FABAD Farın. Bil. Der. 10, 221. 225, 1985

FABAD J. Pharm. Sci. 10, 221 - 225. 1985

7Ji1JtJ IJlllar.Lanını (/)fJ.~as.ı

Eritromisin

Giriş

Bir dizi halinde yayınlanacak

bu derlemenin ilkinde biyoyarar­Ianım, biyolo.iik eşdeğerlilik vb. kav· ramlar tanımlanmış ve asetamino­fenin biyoyararlanım sorunları hak­kında bilgi verilmişti(!) . Bu dizi­nin devamı olan ikinci kısımda erit­romisin preparatlarının biyoyarar­lanım problemleri tartışılacaktır.

Eritromisin 1952 senesinde McGuire ve ark. tarafından Strep­tomyces erythreus kültürlerinden elde edilmiş makromoleküler ya­pıya sahip bir antibiyotiktir. Üç Po­limorfu vardır. Bunlar Eritromisin A, eritromisin B ve eritromisin C'dir.

Fiziksel Özelllkleri

Eritromisin baz beyaz veya ha· fif sarı billur veya tozdur. Koku-

M. Murat ŞUMNU(*) A. Atilla HINCAL(*)

suz ve acı lezzetlidir. Hidrate mad­de 135·140°C'de erir. Sıcaklık artın­ca katılaşır ve 190-193°C'de tekrar erir pK. değeri 8.7'dir. Dolayısı ile hazım sisteminde iyonize olmaz.

Eritromisin bazın UV absorp­siyonu çok zayıftır, ·tek ve yaygın bir pik verir. pH 6.3'dc 280 nm ab· sorpsiyon maksiması elde edilir (E = 50).

Eritromisin suda 2 mg/ ml kon­santrasyonda çözünür. Aseton al­kol, kloroform, asetonitril ve etil asetatda serbestçe; eter, etilen dik­

lorür, amil asetatta ise kısmen çö­

zünür. Eritromisinin sudaki çözü­

nürlüğü asit grubuna bağlı alkil

grubu uzadıkca azalır (2). Bu ne­

denle eritromisinin stearat, eritro­

misin estolat vb. türevleri pratik

olarak suda çözünmezler.

(*) H. O. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, Hacettepe -Ankara

221

Farmakolojik Özellikleri :

Eritrumisin geniş spektrumlu bir antibiotiktir. Antibakteriyel ak­tivitesi gram ( +) bakterilere karşı

çok yüksek, gram (-)'!ere karşİ daha düşüktür. Bilhassa penisiline hassasiyeti olan hastalarda tercih edilir. Tedavide eritromisin baz, tuzları, esterleri veya tuz-ester ka­rışımları (örneğin; stearat, etil sük­sinat, gluseptat, laktobionat, etil karbonat, estolat vb.) kullanılır.

Eritromisin hazım kanalımn üst kısımlarından absorbe olur. Ancak mideden absorbsiyonu yoktur. Plaz­ma yarılanma ömrü 1.2-1.6 saattir (3-5). Renal yetmezliklerde bu süre 6 saate kadar çıkabilir. 200-300 mg'· lık tek doz genellikle 0.6-0.8 1-~g/ml'

lık plazma konsantrasyonu oluştu­

rur. Bu konsantrasyon üzerine bes­lenme de etki eder (6, 7). Aç karnı­

na, fazla miktarda su ile verildiğin­

de düzenli ve yüksek kan düzeyi el­de edileceği gösterilmiştir.

Miktar Tayini Yöntemleri

Eritromisinin miktar tayininde kolorimetrik (8-11) polarografik(12). spektrofotometrik (13), dansitomet­rik (14), gaz-sıvı kromatografisi (15 -16) ınikrobiyolojik (17) vb. yöntem­lerden yararlanabilir. Invivo araş­

tırmalarda standart, mikrobiyolojik disk-difüzyon veya silindir plak ve­ya gaz-sıvı kromatografisi yöntem­lerinin kullanılması sağlık veril­mektedir. İn vitro tayinlerde ise kolorimetrik yöntemler tercih edi­lir. Ancak yöntemin parçalanmaya karşı selektif olmasına dikkat edil­melidir.

222

Biyoyararlammı •

Eritromisin en fazla pH 6-8 arasında dayanıklıdlr, pH 4'ün al­tında kısa sürede parçalanır. (17,

19). pH 2'nin altında parçalanma yarılanma ömrünün 2 dakikadan az olduğu gösterilmiştir (19).

Eri tromisin parçalanmasına

bağlı biyoyararlanım sorununu or­tadan kaldırabilmek için suda çö­zünmeyen tuzlarının (stearat, ter­siyeraliiatikamin vb.) kullanılması

önerilmiş ise de soruna çözüm ge­tirilmemiştir (7,19). Çok sayıda

araştırma da eritromisin tuzlarının

mide sıvısında hidroklorür şekline dönüşerek çözündüğünü ve çözün­müş maddenin çok kısa sürede par­çalandığını göstermişlerdir (7). Ör­neğin, bir çalışmada eritromisin V(!

tl;lzlarının pH 1.28'deki stabilitesi incelenmiş ve 5 dakika sonunda eritromisin stearatin % 98 oramnda parçalandığı, eritro~isin ve tuzla­rının biyoetkinliğinin 0.1 N hidrok­lorik asitteki çözünme hızları ile ters orantılı olduğu, çözünme hı­

zını artıran tüm faktörlerin biyo­yararlanım üzerinde ters etki yap­tığı gösterilmiştir (19).

Eritromisin ve tuzlarının mi­de sıvısında parçalanma problemi­ni ortadan kaldlrmak için enterik kaplanmış preparatların çözünme­leri pH ve hazım sistemi koşulları­na bağlıdır. Örneğin, eritromisin absorbsiyonunun su hacmıne, ilacın aç veya tok karnına alınmasına, ye­nilen yiyeceklere vb. faktörlere bağ­

lı olarak değiştiği gösterilmiştir

(6, 7). Bunun yanında preparatlar

arasındaki enterik kaplama fark­larına bağlı olarak çözünme, s tabi­lite ve dolayısı ile biyoetkinin deği­

şeceği aşikardır. Yapılan çok sayı­

da araştırmada da enterik kaplan­mış eritromisin tabletlerinin oluş­turdukları kan profillerinde büyük farklar olduğu gösterildiğinden

eritromisin APhA tarafından orta derecede potansiyel biyoyararlanım sorunu olan ilaçlar listesine, APhA Academy of Pharmaceutical Scien­ces tarafından ise şiddetli biyoya­rarlanım ve kalite güvenliği prob­lemi olan ilaçlar listesine sokul· muştur. Buna rağmen farmakope­lerde konuya açıklık getirecek her­

hangi bir kayıt yoktur. Örne-

IOC

ğin USP'de sadece tabletlerin 90 dakikaya kadar dağılması kayıtlı

dır.

Böl ürnümi.izcle yap ;Jan ve bu sa­yıda yayınlanan(23) bir çalışmada da Türkiye piyasasında satılmakta

olan eritromisin preparatlarının

farmakopelere uygunlukları ve bi­yoetkileri üzerinde fikir sahibi ola­bilmek için suni mide ortamında (pH 1.2) ve fosfat tamponunda (pH 6.0) in •it ro çözünme kinetikleri in­celenmiştir. İncelenen preparatlar farmakopelerde kayıtlı gereksinim­lere uymuş ise de bilhassa pH 1.2 ele elde edilen çözünme hızları ara­sında büyük farklar olduğu bulun­muştur (Şekil 1).

Şekil 1. Suni Mide Ortamında (pHl.2) Eritromisin Stearat İçeren Piyasa Tabletlerinin Çözünme Kinetikleri (11=6)

Görüldüğü üzere smıi mide or­tamında tabletlerden ikisinde film kaplı olmasına rağmen 10 dakika gibi kısa bir sürede eritromisinin % 80 kadarı çözi.inmüş ve bundan sonra parçalanmaya bağlı ola­rak çözüıımüş madde konsan­trasyonu düşmüştür. Oysa diğer

iki tabletten birinde ilk bir saat

içinde belirgin bir çozunme olma­mış, diğerinde ise az olmuştur. Bu

tabletlerin suni mide ortamında ve

hatta suni barsak ortamında dağıl­ma sürelerinin de çok farklı olması

E3 ve E4 kodlu tabletlerde eııtcrik

kaplamanın yetersiz olduğunu des­

teklemektedir.

223

pH 6,0 fosfat tamponunda eril· ramisin dayanıklı olduğundan her dört preparatın çözünme profilleri yaklaşık eşit bulunmuştur. Bu pro­filler enterik kaplamaların barsak­larda çözünme sorununun olmaya­cağını da göstermiştir.

Sonuç olarak oral yol ile kul­lanılacak eritromisin p reparatlan­nın enterik kaplanmış olması ge­rektiği ve kaplamaya bağlı olarak çözünme stabilite ve dolayısı ile biyoyararlanım sorunlarının olabi­leceği ve hatta aynı fabrika tara­hndan imal edilen değişik şarjlai·

arasında büyük farklar bulunabile­ceği, dolayı sı ile her şarjın biyoya­rarlamm açısından in:::clenmesi gerektiği söylenebilir.

KAYNAKLAR

1. Hıncal, A.A. ve Hekimoğlu , S., «Asetaminofen (Parasetamolı>,

FABAD Farın. Bil. Der., 10, 143 -150, 1985.

2. Jones, H.P., Rowley, E.K., We­iss, L.A., Bishop. L.D. ve Chun, C. H., «lnsoluble Erythromycin Salts,» J . Pharm. Sci., 58, 337 -

339, 1969.

3. Mannista, P., Tuomisto, J. Ra­sanen, R., «Absorption of Eryt­hromycin, Arzneim-Forsch., 25, 1829-1831, 1975.

4. Saarni, H ., Kanto, J., Allonen, H., «Erythromycin Levels in Serum During Treatment with Erytromycin Stearatc and Ba­se», Annals. Clin. Res., 11, 196 -

198, 1979.

5. Goodman, L.S. ve Gilman, A.,

224

«The Pharmacological Basis of Thcrapcutics», The l\facMillan Comp., London, 1970.

6. Hirsch, H. ve Finland , M., « Ef.

fect of Food on the Absorpt ion of Erythromycin Propioııate,

Erythromycin Stearate and Triacetyloleandromycine J . Anı. Med. Sci., 55, 693-697, 1959.

7. Wclling, P.G., Huang, H., He­witt, P.F. ve Lyons, L.L., «Bioa­vailability of Erythromycin Stearate. Influence of Food and Fluid Volume.,» J. Pharm. Sci., 67, 764-766, 1978.

8. Sanghavi, N.M. ve Chandro­mahan, H.S., «Colorimetric Method of Estimation of Ery­thromycin,» Can. J. Pharm. Sci., 10, 59-63, 1977.

9. Beltagy, Y.A., «Citric Acid -Ace­tic Anhydride Reagent for De­termining Some Alkaloids and Organic Bases», Phannazie, 31, 483-484, 1976.

10. Bhotkor, R.G. ve Molgaikcr, D.C., «Determination of Eryth­romycin by Acid-Dye Method», Chem. Petro-Chem. J., 10, 30-32,

1979.

11. İbrahim El, S.A., «Acid Dye Color imetric and Diphasic Titrimetric Determination of Erythromycin and Triace tylo­leandromycin,» Pharmazie, 27, 651~52, 1972.

12. Roshid, A. ve Riede, B.E., «Po­larographic Determination of

Erythromycin in Pharmaceu­tical Prepara tions,» Bangladesh Pharm. J., 2, 13-16, 1973.

13. Ryvah, O.M., «Spectrophoto­metric Method of Quantitativc Determination of Erythromy­cin Ascorbinate,» Pharm. Zh. 27, 47-50, 1972.

14. Radecka, C., Wilson, W.L. ve Hughes, D.W., «Deterınination

of Erythroınycin in Pharma­ceutical Preparations by Di­rect Dansitometry after TLC,» J. Pharm. Sci., 61, 430-431, 1972.

15. Robertson, J.H., Tsuj i, K., «GLC Determination of Eryth­romycin in Enteric Coalcd Tab­lets», J. Pharm. Sci., 61, 1633-1635, 1972.

16. Tsuji, K., Robertson, J.H., «De­termination of Erythromycin and its Derivatives by Gas -Liquid Chromatography,» Anal Chem., 43, 818, 1971.

17. Bell, S.C., «Microm ethod for Assaying Serum Levels of Erit­romycin», Appl Microbiol., 17, 88-92, 1969.

18. Türk Farm akopesi 1974 (T.F., 1974) Milli Eğitim Basımcvi,

İstanbul, 1974.

19. Stephens, V.C .. Canine, J.W. ve

Murphy, H.W., «Esters of Ery­thromycin IV. Alkyl Sulfate Salts.,» J. Am. Pharm. Assoc., 48, 620, 1959.

20. Boggiano, B.G., Gleeson, M .. «Gastric Acid Inactivation of Erythromycin Stearate in So­lid Dosage Forms.,» J. Pharm. Sci., 65, 497-502, 1976.

21. Watanabe, Y., Motohashi, K., Yoneda, R., «Effect of Dissol­ving pH of Enteric Coating Agent on Bioavailability of En­teric Coated Tablets of Eryt­hromycin in Man,» Yakuga~ca

Zasshi, 98, 1092-1100, 1978.

22. Watanabe, Y., Motahashi, K., Yoneda, R. ve Mitsul, Y., «R~la­

t ionship Between Bioavailabi­lity in Humarı and Side Reac­tion After the Oral Admin ist­ration of Erythromycin Tab­lets,» Yakugaka Zasshi, 99, 308 -314, 1979.

23. Şummı , M. ve Çakır, S .. Ti.irkİ·

ye İlaç Piyasasında Bulunan Erit;-c :nisiil Stcarat Tabletleri Üzerinde ı\rnşt.ırmal ar, FA"BAD Farm. Bil. Der., 10, 207, 1985.

225