J Poissy

Pôle de Réanimation, CHRU Lille; UMR Inserm U995 Eq 2, Lille 2

U995 JLAR 2013

Infections fongiques. Traitement empirique, préemptif et probabiliste

Morrell M et al. AAC. 2005 A partir de Kumar A et al. ICAAC 2007. K 2174

Tout patient confondu Patients en choc septique

U995

Candidémie chez les patients de réanimation: le délai d’introduction du traitement antifongique a un impact important sur la mortalité.

Un diagnostic précoce et une stratégie thérapeutique alternative sont nécessaires

Prévalence : 7/1000. Mortalité : 42,6%

JLAR 2013

Kett DH et al. Crit Care Med. 2011

U995

Qu’est donc Candida? Levure

Examen macroscopique

sur boite de Pétri

Microscopie

optique

Microscopie

électronique

JLAR 2013

U995

Capable de filamenter dans un environnement favorable

JLAR 2013

U995

Le filament est la forme d’invasion tissulaire

JLAR 2013

U995

Physiopathologie: le rôle important de le colonisation et de l’interface hôte-pathogène

Reagan DR et al. JCM. 1990

Origine endogène majoritaire

Eggimann P et al. Lancet Inf Dis. 2003

JLAR 2013

U995

Les moyens du diagnostic plus précoce et les outils pour une stratégie thérapeutique alternative

• Le flair: traitement empirique – Raisonnement sur facteurs de risque et tableau clinique

• Stratégie probabiliste

– Mise en forme du raisonnement – Scores

• Stratégie préemptive – Arguments biologiques pour étayer la situation à risque – Colonisation – Biomarqueurs

• L’approche génétique

– Polymorphisme et susceptibilité aux infections

JLAR 2013

Traitement empirique: recommandations IDSA

U995 JLAR 2013

Pappas PG et al. CID. 2009

Empirique ou préemptif??

Candidose invasive sous toutes ses formes: critères EORTC Ascioglu S et al. CID 2001

Traitement empirique: basé sur l’analyse des facteurs de risque

Traitement empirique: basé sur l’analyse des facteurs de risque

U995 JLAR 2013

Traitement empirique par fluconazole des candidoses invasives suspectées en réanimation

U995 JLAR 2013

• Critères d’inclusion – Plus de 18 ans

– En réa depuis au moins 96 heures

– APACHE II>16

– 4 jours de fièvre

– ATB à spectre large pendant au moins 4 jours des 6 jours précédents

– KT central posé au moins dans les 24 heures précédent l’inclusion

Schuster MG et al. Ann Intern Med. 2008

Traitement empirique par fluconazole des candidoses invasives suspectées en réanimation:

stratégie thérapeutique inefficace

U995 JLAR 2013

Schuster MG et al. Ann Intern Med. 2008

Analyse coût-efficacité d’un traitement empirique anti-candida en réanimation.

Golan Y. Ann Int Med, 2005

U995 JLAR 2013

• Modélisation mathématique d’un traitement empirique chez: – Patients hospitalisés en réanimation

– Fièvre

– Ou hypothermie

– Ou hypotension inexpliquée

– Malgré 3 jours d’antibiothérapie bien conduite

• 9 stratégies – Pas de traitement anti fongique

– Traitement basé sur la culture

– Traitement empirique

– Molécules testées: amphoB, amphoB-L, caspofungine, fluconazole

Analyse coût-efficacité d’un traitement empirique anti-candida en réanimation: fluconazole coût

efficace

U995 JLAR 2013

Golan Y. Ann Int Med. 2005

* Vs stratégie sur culture

Analyse coût-efficacité d’un traitement empirique anti-candida en réanimation

U995 JLAR 2013

Caspo coût-efficace si prévalence des

candidémies et des candidose invasives>60%

et si le pourcentage de souches fluco-R>30%

…

(et si le prix baisse)

Golan Y. Ann Int Med. 2005

Elaboration par analyse rétrospective d’une règle de prédiction clinique sur population de réanimation médicale et

chirurgicale Ostrosky-Zeichner L et al. Eur J Clin Microbiol Inf Dis, 2007

U995 JLAR 2013

Elaboration par analyse rétrospective d’une règle de prédiction clinique sur population de réanimation médicale et chirurgicale

Ostrosky-Zeichner L et al. Eur J Clin Microbiol Inf Dis, 2007

U995 JLAR 2013

Elaboration rétrospective et validation prospective d’une règle de prédiction clinique d’isolement de Candida dans le

liquide péritonéal Dupont H et al. Crit Care Med, 2003

U995 JLAR 2013

Elaboration rétrospective et validation prospective d’une règle de prédiction clinique d’isolement de Candida dans le

liquide péritonéal Dupont H et al. Crit Care Med, 2003

U995 JLAR 2013

Score clinique chez les patients non neutropéniques de réanimation colonisés: « Candida score ». Evaluation des facteurs de risque cohorte EPCAN

U995 JLAR 2013

Léon C et al. Crit Care Med. 2006

« Candida score ». Construction du modèle logistique multivarié

U995 JLAR 2013

Léon C et al. Crit Care Med. 2006

Performances du modèle. Pour CS>2,5, Se=81% et Sp=74%

U995 JLAR 2013

Léon C et al. Crit Care Med. 2006

« Candida score ». Validation prospective: un modèle avec une excellente VPN.

U995 JLAR 2013

Léon C et al. Crit Care Med. 2009

Et en pratique, que font les réanimateurs? Azoulay E et al. Crit Care Med, 2012.

Et en pratique, que fait-on? Azoulay E et al. Crit Care

Med, 2012.

Avec quel impact? Azoulay E et al. Crit Care Med, 2012.

Traitement préemptif et colonisation: évaluation IC et ICC en réanimation chirurgicale

U995 JLAR 2013

Index de colonisation: n de sites colonisés à Candida/ n total sites testés

Index de colonisation corrigé: IC x (n sites fortement colonisés/n sites colonisés)

Pittet D et al. Ann Surg. 1994

IC et ICC : performances en réanimation chirurgicale

U995 JLAR 2013

Pittet D et al. Ann Surg. 1994

Colonisation en réanimation médicale: beaucoup de malades concernés mais augmentation au cours

du séjour. Charles PE et al. Int Care Med, 2005

U995 JLAR 2013

Facteurs liés à cette évolution de colonisation

U995 JLAR 2013

Charles PE et al. Int Care Med. 2005

Comment utiliser la colonisation dans une stratégie préemptive en pratique? Eggimann P et al.

Lancet Inf Dis. 2003

Mais les attitudes ne sont pas consensuelles

U995 JLAR 2013

Eggimann P et al. Int Care Med. 2005

Stratégie préemptive et biomarqueurs: molécules de la paroi fongique circulant dans le sérum des

patients

U995 JLAR 2013

Représentation schématique de la paroi de Candida

(Bennett JE. NEJM. 2006)

Test immunologique: détection des

manannes circulant par Platelia® ELISA.

Immunocapture par un anticorps

monoclonal.

Développé en 2003 (Sendid et al).

Test biochimique: détection des

glucanes par Fungitell®.

Repose l’activation de la cascade

enzymatique du limulus test, rendue

spécifique pour les glucanes.

Récemment introduit en France.

Une cinétique complémentaire de la mannanémie et de la réponse Ac anti-mannanes

U995 JLAR 2013

Sendid B et al. JCM. 1999

Mannanes circulant : un biomarqueur spécifique

U995 JLAR 2013

Sendid B et al. JCM. 2004

Mais peu précoce

U995 JLAR 2013

Sendid B et al. J Med Microbiol. 2002

Ac+

Détection combinée Ag/Ac sensible, mais peu précoce

Sendid B et al. J Med Microbiol. 2002

• Sensibilité<50% pour

parapsilosis, krusei et kefyr

• Meilleures performances en

hématologie vs réanimation

Glucanémie en réanimation, des performances contrastées

U995 JLAR 2013

Presterl E et al. Int J Inf Dis. 2009

Réanimation chirurgicale: glucanémie sensible, spécificité faible améliorée par la répétition des

prélèvements. Faux positifs précoces

U995 JLAR 2013

Mohr JF et al. JCM. 2011

Manque de spécificité régulièrement décrit

U995 JLAR 2013

Digby J et al. Clin Diagn Lab Immunol.2003

Evaluation « locale » en réa patients vs candidémiques vs non candidémiques

JLAR 2013

Courbe ROC glucanes Courbe ROC mannanes

Poissy J et al.

Relation colonisation-glucanémie

JLAR 2013

[0-80[ [200-1000[ [80-200[ >1000

Ch

ag

re fo

ng

iqu

e g

lob

ale

mo

ye

nn

e

p=0,0353

Poissy J et al.

Faut il les utiliser en pratique: recommandations Surviving Sepsis Campaign

U995 JLAR 2013

Dellinger RP et al. Int Care Med. 2013

Approche génétique: de nombreux récepteurs impliqués dans la reconnaissance immune non

spécifique Romani L. Nat Rev Immunol. 2011

U995 JLAR 2013

Aboutissant à une réponse variable Romani L. Nat Rev Immunol. 2011

U995 JLAR 2013

Dont résulte un équilibre pro/anti inflammatoire variable

U995 JLAR 2013

Jouault T et al. Cellular microbiology. 2009

Candida étant par ailleurs capable d’orienter la réponse inflammatoire à son avantage, en fonction de

son stade de développement

U995 JLAR 2013

Romani L. Nature Reviews Immunology. 2004

L’effet délétère de l’IL10 dans les infections à Candida

U995

Del Sero G et al. Microbes and infection. 1999

JLAR 2013

L’impact du polymorphisme des TLR : meilleure survie des souris TLR2 KO

U995

Netea MG et al. J Immunol. 2004

TRL2-/-

TRL2+/+

JLAR 2013

Parenchyme rénal

Cavités pyéliques

Netea MG et al. J Immunol. 2004

Relation entre cytokines et TLR

U995

Netea MG et al. J Immunol. 2004

JLAR 2013

Impact des polymorphismes sur colonisation et candidoses invasives: exemple de DECTIN-1 en

hématologie

U995 JLAR 2013

Plantinga TS et al. CID. 2009

N’y a-t-il que des bénéfices à attendre de ces stratégies thérapeutiques dites précoces?

U995 JLAR 2013

Lortholary O et al. AAC 2011

Pour conclure

U995 JLAR 2013

• Stratégie empirique à l’efficacité discutable

• Scores cliniques pour une approche probabiliste insuffisamment performants en termes de Se

• Biomarqueurs disponibles – Compromis à trouver entre sensibilité et spécificité – Les coupler? – Les utiliser dans une stratégie de dépistage de patients à « sur-risque »? – Les utiliser pour éliminer des patients non à risque et ainsi éviter des

traitements inutiles?

• L’avenir? – L’approche génétique

• Attention à l’impact écologique potentiel