LE INCERTEZZE IN MEDICINA:

Farmaci off-label in pediatria

Milano, 23 Novembre 2009

Dipartimento di Salute PubblicaLaboratorio per la Salute Materno Infantile

Maurizio BonatiMaurizio Bonati

DICHIARAZIONE PUBBLICA SUL CONFLITTO DI INTERESSIDICHIARAZIONE PUBBLICA SUL CONFLITTO DI INTERESSI

Nome: Maurizio BonatiEnte di appartenenza: Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano

Impiego nell’industria farmaceutica nel corso degli ultimi cinque anni; appartenenza al personale; attività varie (consulenza, etc.); interessi finanziari nel capitale; benefici diretti o indiretti; altri interessi o fatti a beneficio del proprio nucleo familiare: NESSUNO

In fede:

Maurizio Bonati Milano, 23 novembre 2009

Bambino… ?

La salute “La salute è uno stato di completo benessere fisico, mentale e sociale e non semplicemente un’assenza di malattia o infermità”

OMS, 1949

Salute in Età Evolutiva

•

lo stato di salute in età evolutiva è frutto di un’interazione

dinamica, complessa e multifattoriale tra fattori di rischio e fattori protettivi

Non vi è una sola fonte di resilienza o di vulnerabilità, dal momento che entrambe costituiscono l’esito

dell’interazione di diversi fattori

Dahlgren G and Whitehead M (1991)

bambinoadolescente

famiglia scuola

contesti di vita

servizi sociali

servizi sanitari

PLS/MMG

…

SVILUPPO COMPLESSIVOBAMBINO/ADOLESCENTE

Nature Immunology 2008;9:109-13

Neonati pretermine

< 36 settimane di

gestazione

Neonati a termine

0-27 giorni

Lattanti e bambini piccoli

28 giorni -23 mesi

Bambini

2 - 11 anni

Adolescenti

12 - 17 anni

Sopravvivenza Adattamento Crescita Differentziazione Riproduttività

La vita è un continuum

Spesa Totale classe A-SSN

Fascia d’età % % cum

0-4 0,9 0,9

5-14 1,6 2,5

15-24 1,8 4,3

25-34 3,8 8,1

35-44 7,1 15,2

45-54 10,5 25,7

55-64 18,6 44,2

65-74 26,7 70,2

75 29,1 100,0

Gruppi terapeutici (N.)

Principi attivi (N.)

75

542

66

620

60

247

Confronto tra il numero di principi attivi prescritti (2006) in

ambito extra ospedaliero e quelli riportati nella Guida all’uso dei Farmaci per i bambini

Clavenna A et al. Eur J Ped 2008;168:173-180

Pre

vale

nza

(%)

Età (anni)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Progetto ARNO 2006

Farmaco utilizzazione pediatrica

Anno dello studio Età (anni)

N. bambiniNazionePrevalenza (%)

1991

1992-93

1997

1998

1998

1998

2001

2006

Groenlandia

USA

Danimarca

Italia

Olanda

Danimarca

Groenlandia

Italia

≤14≤ 17

≤ 15 ≤ 11≤ 16≤ 18≤ 14≤ 13

2,836

3,144

95,189

9,917

25,020

104,897

3,296

923,353

60.0

59.1

50.6

64.7

60.0

52.6

70.4

61.0

60(56-64)

Clavenna A , Bonati M Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:749–55

≤14

≤ 16

Survey lombarda: andamento della prevalenza (% assistibili)

delle prescrizioni rimborsabili nei <18 anni

625Principi attivi

604 principi attivi

0-17

prevalenza (%) dei 10 farmaci rimborsabili più prescritti

Amoxi-clav 23,6

Beclometasone 14,8

Amoxicillina 14,1

Claritromicina 11,4

Salbutamolo 10,4

Azitromicina 8,8

Betametasone 7,7

Cefaclor 4,1

Cefixima 2,9

Flunisolide 2,0

Amoxicillina 18,0

Beclometasone 16,9

Cefaclor 13,2

Amoxi-clav 12,2

Claritromicina 11,7

Cefixima 8,0

Azitromicina 7,6

Salbutamolo 6,0

Ceftibuten 4,5

Salbutamolo +al 4,1

2006

Σ pezzi (%) 63 Σ pezzi (%) 64

1998

10 20 30 40 50 60Prevalenza (%)

2001

2004

2001

1999-2000

AssistibiliAssistibili

1.154.171

1.031.000

76.010

168.396

0

X

Prevalenza degli antibiotici nei bambini

0 10 20 30 40 50 60 70

Altro

tetracicline

trimetoprim/sulfonamidi

macrolidi

cefalosporine

penicillinespettro ristretto

penicillineampio spettro

%

Anno

N. Bambini

(<14 anni)Regione

2000

2002

2003

2004

2004

2005

2006

2007

2007

Emilia Romagna

ULSS Alto Vicentino

ASL Lecco

ARNO

ASL NA1, 4; CE

Lombardia

ARNO

Umbria

Lazio

414,880

26,912

42,892

1,154,171

350,445

1,206,847

923,353

109,711

759,514

Prevalenza(%)

52.9

40.8

39.5

55.3

63.5

44.8

52.4

54.2

40.8

49(45-54)

Prevalenza (% assistibili) della prescrizione di antibiotici

Prevalenza (% di assistibili) nelle ASL lombarde

45,4-52,8

52,9-54,8

37,8-45,3

Sondrio

Valle Camonica

Brescia

MantovaCremonaLodi

Pavia

Varese

Como

Lecco

MI 3

MI 2

Bergamo

MI 1Milano

Clavenna A et al Br J Clin Pharmacol 2009 ; 67:565-71

Tassi di mortalità neonatale e infantile (2006)

Infantile Neonatale

Giudizio sul Servizio Sanitario Regionale – (2005) (per 100 persone della stessa regione – tassi standardizzati)

1-4

5-6

7-10

Non risponde

Punteggio:

La maggioranza dei farmaci in commercio,

nuovi e datati, non sono registrati per l’uso in età

pediatrica

Off-label

Uso di un farmaco al di fuori di quanto riportato nella sua “licenza di uso”, in particolare in riferimento a:

età

indicazione

dosaggio (dose/frequenza)

via di somministrazione

formulazione

Unlicensed

Uso di un farmaco :

con licenza d’uso solo per l’adulto

ricostituito o importato (senza licenza d’uso nella nazione)

sostanze/elementi chimici a scopo terapeutico

Pandolfini C, Bonati M. Eur J Ped 2005;164:552-8

Tasso di prescrizione off-label/unlicensed (%) per contesto prescrittivo

0

20

40

60

80

100

Italia

Europa

Comunità Reparti pediatrici Neonatologie

%

UNA STRADA DELIMITATA DA ALTI FILARI: I DOCUMENTI, I

PROVVEDIMENTI LEGISLATIVI E LE INIZIATIVE PRODOTTE

RECENTEMENTE PER DISPORRE DI FARMACI SICURI

ED EFFICACI PER I BAMBINIUn terzo dei circa 650principi attivi prescritti

a carico del Servizio SanitarioNazionale ai bambini

non ospedalizzati è utilizzatocon modalità off-label.

in ospedale 10.0% (7.1%-12.9%)

extra-ospedale 1.4% (0.8%-2.0%)

ospedalizzazioni per ADR 2.0% (1.2%-2.9%)

Incidenza di reazioni avverse nei bambini

Clavenna A, Bonati M. Arch Dis Child (submitted 2009)

41 /1619 bambini (2.5%) hanno sviluppato ADR.

In 29 bambini (1.8%) durante la degenza, 11 conseguenti ad uso off-label (38%).

12 bambini ricoverati per ADR (10.3% dei ricoveri dal pronto soccorso) , 5 conseguenti ad uso off-label (42%).

GIFC 2001;15:11-14

Pharmacoepidemiology and drug safety 2004;13:159–165

Adjusted*

Drug characteristics OR (95%CI)

Systemic drug 3.0 (1.9–4.8)

Off-label drug range 0.6–3.0

Unlicensed drug 0.1 (0.0–0.4)

Frequently used drug 0.3 (0.2–0.5)

New drug 2.4 (1.6–3.7)

Anti-infective drug 1.7 (1.1–2.7)

Respiratory drug range 0.2–2.4

Nervous system drug 2.1 (1.3–3.5)

Alimentary tract drug 0.9 (0.4–1.8)

Dermatological drug 0.1 (0.0–0.4)

Other target organ classes 1.1 (0.7–1.7)

Dear Doctor Letter – 2001-2007

10 agenzie regolatorie internazionali

28 farmaci

5 psicofarmaci

20 farmaci

9 farmaci

11 farmaci

Clavenna A , Bonati M. Arch Dis Child 2008

Dear Doctor Letter – 2001-2007

Farmaco ADR

Antidepressivi ↑ rischio ideazioni suicidarie

Aspirina Sindrome di Reye

Cefaclor Gravi reazioni allergiche

Ceftriaxone Reazioni fatali per precipitati Ca

Decongestionanti Rezioni SNC

Desmopressina intranasale Intossicazione idrica

Dolansetron ↑ QT

Domperidone ↑ Rischio sintomi extrapiramidali

Metoclopramide ↑ Rischio sintomi extrapiramidali

Lopinavir/ritonavir Overdose accidentale

Oseltamivir Sintomi neuropsichiatrici

Clavenna A , Bonati M. Arch Dis Child 2008

Attività regolatorie (prontuari terapeutici)

Educazione, informazione, aggiornamento (protocolli, linee guida)

Ricerca (studi collaborativi, network)

Mondo

Nazione

Regione

ASL

Distretto

• Attitudine del medico• Malattia• Caratteristiche del paziente• Caratteristiche del farmaco/terapia• …

Variabili che influenzano l’attuale prescrizione pediatrica

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Farmaci migliori per I bambini: un ossimoro?