right bronchus
Left bronchus
Result: G3 Region
Conclusion
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Breath-hold• 気管支分岐部において乱流が発生し、粒子を気道壁面へ
輸送している可能性がある。• G5へ到達し、肺深部到達性が高い。
Exhalation• 逆流が発生し、粒子を気道上部へ輸送及び呼気排泄を促している。
• 吸入粒子の50%が排泄されており、末梢気道への到達性が低い。
Asymmetry• 粒子沈着はRight > Left であり、呼気気流も同様の挙動
を示した。