Post on 19-Feb-2020
FABAD Farın. Bil. Der. 10, 221. 225, 1985
FABAD J. Pharm. Sci. 10, 221 - 225. 1985
7Ji1JtJ IJlllar.Lanını (/)fJ.~as.ı
Eritromisin
Giriş
Bir dizi halinde yayınlanacak
bu derlemenin ilkinde biyoyararIanım, biyolo.iik eşdeğerlilik vb. kav· ramlar tanımlanmış ve asetaminofenin biyoyararlanım sorunları hakkında bilgi verilmişti(!) . Bu dizinin devamı olan ikinci kısımda eritromisin preparatlarının biyoyararlanım problemleri tartışılacaktır.
Eritromisin 1952 senesinde McGuire ve ark. tarafından Streptomyces erythreus kültürlerinden elde edilmiş makromoleküler yapıya sahip bir antibiyotiktir. Üç Polimorfu vardır. Bunlar Eritromisin A, eritromisin B ve eritromisin C'dir.
Fiziksel Özelllkleri
Eritromisin baz beyaz veya ha· fif sarı billur veya tozdur. Koku-
M. Murat ŞUMNU(*) A. Atilla HINCAL(*)
suz ve acı lezzetlidir. Hidrate madde 135·140°C'de erir. Sıcaklık artınca katılaşır ve 190-193°C'de tekrar erir pK. değeri 8.7'dir. Dolayısı ile hazım sisteminde iyonize olmaz.
Eritromisin bazın UV absorpsiyonu çok zayıftır, ·tek ve yaygın bir pik verir. pH 6.3'dc 280 nm ab· sorpsiyon maksiması elde edilir (E = 50).
Eritromisin suda 2 mg/ ml konsantrasyonda çözünür. Aseton alkol, kloroform, asetonitril ve etil asetatda serbestçe; eter, etilen dik
lorür, amil asetatta ise kısmen çö
zünür. Eritromisinin sudaki çözü
nürlüğü asit grubuna bağlı alkil
grubu uzadıkca azalır (2). Bu ne
denle eritromisinin stearat, eritro
misin estolat vb. türevleri pratik
olarak suda çözünmezler.
(*) H. O. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, Hacettepe -Ankara
221
Farmakolojik Özellikleri :
Eritrumisin geniş spektrumlu bir antibiotiktir. Antibakteriyel aktivitesi gram ( +) bakterilere karşı
çok yüksek, gram (-)'!ere karşİ daha düşüktür. Bilhassa penisiline hassasiyeti olan hastalarda tercih edilir. Tedavide eritromisin baz, tuzları, esterleri veya tuz-ester karışımları (örneğin; stearat, etil süksinat, gluseptat, laktobionat, etil karbonat, estolat vb.) kullanılır.
Eritromisin hazım kanalımn üst kısımlarından absorbe olur. Ancak mideden absorbsiyonu yoktur. Plazma yarılanma ömrü 1.2-1.6 saattir (3-5). Renal yetmezliklerde bu süre 6 saate kadar çıkabilir. 200-300 mg'· lık tek doz genellikle 0.6-0.8 1-~g/ml'
lık plazma konsantrasyonu oluştu
rur. Bu konsantrasyon üzerine beslenme de etki eder (6, 7). Aç karnı
na, fazla miktarda su ile verildiğin
de düzenli ve yüksek kan düzeyi elde edileceği gösterilmiştir.
Miktar Tayini Yöntemleri
Eritromisinin miktar tayininde kolorimetrik (8-11) polarografik(12). spektrofotometrik (13), dansitometrik (14), gaz-sıvı kromatografisi (15 -16) ınikrobiyolojik (17) vb. yöntemlerden yararlanabilir. Invivo araş
tırmalarda standart, mikrobiyolojik disk-difüzyon veya silindir plak veya gaz-sıvı kromatografisi yöntemlerinin kullanılması sağlık verilmektedir. İn vitro tayinlerde ise kolorimetrik yöntemler tercih edilir. Ancak yöntemin parçalanmaya karşı selektif olmasına dikkat edilmelidir.
222
Biyoyararlammı •
Eritromisin en fazla pH 6-8 arasında dayanıklıdlr, pH 4'ün altında kısa sürede parçalanır. (17,
19). pH 2'nin altında parçalanma yarılanma ömrünün 2 dakikadan az olduğu gösterilmiştir (19).
Eri tromisin parçalanmasına
bağlı biyoyararlanım sorununu ortadan kaldırabilmek için suda çözünmeyen tuzlarının (stearat, tersiyeraliiatikamin vb.) kullanılması
önerilmiş ise de soruna çözüm getirilmemiştir (7,19). Çok sayıda
araştırma da eritromisin tuzlarının
mide sıvısında hidroklorür şekline dönüşerek çözündüğünü ve çözünmüş maddenin çok kısa sürede parçalandığını göstermişlerdir (7). Örneğin, bir çalışmada eritromisin V(!
tl;lzlarının pH 1.28'deki stabilitesi incelenmiş ve 5 dakika sonunda eritromisin stearatin % 98 oramnda parçalandığı, eritro~isin ve tuzlarının biyoetkinliğinin 0.1 N hidroklorik asitteki çözünme hızları ile ters orantılı olduğu, çözünme hı
zını artıran tüm faktörlerin biyoyararlanım üzerinde ters etki yaptığı gösterilmiştir (19).
Eritromisin ve tuzlarının mide sıvısında parçalanma problemini ortadan kaldlrmak için enterik kaplanmış preparatların çözünmeleri pH ve hazım sistemi koşullarına bağlıdır. Örneğin, eritromisin absorbsiyonunun su hacmıne, ilacın aç veya tok karnına alınmasına, yenilen yiyeceklere vb. faktörlere bağ
lı olarak değiştiği gösterilmiştir
(6, 7). Bunun yanında preparatlar
arasındaki enterik kaplama farklarına bağlı olarak çözünme, s tabilite ve dolayısı ile biyoetkinin deği
şeceği aşikardır. Yapılan çok sayı
da araştırmada da enterik kaplanmış eritromisin tabletlerinin oluşturdukları kan profillerinde büyük farklar olduğu gösterildiğinden
eritromisin APhA tarafından orta derecede potansiyel biyoyararlanım sorunu olan ilaçlar listesine, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences tarafından ise şiddetli biyoyararlanım ve kalite güvenliği problemi olan ilaçlar listesine sokul· muştur. Buna rağmen farmakopelerde konuya açıklık getirecek her
hangi bir kayıt yoktur. Örne-
IOC
ğin USP'de sadece tabletlerin 90 dakikaya kadar dağılması kayıtlı
dır.
Böl ürnümi.izcle yap ;Jan ve bu sayıda yayınlanan(23) bir çalışmada da Türkiye piyasasında satılmakta
olan eritromisin preparatlarının
farmakopelere uygunlukları ve biyoetkileri üzerinde fikir sahibi olabilmek için suni mide ortamında (pH 1.2) ve fosfat tamponunda (pH 6.0) in •it ro çözünme kinetikleri incelenmiştir. İncelenen preparatlar farmakopelerde kayıtlı gereksinimlere uymuş ise de bilhassa pH 1.2 ele elde edilen çözünme hızları arasında büyük farklar olduğu bulunmuştur (Şekil 1).
Şekil 1. Suni Mide Ortamında (pHl.2) Eritromisin Stearat İçeren Piyasa Tabletlerinin Çözünme Kinetikleri (11=6)
Görüldüğü üzere smıi mide ortamında tabletlerden ikisinde film kaplı olmasına rağmen 10 dakika gibi kısa bir sürede eritromisinin % 80 kadarı çözi.inmüş ve bundan sonra parçalanmaya bağlı olarak çözüıımüş madde konsantrasyonu düşmüştür. Oysa diğer
iki tabletten birinde ilk bir saat
içinde belirgin bir çozunme olmamış, diğerinde ise az olmuştur. Bu
tabletlerin suni mide ortamında ve
hatta suni barsak ortamında dağılma sürelerinin de çok farklı olması
E3 ve E4 kodlu tabletlerde eııtcrik
kaplamanın yetersiz olduğunu des
teklemektedir.
223
pH 6,0 fosfat tamponunda eril· ramisin dayanıklı olduğundan her dört preparatın çözünme profilleri yaklaşık eşit bulunmuştur. Bu profiller enterik kaplamaların barsaklarda çözünme sorununun olmayacağını da göstermiştir.
Sonuç olarak oral yol ile kullanılacak eritromisin p reparatlannın enterik kaplanmış olması gerektiği ve kaplamaya bağlı olarak çözünme stabilite ve dolayısı ile biyoyararlanım sorunlarının olabileceği ve hatta aynı fabrika tarahndan imal edilen değişik şarjlai·
arasında büyük farklar bulunabileceği, dolayı sı ile her şarjın biyoyararlamm açısından in:::clenmesi gerektiği söylenebilir.
KAYNAKLAR
1. Hıncal, A.A. ve Hekimoğlu , S., «Asetaminofen (Parasetamolı>,
FABAD Farın. Bil. Der., 10, 143 -150, 1985.
2. Jones, H.P., Rowley, E.K., Weiss, L.A., Bishop. L.D. ve Chun, C. H., «lnsoluble Erythromycin Salts,» J . Pharm. Sci., 58, 337 -
339, 1969.
3. Mannista, P., Tuomisto, J. Rasanen, R., «Absorption of Erythromycin, Arzneim-Forsch., 25, 1829-1831, 1975.
4. Saarni, H ., Kanto, J., Allonen, H., «Erythromycin Levels in Serum During Treatment with Erytromycin Stearatc and Base», Annals. Clin. Res., 11, 196 -
198, 1979.
5. Goodman, L.S. ve Gilman, A.,
224
«The Pharmacological Basis of Thcrapcutics», The l\facMillan Comp., London, 1970.
6. Hirsch, H. ve Finland , M., « Ef.
fect of Food on the Absorpt ion of Erythromycin Propioııate,
Erythromycin Stearate and Triacetyloleandromycine J . Anı. Med. Sci., 55, 693-697, 1959.
7. Wclling, P.G., Huang, H., Hewitt, P.F. ve Lyons, L.L., «Bioavailability of Erythromycin Stearate. Influence of Food and Fluid Volume.,» J. Pharm. Sci., 67, 764-766, 1978.
8. Sanghavi, N.M. ve Chandromahan, H.S., «Colorimetric Method of Estimation of Erythromycin,» Can. J. Pharm. Sci., 10, 59-63, 1977.
9. Beltagy, Y.A., «Citric Acid -Acetic Anhydride Reagent for Determining Some Alkaloids and Organic Bases», Phannazie, 31, 483-484, 1976.
10. Bhotkor, R.G. ve Molgaikcr, D.C., «Determination of Erythromycin by Acid-Dye Method», Chem. Petro-Chem. J., 10, 30-32,
1979.
11. İbrahim El, S.A., «Acid Dye Color imetric and Diphasic Titrimetric Determination of Erythromycin and Triace tyloleandromycin,» Pharmazie, 27, 651~52, 1972.
12. Roshid, A. ve Riede, B.E., «Polarographic Determination of
Erythromycin in Pharmaceutical Prepara tions,» Bangladesh Pharm. J., 2, 13-16, 1973.
13. Ryvah, O.M., «Spectrophotometric Method of Quantitativc Determination of Erythromycin Ascorbinate,» Pharm. Zh. 27, 47-50, 1972.
14. Radecka, C., Wilson, W.L. ve Hughes, D.W., «Deterınination
of Erythroınycin in Pharmaceutical Preparations by Direct Dansitometry after TLC,» J. Pharm. Sci., 61, 430-431, 1972.
15. Robertson, J.H., Tsuj i, K., «GLC Determination of Erythromycin in Enteric Coalcd Tablets», J. Pharm. Sci., 61, 1633-1635, 1972.
16. Tsuji, K., Robertson, J.H., «Determination of Erythromycin and its Derivatives by Gas -Liquid Chromatography,» Anal Chem., 43, 818, 1971.
17. Bell, S.C., «Microm ethod for Assaying Serum Levels of Eritromycin», Appl Microbiol., 17, 88-92, 1969.
18. Türk Farm akopesi 1974 (T.F., 1974) Milli Eğitim Basımcvi,
İstanbul, 1974.
19. Stephens, V.C .. Canine, J.W. ve
Murphy, H.W., «Esters of Erythromycin IV. Alkyl Sulfate Salts.,» J. Am. Pharm. Assoc., 48, 620, 1959.
20. Boggiano, B.G., Gleeson, M .. «Gastric Acid Inactivation of Erythromycin Stearate in Solid Dosage Forms.,» J. Pharm. Sci., 65, 497-502, 1976.
21. Watanabe, Y., Motohashi, K., Yoneda, R., «Effect of Dissolving pH of Enteric Coating Agent on Bioavailability of Enteric Coated Tablets of Erythromycin in Man,» Yakuga~ca
Zasshi, 98, 1092-1100, 1978.
22. Watanabe, Y., Motahashi, K., Yoneda, R. ve Mitsul, Y., «R~la
t ionship Between Bioavailability in Humarı and Side Reaction After the Oral Admin istration of Erythromycin Tablets,» Yakugaka Zasshi, 99, 308 -314, 1979.
23. Şummı , M. ve Çakır, S .. Ti.irkİ·
ye İlaç Piyasasında Bulunan Erit;-c :nisiil Stcarat Tabletleri Üzerinde ı\rnşt.ırmal ar, FA"BAD Farm. Bil. Der., 10, 207, 1985.
225