A szisztémás autoimmun kórképek terápiája, újabb kezelési lehetőségek, biológiai

terápiás szerek, szövődmények

Nagy György Budai Irgalmasrendi Kórház, Budapest

2019. november 5.

Reinhart K et al. Clin. Microbiol. Rev. 2012;25:609-634

A szisztémás gyulladás mediátorai

Fertőzés Tumor Autoimmun Autoinflammációs betegségek

Immunválasz fertőzésekben

Citokinek fiziológiás és patológiás funkciói

JCI 2007 117; 289-296

sokk

arthritis

szervelégtelenség

szövetkárosodás

DC-érés antibakteriális hatás

leukocyta toborzás

depresszió láz anorexia fájdalom ödéma

colitis psoriasis

ileus

citokin szint

fiziológiás hatások

egészség

betegség

depresszió láz anorexia fájdalom

Immunrendszerünk véd a fertőzésektől

védelem a fertőzésektől saját védelme

immunrendszer feladata

bakteriális és humán proteinek közötti átfedés tolerancia

Fertőzések és immunbetegségek

fertőzés autoimmunitás

fertőzés autoimmunitás

immunszuppresszió fertőzés

immunszuppresszió autoimmunitás

immunhiány fertőzés autoimmunitás

A kezelés célja gyulladásos reumatológiai betegségekben

fájdalomcsillapítás gyulladáscsökkentés

mérsékelt/alacsony betegségaktivitás remisszió

progresszió gátlás

gyógyszermentes remisszió

tolerancia indukció

Schett G et al Ann Rheum Dis. 2016 Aug;75(8):1428-37.

NSAID, MTX Inracelluláris enzimeket gátolnak Újabb terápiás célpontok keresése

1980 as évek, citokinek, mint terápiás célpont?

Immunmoduláció, terápiás stratégia

Philip S. Hench és Edward C. Kendall Mayo Clinic, 1950 Nobel Díj

Szintetikus bázisterápiás szerek

methotrexate (MTX)

chloroquin (CHL) sulfasalazin (SSZ) leflunomid (LEF) azathioprin (AZA) cyclosporin A (CSA) cyclophosphamid (CPH)

évtizedek óta alkalmazott minden ajánlás központi része biztonságos és hatékony

Az MTX RA-ban

Az MTX RA-ban

Charles F Spurlock et aldx.doi.org 210.5772/59901

Az MTX hatásmechanizmusa

csontvelő-szuppresszió, hepatotoxicitás intersticialis pneumonitis nyálkahártya-károsodás, stomatitis ulcerosa rossz közérzet, borzongás és láz, szédülés, a fertőzésekkel szembeni ellenállóképesség csökkenése émelygés, hányinger

MTX mellékhatások

reverzibilis dózis csökkentés, sz.e. elhagyás sc. adagolás

Biológia terápiák 2014-2025

U.S. Biologics market share, by disease category, 2014 - 2025 (USD Billion)

https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/biologics-market

I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2

Célzott terápiák a reumatológiában

I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2

Célzott terápiák a reumatológiában

FERTŐZÉS ÉS TNF

Fertőzéseket követően egyes tumorok növekedése lassul

Streptococcus pyogenes baktérium közvetlenül a tumorba

Első betege 16 éve fiú, nagy hasi tumorral, melyet négy naponta infiltrált.

A fiú esetét publikálta. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200 Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2:573-580

Carswell EA Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 Sep;72(9):3666-70. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors.

1975: TNF

Cachectin azonosítása (RAV 264 sejt)

JEM 1985 lábjegyzet: igen hasonló a TNF-hez……

TNF = cachectin

Nature 1985

TNF és fertőzés

Science 1985

Nature medicine 1997

RA és TNF

TNF-nek szerepe lehet RA-ban TNF porc lebontás Nature 1986

TNF szérum szint Clin Chem 1987

Az első megfigyelés, mely TNF blokkolás terápiás szerepe mellett szól RA-ben

Brennan et al. Lancet 1989

Synoviális sejtek IL1 termelése gátolható TNF blokkolással (in vitro)

Állatmodellek TNF transzgenikus egér– súlyos destruktív arthritis J: EMBO J. 1991 Kollias George

TNF-blokkoló kezelés- jól működik kollagén indukálta arthritisben (in vivo) Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Maini N Ravinder

TNF deficiens egér- fokozott hajlam fertőzésekre, csökkent granuloma képződés, LPS rezisztencia Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Lyoyd J Old

Stenger, S Ann Rheum Dis 2005;64:iv24-iv28

granuloma képződés -a szervezet mycobactérum elleni védekezésének része -TNF mediálja -monocitát, limfocitát tartalmaz

a granulomák élő baktériumokat tartalmazhatnak

TNF monocita apoptózis indít el

TNF szerepe a TBC baktérium elleni védekezésben

Taylor, P. C. and Feldmann, M. (2009) Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for rheumatoid arthritis Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.181

A TNF-hatásai

Bharat B. Aggarwal et al. Blood 2012;119:651-665

A TNF-szerepe különböző betegségekben

Infliximab (Remicade®)

Adalimumab (Humira®)

Golimumab (Simponi™)

IgG1Fc

Fab

Etanercept (Enbrel®)

IgG1 Fc

Receptor

Monoclonal antibody

Recombinant receptor/Fc fusion

protein

Certolizumab pegol

(Cimzia®)

PEGylated Fab′ fragment 40 kDa PEG

Weir N, Athwal D, et al. Therapy. 2006;3:535-45

Fab’

PEG

I: TNF-gátlók

28

Dixon et al. Arthritis Rheum 2007;56(9): 2896-2904

Analysis time (days)

0 200 400 600

.0002

.00015

.0001

.00005

Haz

ard

of s

erio

us in

fect

ion

Hazard Plot

British Society for Rheumatology Biologics Registry Anti-TNF (ETA, ADA, IFX) N=8659; DMARD N=2170

Súlyos fertőzések biológiai terápia és nem biológiai DMARD kezelés mellett

I: TNF-blokkolók Indikációk (adalimumab): RA, SPA, arthritis psoriatica, psoriasis, gyermekkori psoriasis, Crohn, gyermekkori Crohn, colitis ulcerosa, uveitis, gyermekkori uveitis, JIA, hidradenitis suppurativa Alkalmazás: sc vagy iv (infliximab) Eltérő affinitás TNF-hez alkalmazás gyakorisága Eltérő immunogenitás másodlagos hatástalanság Immunszuppresszió, gátolja a granulomaképződést (IFNγ) TBC Hepatotoxicitás Demyelinizációs betegség Autoimmun folyamatok Szívelégtelenség Allergia, anaphylaxiás reakció

I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2

Célzott terápiák a reumatológiában

Anakinra: IL-1 receptor antagonista

mimikáló

IL-1Ra, IL-1 receptor antagonista; IL-1RAcP, IL-1 receptor accessory protein

az endogén IL-1Ra gátolja az IL-1β kötődést a receptorhoz

normál IL-1β szignál

Rilonacept: fúziós protein, köti az IL-1α, IL-1β és IL-1Ra

(human interleukin-1 receptor, IL-1 receptor AP, IgG1 FP)

Canakinumab (ILARIS):

humán monoklonális IL-1β antitest

IL-1Ra – génje IL1rn mutációjában nincs IL-Ra hatás Betegség: DIRA

Canakinumab/ilaris indikációk: Still kór, köszvény, CAPS, TRAPS, FMF, alkalmazás: sc.

II: IL-1 blokkolók

I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2

Célzott terápiák a reumatológiában

https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/tocilizumab

III: A tocilizumab humanizált, IL6-R elleni antitest

III: Az IL-6-gátló tocilizumab/Roactemra

Indikációk: RA, JIA, óriássejtes arteritis, kiméra antigén-receptor (CAR) T-sejt indukálta citokin felszabadulási szindróma Alkalmazás: iv. és sc. Közvetlenül az akut fázis válaszra hat Fertőzések Hepatotoxicitás Neutropenia Thrombocytopenia Lipid paraméterek (CV rizikó?) Diverticulitis Allergia

I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2

Célzott terápiák a reumatológiában

IV: Th17-sejtek

IL-17A–IL-17A homodimer

IL-17F–IL-17F homodimer

IL-17A–IL-17F heterodimer

IL-17C–IL-17C homodimer

IL-17E–IL-17E homodimer

Gyulladásos sejtek ROR-γt expresszió IL-17, IL21, IL22 termelés

RA-ban a szérum és a synovialis folyadék IL-17 szintje magasabb mint arthrosisban IL-17 szerepe ismert Osteoclast differenciálódásban Synovialis szövet proliferációban Synovialis érújdonképződés Proinflammatorikus citokin termelődés

IL-17 proteinek, IL-17A–F Két, diszulfid híddal összekötött monomer

1. Kolls JK & Lindén A. Immunity. 2004; 21(4):467–476

2. Miossec P & Kolls JK. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11(10):763–776

3. Kirkham BW et al. Immunology. 2014; 141(2):133–142

4. Martin DA et al. J Invest Dermatol. 2013; 133(1):17–26

5. Alunno A Med Inflamm 2015 ID751793

6. Burkett PR et al JCI 2015; 125; 2211-2219

Th17-sejt szabályozó: Bélflóra Magas zsírtartalmú ételek Magas sótartalmú ételek

IL-17 gátlók ixekizumab brodalumab secukinumab

Teljesen humán IL-17A-gátló antitest, amely erősen kötődik és neutralizálja a keringő citokint.

Gyorsan csökkenti a keringő IL-17A szintjét és az ehhez kapcsolt jelátviteli aktivitásokat

Miossec P, et al. N Engl J Med. 2009;361:888–898.

IV: IL-17A-gátló secukinumab/Cosentyx

Keringő IL-17A-blokkolók • Teljesen humán antitest secukinumab – indikációk: psoriasis, arthritis psoriatica, SPA Alkalmazás: sc.

I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2

Célzott terápiák a reumatológiában

van Wanrooij RL et al Genetic variations in interleukin-12 related genes in immune-mediated diseases. J Autoimmun. 2012 Jul 17.

V: IL-12 citokin család

gyulladást fokozó gyulladást gátló

https://www.nature.com/articles/nbt1208-1317a

V: Az IL12/23-blokkoló ustekinumab/Stelara

Indikációk:Crohn-betegség psoriasis arthritis psoriatica alkalmazás: sc és iv Mellékhatások: fertőzések exfoliatív dermatitis

V: IL-23-blokkoló rizamkizumab/Skyrizi Indikációk: Psoriasis Alkalmazás: sc.

RZB = risankizumab UST = ustekinumab PBO = placebo

https://www.medicines.org.uk/emc/product/10199/smpc

I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2

Célzott terápiák a reumatológiában

Dalakas MC (2008) B cells as therapeutic targets in autoimmune neurological disorders Nat Clin Pract Neurol 10.1038/ncpneuro0901

VI: a rituximab hatásmechanizmusa

CD20 + sejtek depléciója

indikációk: RA, ANCA vasculitis Non-Hodgkin’s lymphoma (NHL), chronic lymphocytic leukaemia (CLL) , pemphigus vulgaris off label: SLE, myositis, szisztémás sclerosis alkalmazás: iv. mellékhatások Fertőzések (progresszív multifokális leukoencephalopathia, hepatitis B reaktiválódás) Neutropenia Bőrreakciók, Stevens-Johnson szindróma Allergia, infúziós reakció

VI: rituximab indikációk, mellékhatások

Nature Botechnology 30, 69–77 (2012) doi:10.1038/nbt.2076

Indikáció: SLE Alkalmazás sc és iv human monoclonal IgG1 antibody BENLYSTA is indicated for the treatment of adult patients with active, autoantibody-positive SLE, receiving standard therapy BUT its therapeutic effect is modest and may decrease over time……..

VI: Belimumab (BAFF/BLyS)

I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2

Célzott terápiák a reumatológiában

APC aktiváció gátlást is eredményez!

T cell Antigen presenting cell

TCR

B7

MHC + peptide

CD28

VII: Abatacept, a humán CTLA4 immunoglobulin fúziós protein

https://www.semanticscholar.org/paper/Abatacept%3A-the-first-in-class-costimulation-blocker-Westhovens/c480b4d30fb498927cd085bf58d06f86379a3e90

Indikációk: RA, JIA, arthritis psoriatica Alkalmazás sc és iv. Sc. adalimumab és sc. abatacept hasonló hatékonyság A&R 2013 Weinblatt ME et al.

Fertőzések Lokális reakció, allergia

VII: Abatacept biztonságosság

I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2

Célzott terápiák a reumatológiában

VIII: Az intracelluláris jelátvitel befolyásolása

Cytoplasm JAK JAK

STAT STAT

STAT STAT

Nucleus Gene transcription

Dendritic cell

T cell

B cell

Macrophage

Cytokines IL-1,IL-6

TNF

Rheumatoid factor and other

antibodies

Co-stimulation X X

X

X

Rheumatoid Arthritis1

Biologics targeting cytokines and extracellular signaling2

Small molecules targeting intracellular signaling pathways3

X X

Cytokines

IL=interleukin; JAK=Janus kinase; STAT=signal transducer and activator of transcription; TNF=tumor necrosis factor. 1. Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-488. 2. Costenbader KH, et al. J Fam Pract. 2007;56:S1-S7; 3. Ghoreschi K, et al. Immun Rev. 2009;228:273-287. Figure adapted from Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-488; Costenbader KH, et al. JFP. 2007;56:S1-S7; and Shuai K, et al. Nat Rev Immunol. 2003;3:900-911.

JAK3 gén mutációja a súlyos kombinált immunhiány (SCID) autoszomális recesszív formáját okozza igen alacsony T-lymphocyta szám és funkcionálisan csökkent értékű B-sejtek ú a SCID-re súlyos fertőzések, hasmenés, atopiás dermatitis és a növekedés elmaradása jellemző

VIII: JAK3 gén mutációja

VIII: Protein tirozin kinázok

Tofacitinib/xeljanz tbl indikációk: RA, arthritis psoriatica, colitis ulcerosa

RA indikáció tofacitinib, JAK 1 & 3, FDA 2012, EMA 2017 baricitinib, JAK 1 & 2, EMA 2017, FDA 2018 upadacitinib JAK1 FDA 2019

az első szelektív JAK gátló készítmény

312 Da molekulatömegű

intracelluláris célponthoz kötődve fejti ki hatását

reverzibilisen és kompetitv módon gátolja a JAK3, JAK1

kisebb mértékben a JAK2 a TYK2 enzimeket

hatékonyan gátolja az IL-6 hatására bekövetkező STAT1 és STAT3, továbbá az

IL-15 által kiváltott STAT5 foszforilációt

A tofacitinib

Tofacitinib hatása az immunsejtekre

54

A tofacitinib biztonságossága

Fázis 1-2-3 és LTE vizsgálatokban 2011–2016 között

Biztonságossági mutatók kumulatív incidencia rátája (events/100 PY) eltérő keresztmetszeti pontokban

Parameter incidence rate (95% CI) [patients with event]

Mar 2011 data cut

FDA/MAA submission

N=4789 Exposure= 5651 PY

Apr 2012 data cut

N=4789 Exposure= 8460 PY

Apr 2013 data cut

N=5671 Exposure= 12,664 PY

Apr 2014 data cut

N=6192

Exposure= 16,837 PY

Mar 2015 data cut

EU alkalmazási

N=6194 Exposure= 19,406

PY

Jan 2016 data cut

N=6301

Exposure= 21,199 PY

Serious infections

2.97 (2.55, 3.46)

[167]

3.09 (2.73, 3.49)

[259]

2.93 (2.65, 3.25)

[368]

2.81 (2.56, 3.08)

[469]

2.74 (2.51, 2.99)

[527]

2.64 (2.42, 2.87)

[554] Tuberculosis N/A 0.19

(0.12, 0.31) [16]

0.21 (0.14, 0.30)

[26]

0.19 (0.13, 0.27)

[32]

0.19 (0.13, 0.26)

[36]

0.17 (0.12, 0.24)

[36] Opportunistic infections*

0.35 (0.20, 0.64)

[11]

0.28 (0.18, 0.45)

[17]

0.25 (0.17, 0.38)

[23]

0.25 (0.18, 0.36)

[55]

0.32 (0.24, 0.40)

[61]

0.32 (0.25, 0.41)

[68] Herpes zoster 4.36

(3.84, 4.95) [239]

4.27 (3.85, 4.75)

[346]

4.22 (3.87, 4.61)

[504]

4.04 (3.73, 4.37)

[636]

3.91 (3.63, 4.21)

[703]

3.80 (3.53, 4.08)

[740] MACE N/A N/A 0.46

(0.34, 0.63) [38]

0.46 (0.34, 0.60)

[52]

0.39 (0.30, 0.49)Ɨ

[71]

0.41 (0.33, 0.51)

[83]

Includes all doses across RA Phase 1, Phase 2 and Phase 3 studies available at time of data cut. *Excludes TB. ƗFor MACE, N=5756 and exposure=18480.6. 4MSU=4 month safety update; CI=confidence interval; LTE=long-term extension; MAA=marketing authorization application; MACE=major adverse cardiovascular event; PY=patient-year; TB=tuberculosis.

I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2

Célzott terápiák a reumatológiában

immunglobulin-pótló terápia károsodott antitesttermeléssel társuló primer immunhiányos szindrómák hypoammaglobulinaemia és recurrens bakteriális fertőzések CLL-ben hypogammaglubolinaemia és recurrens bakteriális fertőzések myeloma multiplexben hypogammaglobulinaemia allogén haematopoietikus őssejt transzplantáció esetén recurrens bakteriális fertőzésekkel társuló congenitalis AIDS

Immunglobulin kezelés alkalmazása

immunmoduláns kezelés immunthrombocytopenia (ITP) Guillain Barré szindróma Kawasaki betegség krónikus gyulladásos demielinizáló polyneuropátia (CIDP) dermatomyositis, polymyosoitis multifokális motoros neuropathia sclerosis multiplex (relabáló-remittáló forma) myasthenia gravis Lambert-Eaton szindróma ANCA vasculitis SLE gyermekkori epilepszia

Immunglobulin kezelés alkalmazása

immunmoduláns kezelés Stiff-men szindróma autoimmun hemolitikus anaemia autoimmun neutropenia graft-versus host betegség pemphigus vulgaris/foliaceus bullosus pemphigoid epidermolysis bullosa acquisita

Immunglobulin kezelés alkalmazása

anphalaxiás reakció (IgA hiány) veseelégtelenség aszeptikus meningitis haemalytikus anaemia tüdőoedema thromboemboliás szövődmények

Immunglobulin kezelés mellékhatások

I: TNF-blokkolás II: IL1-blokkolás III: IL-6-blokkolás IV: IL-17-blokkolás V: IL12/23-blokkolás VI: B-sejt-gátlás VII: T-sejt-gátlás VIII: tsDMARD készítmények IX: IVIG X: IL-2

Célzott terápiák a reumatológiában

Burmester GR at al Nat Rev Rheumatol 2014 vol 10

CD28

TGN1412 CD28 AT

Szabályozó T-sejtek

Citokin vihar..

Tregalizumab CD4 AT

Tregitopok IL-2 alacsony

dózis

In vitro Treg expanzió

Alacsony dózisú IL-2 kezelés

RA SPA Pso PsA Crohn SLE

TNF +++ +++ +++ +++ +++ kivéve

etanercept

-----

IL-6 +++ - - - + ?

Rituximab +++ - - - - ++

Abatacept +++ - - + - +

IL-1 ++ - - - - -

IL-17 + +++ +++ +++ ---- ?

IL 12/23 - - +++ +++ +++ ?

BAFF + - - - - +++

Célzott terápiák immumediált betegségekben

Betegség aktivitást fokozhat pl TNF-blokkolás SM, SLE; IL-17 blokkolás: Crohn TNF-blokkolás: Legszélesebb terápiás spektrum

Köszönöm a figyelmet