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1
CAP 2. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTESPIRIDINA
INTRODUCCIONREACTIVIDAD
R. DE SUSTITUCION ELECTROFILAR. CON OXIDANTESR. DE SUSTITUCION NUCLEOFILAR. DE METALACIONR. CON REDUCTORESOTROS PROCESOS
DERIVADOSSINTESISSINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
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2
N
NH2
O
N
OH
OH
OH
CH3 N
NH
CH3N
NH2
O
OHOH
O
OH
OH
O
OP
O
O
P
O
OOO
N
N
N
NH2
Niacina(Nicotiamida) Piridoxina
Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP)
Nicotina
+
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Derivados de piridina en procesos biológicos
3
N
Cl
Cl
S
Cl
Cl
CH3
O
O N ClNH
H
N
N
N N
N
NH
ONH2
N NH
SO O
NH2
N+
H
NOH
CH3
I-
NH
H
O
O
CH3
ClO
OCH3
CH3
ONH2
N+
N+
CH3
CH3
Cl
Cl
Paraquat(herbicida)
Davicil(herbicida)
Epibatidina(analgésico) Nemertilina
(antitumoral)
Isoniazida(antituberculoso)
Sulfapiridina(antimicrobiano)
Prialdoxima(antidoto)
Amlodipino(antihipertensivo)
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Herbicidas, fungicidas y fármacos.
4
N Me N
OCH3
N OMeN
Me
pKa= 5.97 pKa= 6.02 pKa= 3.3 pKa=6.6
N
HX
N
H
X -
N N
NO2
BF4
-BF4
-O2N
+
Sustitución electrófila sobre N
1. Protonación
2. Nitración
pKa= 5.2+
+
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5
N
NH2 O X
N
NH
N
NH2
N N
O
X= O2S
CH3 OH
O
OHOHδ+δ−
CH3 OH+
OOH
OH
N
CH3 O
OO
H
CH3 OH
O
3. Aminación
4. Formacion de N-oxidos
¿Para que sirven los N-oxidos?
HOSA X= SO3H
MSH K2CO3
+-
+-HI
Reactivos
AcOH, H2O2
+-
I
δ−
δ+
Mecanismo del proceso
δ+
Acido peracético
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6
N
SOO
O
NH
NH
SO3H
N
BrBr
N
S OO
O
N
H
N
BrBr
5. Sulfonación
CH2Cl2
t.a
Sulfonato de piridinio
Es un agente sulfonante suave
En presencia de H2O se hidroliza
H2O
A)
B) HCl
6. Halogenación
Br2
CCl4
+ -HSO4
+ -
+ -
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7
N
NMeMe
R Cl
O
R Cl
O
MeCN
R´OO
R
R´NHO
R
N
NMeMe
R O
N
NMeMe
R O
Cl- N
NMeMe
R OCl
-
7. Acilación
NaBPh4
R´-OHR´NH2
DMAP
Muy utilizada en procesos de esterificacióncon otros derivados de ácido, como anhidridos
+ +
BPh4
-
+
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8
N
ICH3
NMe Me
Me
N
MeOOC
COOMe
COOMe
COOMeH
N
CH3
I
N
MeOOC
O OMe
NO
O
OMeMeO
COOMe
COOMe
8. Alquilacion
I-Me
Acetona, t.a
SN+básica, -nucleófila
Favorece la eliminación
9. Otras
DMAC
+-
+
-
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9
PIRIDINA
N N
NO2
N ClCl N ClCl
NO2
N
N
D
N
DN D
Sustitución Electrófila sobre C
2. Nitración
HNO3c H2SO4
300ºC, 24h 6%Condiciones muy drásticas y muy mal Rto
O2N+BF4-
MeCN, calor 77%
I. estérico
Efecto -IOrienta a o-Condiciones no ácidas
1. Intercambio de D
D-Cl
D2O
D-Cl
+-
+ Cl-
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PIRIDINA
N N
NO2
N
NO2
OS
OH
O
N OS
OH
O
NO2H
N
NO2
H
H
H HD
HH
H H
D
SOH
O
O
2. Nueva nitración de la piridina: Una transposició n sigmatrópica (1,5)
N2O5
O2N-O-NO2
+NO3-
NaHSO3Transposición sigmatróp. (1,5)
Ranes y col. 1999
Eliminación del Nu
Transposición sigmatrópica: Migración de un enlace σ a lo largo de una cadena de polieno, con movimiento de enlaces Π
-Na+
75%
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N
Br Br
N N
SO3H
N
SO3H
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3SO3
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
NCH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
SO3H
N
SO3 N
Br
N
Cl
3. Sulfonación
4. Halogenación
60%oleum
H2SO4c
oleumRTO
H2SO4c
HgSO4 70%
+ -
SO3/SO2
+ -
Cl2
AlCl3
PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
12
N NH2N NH2
Br
N NH2
Br NO2
N
NH2
N
NH2
Cl
N
OH
N
OH
NO2
H O
H
NH
CH3CH3
N
OH
NCH3CH3
5. Sustituciones electrófilas en pyr. activadas
Br2/AcOH HNO3
H2SO4
Cl-Cl
AlCl3
HNO3
H2SO4
HClBase de Mannich
PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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N
Me
N
COOH
N Me
Et
N COOH
Et
O2, 4 atmDMF, ta
SeO2
70%
76%
piridina110ºC
PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Reacciones con oxidantes
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NN
Ph
H
N Ph
SN con desplazamiento de hidruroSN con desplazamiento de grupos salientes
1. Alquilación y arilación
Ph-Li
_
Li+
O2
SN con desplazamiento de hidruro
PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Reacciones con nucleófilos
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Na H2N+ -
N
NNH2
H NNH
HNa +
NNH
H
NNH
NNH
H
N
NO2
N
NO2
NH2
a) H2N-OMe
t-BuOK
DMSO
b) H2OSeko y col. (1998)
N NH
O
-H2
2. Aminaciones (Reacción de Chichibabin)
-
+
-
Na+
H2O
3. Hidroxilaciones
NaOHCondiciones drásticas y rendimientos muy bajos.
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N X
Nu¨δ+
δ−
NH
X
Nu
N NuN X
_
_
SN con desplazamiento de grupos salientes
Los halógenos en posicion 2 ó 4 (tambien otros grupos) pero no en posición 3son susceptibles de ser desplazados por Nu, via Adición-eliminación.
Proceso facilitado por a) Electronegatividad del X b) Nucleofugacidad como grupo saliente
F es el mejor grupo saliente en SN aromática
-
¿Por que no en posición 3?Nu
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17N
Me
F N
Me
Ph
N
Br
Br
N
NH2
Br:NH3 ac
160ºC
NOMe
Cl N OMe
N Cl NS
Cl
Ph
N S-Ph
N Cl NNH2
Cl
N NH2
MeO-Na+/MeOH
PhLi
Et2O
-10ºC
-
+ NaCl
Ph-SH
Et3N
100ºC-
+ Et3NH+Cl-
:NH3 (g)
6-8 Kbar, RT-
+ ClNH4
SN con desplazamiento de grupos salientes
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PIRIDINA
N
Br
N
N
N
N
N
N
N
Br
NH
N N
NaNH2, t-BuONa1 :1 90%
Para 3- ó 4-Brpiridina
arino
arino
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SN via eliminación-adición
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PIRIDINA
N
Br
N
Li
H C6H5
O
N
C6H5
OLi
C NPh
N
NLi
Ph
N
C6H5
OH
N
O
Ph
Bu-Li
-78ºC
Et2O H2O
H2OHCl
THF, -78ºC80%
61%
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Reacciones con bases. Halopiridinas, litiación
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PIRIDINA
N NH
NHH
HNH
HH
N
Reducción catalítica:
H2/ Pt
AcOH, t.a.
piperidina
Tambien Ni Raney
Hidruros metálicos
Con NaBH4 no hay reacciónCon LiAlH4
+LiAlH4
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Reacciones con agentes reductores
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PIRIDINA
N OH NH
O NH
+O
N
OH
NH
O
NH
+
O
N
NH2
NH
NH
N
OH
N
O
HH
N
NH2
N
NH
HH
N
N
NH2
NH2NH
NHN NH2
Oxi- y Aminopiridinas Estructura
+
-
-
+
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PIRIDINA
N
OH
N
OH
H
NH
O
NH
O
H+
H+
H+
N
H
OH
N
H
OH
Reacciones de 3-hidroxipiridina y piridonas
1- Con E+ sobre N u O: Protonación2- SE sobre C3- Desprotonación y reacciones con E+4- Sustitución del O
1. Con E+ sobre N/O: Protonación
+pKa = 5.2
+
+ pKa = 0.8
Salvo excepciones, NO reaccionan con otros E+ por N u O
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PIRIDINA
N
OH
NH
O NH
O
NH
O
NH
OH
NO2
NH
O
NO2
N O
CH3
N+
O
CH3
HCl
N O
CH3
Cl
N O
CH3
Cl Cl
N
OH
N
OH
N+
CH3
CH2
CH3 N
CH3CH3
N
OH
H
NCH3CH3
N
OH+
2. SE sobre C
SE más fácil que en la piridina
¨
HNO3H2SO4100ºC
+
¨38%
Cl2H2O
t.a.
80%
CH2OMe2NH
H2O, 100ºC
70%HCl
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PIRIDINA
NH
O
NH
O
Base fuerte
Base fuerte
N O N O
N
O
N
O
3. Desprotonacion y reacción con E+
Acidos débiles (pka=11) -
-
Anionesbidentados
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PIRIDINA
NH
O N O
Me
NH
O
BrCH3
CH3
N
O
CH3
CH3
KOH
NH
O N Cl N
NH
O
-H2C N N
N O
CH2 N N
N O
CH3
Sales de metales alcalinosCon haluros primarios
N-Sust. Sales de PlataHaluros secundarios
Diazometano
O-Sust.
NaOCH3
Me2SO4
IMe
74%
NaOCH3
4-Sustitución del oxígeno
POCl3
PCl5
Hidrogenolisis
+
+
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PIRIDINA
N NH2 N
NH2
N
NH2
N
NH2
NH
+
NH3
+
Reacciones de aminopiridinas
1- Reacciones con E+ por el N: 1.1 Protonación 1.2 Alquilación 1.3 Acilación
2- SE sobre C3- Reacciones en el N exocíclico
Reacciones con E+ sobre el N
1.1 Protonación
pKa = 7.2 6.6 9.1
Se protonan en N endocíclicoα y γ son monobásicas
Acidosmuyfuertes
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PIRIDINA
N
NH2
N
NH2
CH3 O N
NH
CH3
O
N NH
NCH3
CH3
N NN
CH3
CH3
Ph
N
NH2
N
NH2
Me
N
NH
CH3 O
AcO CH3
O
N
NH
CH3 O
O
CH3
1.2 Alquilación A temperatura ambiente es irreversible; Producto de control cinético
1.3 Acilación Producto de control termodinámico
a) Ac2O Et3N b)H2O
+
a) NH2Na
b) PhCH2Br
72%
IMe
+I-
Cuant.
AcO- + AcO-
50%
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PIRIDINA
N
NH2
N
NN
N
F
NH
O
2. SE sobre C Más fácil que en Py : En o- y p-respecto al NH2
3. Reacciones en el N exocíclico
NaNO2
HCl, 0ºC
+
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PIRIDINA
N CH3
Base
N CH2 N CH2
N
CH3
Base
N
CH2
N
CH2
N
CH3 Base
N
CH2
N
CH2
N
CH3
CH3
AlquilpiridinasAcidez en los H de los alquilos adyacentes al anillo: Se pueden desprotonar con las bases adecuadas.
_
_
etc
Orden de acidez: Isómero γ >Isómero α >>>>isómero β
Situaciones competitivas:El anion dependera de contraióny disolvente
Amiduros metálicos
Alquillitios
_
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30
PIRIDINA
N CH3 N Ph
O
N
CH3
N
NO2
N
O
OEt
NLi
N
CH2
N CH3 NLi
EJEMPLOS Estos aniones (enaminatos semejantes a enolatos) son Nu y pueden reaccionarcon E adecuados
Como ejemplo TL 1999, J.J. Vaquero y col.
Ph-CO-OEt
H2N Na NH3 liq nPro-O-NO2
a) CO2
b) HCl, EtOH
PhLi
Na+
PhLi
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PIRIDINA
N
CH2
N
O
O
O OEt
Et
NH
RR
N
NR
R
NR
O
O
O OEt
Et N
CH2
O
O
O OEt
Et
N R
OMe
MeO_
N R
OMeOMe
vinilpiridina
Adiciones tipo Michael sobre vinil y alquinil pirid inas
EtONaEtOH
MeONaMeOH
reflujoNa+
33%
reflujo89%
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PIRIDINA
N COOH N
COOH
N
COOH
N
COO-
H
N COOH N+
O
O
H
N+
H
N
Ph
OH
N
Aldehidos, cetonas, acidos y esteres piridínicos
Reactividad análoga a los derivados bencénicos: No interaccionan mesomericamente con el N piridinico.
ac picolínico ac nicotínico ac isonicotinico
+
forma zwitterionica
_
Benzaldehido
b) H2O, base
b) H2O, base
H+
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33
PIRIDINA
N+
CH3
NCH3
Nu
N+
CH3
CH3
N+
CH3
CH2
NCH3
CH2
N+
CH3
E
Nu_
Paso muy favorable
base E+
Sales cuaternarias de piridinio
Muy estable
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PIRIDINA
N
CH3
N
CH3
H
OH
N
CH3
O
1. Adiciones Nu
1.1 Adición Nu de OH y oxidación a 2-piridonas1.2 Reducción1.3 Adición de organometálicos1.4 Otras adiciones nucleofilas: Sales de N-alquil Sales de N-acil Sales de N-alcoxi
2 . Piridinios con grupos alquilo
1. Adiciones Nu
1.1 Adición Nu de OH y oxidacion a 2-piridonas
NaOH
K3Fe(CN)6, H2O
+ (Fe3+)
Fe3+ Fe2+
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Sales cuaternarias de piridinio
35
PIRIDINA
N
CH3
+N
CH3
N
CH3
+ N
CH3
N
CH3
N
CH3
R
O
N
CH3
R
OH H
N
CH3
N+
CH3[H ]_
[H ]_
1.2 Reducción
Hidrogenación catalítica
H2/ Pt
EtOH, pa, ta95%
Reducción con NaBH4
NaBH4
+
P.mayoritario P.minoritario
Reducción con otros agentes
+
Condiciones fisiológicas
NaDP NaDPH
NaD NaDH+
+
EtOH
H+
¨
Na2 S2O4
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PIRIDINA
N
CH3
CH3
R
HN
CH3
CH3
R
N
PhO O
CH3 MgBr
N
CH3
CH3
H
EtN
CH3
CH3
Et
MgBr
N
PhO O
H
N
PhO O
HMgBr
N
CH3
CH3
N
CH3
CH3
R-Li
+
+
+
AgNO3
Agº
Et2O, reflujo
Et2O, 5% CuI, -20ºC
50%
81%THF
Oxidante
En muchos casos se obtienen mezclas
+
+
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1.3 Adición de reactivos organometálicos
37
PIRIDINA
NH
N
OPh
+
N
OPh
H
NH
+
H
N
OPh
H
NH
N
CH3
NO2
+ N
CH3
NO2
H
COOEtEtOOCO
O
O
O
Et
Et
THF
Adiciones a 2- (c. cinético) o a 4- (c. termodinámico), dependiendo de reactivos y condiciones.
53% y trazas de 2-
NaOCH3/CH3OH
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1.4 Otras adiciones de nucleófilos
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PIRIDINA
N
R
CH2N
R
CH2
N
CH3
N
CH3
CH3
N
CH3
CH3 O
N
CH3
Ph
N
Ph
N
R
CH3
N
CH2
CH3 N
CH3
Ph
OH
N
Ph
CH3 O
O CH3
O
N
Ph
CH3 O
En sales cuaternarias de alquilpiridinas, la deprotonación puedeconseguirse en condiciones mucho mas suaves
Base
+
Anhidrobase. Forma resonante SIN separación de carga.
I-Me
+
+
Ac2O/ AcOH
+
64%
95%
Estirilpiridina
a )piperidina, EtOHb) Benzaldehido
Benzaldehido
+
+
+ +
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Sales de piridinio con grupos alquilo
39
PIRIDINA
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O+N
CH3 O
O
OH
CH3 O
OH
AcOH, H2O2
65ºC
1. Preparación de N-oxidos2. Reducción de N-óxidos3. Reacciones con E por el O: Alquilación Reactividad de sales de N-alcoxipiridinio4. SE en el anillo5. Reacciones con Nu6. Otras reacciones
1. Preparación de N-oxidos
+
+
+
+
+
_
+
_
+_
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N-OXIDOS DE PIRIDINA
40
PIRIDINA
N
O
NO2N NH2
N
O
NO2 PClCl
ClN NO2
N
O
CH3
PPhPh
Ph N
CH3
P
PhPh
PhO
Existen muchos métodos (SmI2, SnCl2, AF/Pd , hidrogenación catalílica etc)Pero muchos afectan a otros grupos funcionales presentes
+
H2/ Pd
EtOH
Los métodos mas frecuentes: Transferencia de O a P trivalente o S divalente
++ POCl3
+
+
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2. Reducción de N-óxidos
41
PIRIDINA
N
O
N
O C6H5
N
O
Ph
H
H
N
Ph
O H
N
O
R
N
O R
SR
N
OC
PhH
+ EtOH
PhCH2Cl
+ 80%
sales de alcoxipiridinio
Reacción con bases fuertes e H en posición adecuada
+
NaOH
Sintesis de aldehidos
Reacción con Nu débiles como tiofenóxido, anilinas y acetato
+ +
+
R-SH
NaOH
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3. Reaccion de N-óxidos con electrófilos
42
PIRIDINA
N CN
N
CN
N
OCH3
CH3 N CH3NC N
OCH3 N
CN
N
OCH3
H
CN
N
OCH3
CNH
N
OCH3
a) Adiciones "normales" dependiendo sel tamaño del NU y del impedimento estérico
NaCN
H2O
0-20º
+
NaCN
H2O
0-20ºC50%
+
NaCN
H2O
0-20ºC
+rel. 1:3
60%
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Adiciones sobre sales de N-alcoxi piridinio.
43
PIRIDINA
N
O
CH3
N
O
CH3
H NO2
N
O
CH3
NO2
N
O
N
O
SOH
O O
N
O
Br
+
HNO3
H2SO4
100ºC + +66%
+
oleumHgSO4
240ºC + 63%+60%
Br2 oleum
70ºC
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
SE sobre N-óxidos de piridinio.
44
PIRIDINA
N
O
N
OH
H
Ph
N
OH
Ph N
O
Ph
CH3
O O
Ph
CH3
O
N
H
PhN
+
PhMgBrTHF, -50ºC t.a.
45%
Ac2Ocalent.
46%
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Adición nucleófila y sustitución
45
PIRIDINA
N
O
CH3
O
O
OCH3
N
O
O
CH3
O
H
CH3
O
N
O
O
CH3
CH3O
O
N O CH3
O
N OH NH
O
N
O
CH3
CH3
N
CH3
O
CH3
O
CH3
O
O
OCH3
N
O
O
CH3
CH3
CH3N
O
O
CH3
CH3
CH2N
O
CH3
O
CH3
CH2
+
H3O+
Con alquilos en 2- o 4-
+
+
_
+
AcO_
+
Transposiciónsigmatrópica
100ºC
70%
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
Otros: Transposiciones con anhidridos
46
PIRIDINA
N
O
CH3+
NCH3
CH3
O
H
N
ON
CH3
CH3
H
+
N
O
OCH3 N
OH
O
ClCH3
a) Con compuestos carbonílicos en medio básico
KOH
b) N-oxidos de 2 o 4 alcoxipiridinas son sensibles al medio ácido
+
HCl
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6. Otras reacciones
47
PIRIDINA
N
NH2
O OCH3 CH3
CH CH
1- Compuesto 1,5-dicarbonilico + NH 3
+ +
NH3
Se obtienen 1,4 DHP que se pueden oxidar
Sintesis de piridinas
1- Compuesto 1,5-dicarbonilico + NH3
2- Compuesto 1,3-dicarbonílico + aldehido + amoniaco (sintesis de Hantzsch)
3- Compuesto 1,3-dicarbonílico + 3-aminoenona ( o 3-aminoacrilato)
48
HNH2
O O
H
NH2O
H
OH
H
OHNH OH
H
OHN
OHNH
NH
+N
HNH2
O O
H
NH
H
+
-OH_
[O]
PIRIDINA
;
1. 1,5-Dicarbonilo+Amina o amoniaco
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
49
PIRIDINA
UN EJEMPLO DE SINTESIS A PARTIR DE 1,5-DICARBONILO
CH3 O
NCH3CH3
O
CH3 O
CH2NH2
+ CH3CH3
O
CH3 OO
NH
CH3CH3 NH
CH3 OH OH
NH
CH3
O
NCH3 OH OHOH
NCH3
OH
HH
NCH3
170ºC
Michael
NH3
EtOHHNO3
80%
60%
NH2OHEtOH
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50
PIRIDINA
NH
CH3
O
CH3
O
OR1
OR2
R
CH3
O
OR1
O CH3
O
OR2
O
HR
O
NH3
Dos posibles mecanismos
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2. Síntesis de Hantzsch
5120031001
PIRIDINA
;
CH3
O
OR1
O
HR
O
CH3
O
OR1
O
CH3
O
O
R1
O
RCH3
O
OR2
O
CH3
O
OR1
O
R
CH3
O
OR2
O
NH
CH3
O
CH3
O
OR1
OR2
R
Mecanismo A
Base
Cond.aldólica Ad. Michael
NH3
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
5220031001
PIRIDINA
;
CH3
O
OR1
O
HR
O
CH3
O
OR1
O
CH3
O
OR1
O
R
CH3
O
OR2
O
NH
CH3
O
CH3
O
OR1
OR2
R
CH3
O
OR2
NH2
CH3
O
OR1
OH
R
CH3
O
OR2
NH
Mecanismo B
Base
Cond.aldólica
Ad. Michael
NH3
FormaciónEnamina
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
53
PIRIDINA
O
O
OCH3
CH3
O H
NO2
O
O
O CH3
CH3
NH3
O
O
OCH3
CH3 H
NO2
O
O
NH2 CH3
CH3
H2N CH3
O
CH3
O
OCH3
NO2OCH3
O
NH2 CH3
O
CH3
O
O
CH3
NO2O
CH3
ONH
CH3
O
CH3
O
OCH3
NO2OCH3
OHNH
CH3
O
CH3
O
OCH3
NO2OCH3
t.a. 2 dias
cond.aldólica
formacionde enamina
NIFEDIPINO(Antagonista decanales de Ca+)
+
EJEMPLO DE SINTESIS DE HANTZSCHNIFEDIPINO US 3 485 847 (BAYER 1969)
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54
PIRIDINA
O
O
OCH3
CH3
O H
Cl
O
O
NH2 CH3
CH3
NH
CH3
O
CH3
O
OCH3
ClO
Cl
CH3O
O
OCH3
CH3 H
Cl
Cl
t.a. 2 dias
FELODIPINO(Antagonista decanales de Ca+)
TEA
EtOHreflujo
EJEMPLO DE SINTESIS DE HANTZSCHFELODIPINO EP 7 293 (HÄSSLE-ASTRA 1978)
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
5520031001
PIRIDINA
;
3- Compuesto 1,3-dicarbonílico + 3-aminoenona ( o 3 -aminoacrilato)
N
O
R
R O
NH2
CN
NH2 O
O
NH2
R
O
R O
R
O
R O
R
O
N
R
R
O
N
Distintas combinaciones de reactivos
+
+
_
_
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
5620031001
PIRIDINA
;
3- Compuesto 1,3-dicarbonílico + 3-aminoenona ( o 3 -aminoacrilato)
O
O
OOHN
HOH
OOH
NH
OH
HO
O
O
R
NH2
H
OO
NH2
HOH
O
R
NH
+
H
ONH
+
OH
H
ONH
OH
ON
H
O
R
NH2
H
H
-OH_
-OH_
_
_
-H+-H+
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
5720031001
PIRIDINA
;
3- Compuesto 1,3-dicarbonílico + 3-aminoenona ( o 3 -aminoacrilato)
O
O COOR
OHNH
OH
HO
NH
COORHOH
COOR
NH
+
OH
H
NH2
COOR
COOR
NH
OH
COOR
NH
+
COOR
N
Iminio
Enamina
HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
5820031001
PIRIDINA
Otra combinación similar
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C
O
N
COOR
NH
OH
H
NHC
NH
COORHOH
N
NH2
COOR
NH
OH
NH2
COOR
COOR
NH
+NH2
COOR
N
Imina Enamina
59
PIRIDINA
N
O
O
H
HNH2 O
N
NH2 O
N
N
O
OHH
HNH O
N
N
O
OHH
HNH
O
N
N
OH
OHH
H
N
NH
O
NN
NH
O
NH2
ON
NH
O
NH2
morfolina
_
70%
90%H2SO4
100ºC86%
Br2, NaOH
60%
AMRINONA(cardiotónico)
EJEMPLO DE SINTESIS DE GUARESCHIAMRINONA GB 2 070 008 (STERLING 1981)
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60
PIRIDINA
EJEMPLOS DE SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
CARDIOTONICOPD III INHIBITOR
MILRINONA US 4 312 875 (Sterling Drug;1982).
N
CH3
CH3 O
O
CH3
N O
CH3
NCH3
CH3
O
OCH3
CH3
N O
CH3
NCH3
CH3
N
CH3O
NCH3
CH3
NH2
O
CN
NH
O
CN
CH3
N
nBuLi
DMF dimetilacetal
NaOCH3
Milrinona
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61
PIRIDINA
EJEMPLOS DE SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
CONTRASTE RADIOLÓGICO
PROPILIODONA GB 517 382 (ICI; appl. 1938).BE 516 687 (Glaxo; appl. 1953; GB-prior. 1952).
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62
63
PIRIDINA
EJEMPLOS DE SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOSTROPICAMIDA US 2 726 245 (HOFMANN-LA ROCHE 1955)
MIDRIATICO
PIRIDINA
64
PIRIDINA
EJEMPLOS DE SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
TRIPROLIDINA US 2 712 020 (Burroughs Wellcome; 1955)
ANTIHISTAMINICO