Dobolyi Árpád

ELTE, Élettani és Neurobiológiai Tanszék

VISELKEDÉSÉLETTAN

12. ELŐADÁS

A FÉLELEM NEUROBIOLÓGIÁJA

AZ ELŐADÁS VÁZLATA

• Az érzelmek

• A félelem idegi háttere

• A félelem-kiváltotta immobilizáció neuronális

pályái

• A félelem tanulása (a félelem kondicionálás

mechanizmusa)

• A félelemmel kapcsolatos memóriák

Motiváció: az agy állapota abban a tekintetben, hogy egy adott

viselkedést milyen mértékben akar végrehajtani

• Alapmotivációk: éhség, szomjúság, fájdalom, alvás-ébrenlét

• Társas motivációk: valahová tartozás, reprodukció

• Magasabb szintű motivációk:

- ÉRZELEM: külső ingereket és motivációs állapotokat kísérő

szubjektív élmény

Alapérzelmek: boldogság, félelem, düh, undor, szomorúság,

meglepődés, kíváncsiság

Társas érzelmek: büszkeség, bűntudat, zavartság, együttérzés,

féltékenység, szeretet

- ÉRTELEM: tudás/megértés iránti vágy, esztétikai igény

MOTIVÁCIÓK TÍPUSAI

ÉRZELMET MAGÁBA FOGLALÓ (EMOCIONÁLIS)

VISELKEDÉS SZABÁLYOZÁSA

Emóció (emotion, emotional expression): nem tudatosuló

kiértékelése egy helyzetnek, melyet szubkortikális autonom,

endokrin és specifikus szomatomotoros válaszok jellemeznek

Érzelem (feeling, emotional experience): a kortikális központok

által tudatosuló érzet, ami a válasz tendenciájával korrelál

Stimulus

TEÓRIÁK AZ EMÓCIÓK MECHANIZMUSÁRÓL

A LIMBIKUS

RENDSZER

Papez kör, melyet MacLean

kiterjesztett az amygdalára,

szeptumra, n. accumbensre,

orbitofrontális kéregre

Megállapítást nyert, hogy

elsősorban az amygdala és

nem pedig a hippokampusz

koordinálja a kéreg és a

hypotalamusz közötti

kapcsolatot

A LIMBIKUS RENDSZER FŐ KIMENETEI

1. Agykérgi asszociációs területek – gondolkodás,

memória

2. Motoros kimenet emocionális viselkedéshez (pl.

mimika)

3. Vegetatív (szimpatikus és paraszimpatikus)

idegrendszer szabályozása

4. Endokrin rendszer – hormonális rendszer

szabályozása a hypotalamuszon keresztül

5. Jutalmazó és motivációs rendszer

AZ ELŐADÁS VÁZLATA

• Az érzelmek

• A félelem idegi háttere

• A félelem-kiváltotta immobilizáció neuronális

pályái

• A félelem tanulása (a félelem kondicionálás

mechanizmusa)

• A félelemmel kapcsolatos memóriák

Szótári definíció:

Veszély által kiváltott szorongásos érzés

Tudományosabb definíció:

A szervezet egy adaptív emocionális állapota, ami

növeli a motivációt a túléléshez szükséges gyors

válaszokra, és azok kivitelezését szervezi

Állatokban a védekező válaszok alapján mérhető

FÉLELEM

Unconditioned Fear Circuit: Central

Nucleus of the Amygdala and its Outputs

AMYGDALA = "ALMOND"

AMYGDALA KÁROSODÁSÁNAK, ILLETVE

ÁLLATOKBAN A KÍSÉRLETES LÉZIÓJÁNAK

KÖVETKEZMÉNYEI (KLUVER-BUCY SZINDRÓMA)

• Képtelen a beteg átélni vagy elképzelni a félelmet

• Az arckifejezésekben és hangokban levő érzelmek

felismerésének hiánya

• Növekvő agresszivitás, erőszakra való hajlam

• Megváltozó szexuális aktivitás, állatokban döntően

hiperszexualitás

• A páciensek visszahúzódóak lesznek, elvesztik az

érdeklődésüket a szociális interakciók iránt

AZ AMYGDALÁT MAGÁBA FOGLALÓ

TEMPORÁLIS LEBENY INGERLÉSEK HATÁSAI

- Emócióhoz kapcsolódó

érzések, leggyakrabban

félelem

- Általános aktivitás,

deszinkonizált EEG

- Viszcerális szenzációk,

autonom paraméterek

változása

- Szexuális élmények

- Deja vu tapasztalat

Human electrical

stimulation of the brain

Robert Heath, 1962

AZ AMYGDALA AKTIVÁLÓDÁSA FÉLELMET

KIFEJEZŐ ARC HATÁSÁRA

A SZENZOROS BEMENET KÉT LEHETSÉGES

ÚTJA AZ AMYGDALA FELÉ

AZ AMYGDALÁT ALKOTÓ MAGOK

A FÉLELMI VÁLASZOK KIMENETE

AZ AMYGDALA CENTRÁLIS MAGJA

AZ ELŐADÁS VÁZLATA

• Az érzelmek

• A félelem idegi háttere

• A félelem-kiváltotta immobilizáció neuronális

pályái

• A félelem tanulása (a félelem kondicionálás

mechanizmusa)

• A félelemmel kapcsolatos memóriák

FÉLELEM KIVÁLTOTTA

IMMOBILIZÁCIÓ (MEGDERMEDÉS)

• A megdermedést mozdulatlan és merev izmok

jellemzik

• Az állatok nem próbálnak ellenállni

• Az emberek 10-25%-a is hasonlóan reagál katasztrófa

vagy erőszak esetén

• Az állatvilágban elterjedt válasz a félelemre, mert sok

ragadozó elkerüli a dögevést

• Jellemző az emocionális és kognitív válaszképtelenség

• A memória kikapcsol, nincs a történtekről emlékezet

A CENTRÁLIS AMYGDALA MAG (CE) GABA-ERG

NEURONJAI VETÜLNEK A VENTROLATERÁLIS

PAG-BA (vlPAG)

Tovote et al. (2016) Midbrain circuits for defensive behavior. Nature 534, 206-212.

Kérdés: A PAG milyen sejtjein végződnek a CE-ből érkező GABA-erg végződések?

A VESZETTSÉG VÍRUSÁNAK ENV A BURKOT

TARTALMAZÓ PSEUDOTÍPUSA (ENVA-ΔGRABIES-GFP)

EnvA: Envelope protein from

avian sarcoma/leukosis virus subtype A

Csak olyan sejtet tud fertőzni, amin rajta van a TVA (avian-derived tumor necrosis receptor-

related proteins, az EnvA receptora)

Mivel nem kódolja a rabies G glycoproteint, nem tud transszinaptikusan fertőzni.

A CE AMYGDALA GABA-ERG PROJEKCIÓS NEURONJAI

A vlPAG GABA-ERG SEJTJEIN VÉGZŐDNEK

Tovote et al. (2016) Midbrain circuits for defensive behavior. Nature 534, 206-212.

MODELL: A CEA HATÁSÁT DISZINHIBÍCIÓVAL FEJTI KI A

vlPAG MEGDERMEDÉST OKOZÓ NEURONJAIRA

Ha a modell igaz, akkor:

- A vlPAG GABAerg

neuronjainak aktivitása

csökken megdermedés

során

- A vlPAG serkentő

neuronjainak szelektív

stimulálásával kiváltható

a megdermedés

OPTOGENETIKAILAG IGAZOLT GABA-ERG NEURONOK

AKTIVITÁSA CSÖKKEN MEGDERMEDÉS SORÁN A vlPAG-BAN

IMMOBILIZÁCIÓ KIVÁLTHATÓ A vlPAG GLUTAMÁTERG

NEURONJAINAK AZ OPTOGENETIKAI INGERLÉSÉVEL

AZ IMMOBILIZÁCIÓ MEGSZŰNTETHETŐ VOLT A vlPAG

GLUTAMÁTERG NEURONJAINAK A GÁTLÁSÁVAL

Tovote et al. (2016) Midbrain circuits for defensive behavior. Nature 534, 206-212.

EREDMÉNYEK

• A centrális amygdala mag GABA-erg neuronjai vetülnek a

PAG-ba, és ott GABA-erg sejteken végződnek

• A PAG GABA-erg sejtjeinek aktivitása csökken a

megdermedés során

• A PAG Glu-erg neuronjainak az optogenetikai aktiválása

immobilizációt vált ki, míg gátlása megakadályozza a

félelmi reakciót

Konklúzió: a centrális amygdala mag diszinhibíciós

mechanizmussal serkenti a PAG megdermedést kiváltó

serkentő neuronjait

További kérdés: Hogy jut el az ingerület a motoneuronokhoz?

A MOTOROS KIVITELEZÉS PÁLYÁJÁNAK

IGAZOLÁSA

Tovote et al. (2016) Midbrain circuits for defensive behavior. Nature 534, 206-212.

Mc: magnocellular nucleus of the medulla

A FÉLELEM-

OKOZTA

MEGDERMEDÉS

PÁLYÁJA

ÁLLATKÍSÉRLETEK SZERINT A CENTRÁLIS AMYGDALA

MAG A FÉLELMI VÁLASZOK KIMENETE

AZ ELŐADÁS VÁZLATA

• Az érzelmek

• A félelem idegi háttere

• A félelem-kiváltotta immobilizáció neuronális

pályái

• A félelem tanulása (a félelem kondicionálás

mechanizmusa)

• A félelemmel kapcsolatos memóriák

Veleszületett (innate) félelem - Öröklött (ösztönös) félelem, pl. hangos zaj, fájdalmas inger

- Azok az ingerek, amik veleszületett félelmet váltanak ki,

feltétlen ingernek tekinthetők

Kondicionált (tanult, szerzett) félelem - Fokozza a veleszületett félelem adaptív értékét

- A legtöbb félelem kondicionált. Ilyenkor az ingert feltételesnek

nevezik, ami egy feltétlen ingerrel társulva alakult ki

A FÉLELEM TÍPUSAI

A FÉLELEM TANULÁSA EVOLÚCIÓS ELŐNY

• nagyon gyors folyamat (1 alkalom elég lehet)

• nagyon sokáig tart a félelmi memória (sokszor egész életre szól)

• minden fajnál megtalálható:

A LEGGYAKORIBB ÁLLATMODELL: ELEKTROMOS

SOKK MINT FELTÉTLEN INGER (US) ÉS HANG MINT

FELTÉTELES INGER (CS)

A FÉLELEM KONDÍCIONÁLÁSÁNAK ELMÉLETE:

KELL LEGYEN A KÉT INGERÜLETNEK EGY

TALÁLKOZÁSI PONTJA

AZ AUDITOROS

BEMENET

LEHETSÉGES

ÚTJAI AZ

AMYGDALA

FELÉ

AZ AMYGDALA

LATERÁLIS

MAGJÁBAN LEVŐ

NEURONOK

SEJTES

PLASZTICITÁSA

Az amygdalába vetülő

talamikus bemenet

nagyfrekvenciás ingerlése

az amygdala laterális

magjában LTP-t indukál,

vagyis a tanulás és

memória sejtes

korrelátuma megtalálható

a területen.

A LATERÁLIS AMYGDALA MAG NEURONJAINAK FOKOZOTT

AKTIVITÁSA FÉLELEM KONDICIONÁLÁS SORÁN

FÉLELEMRE ÁRAMMAL MINT FELTÉTLEN, ÉS HANGGAL

MINT FELTÉTELES INGERREL TÖRTÉNŐ KONDÍCIONÁLÁS

LEHETSÉGES NEURONÁLIS ÚTVONALAI

A TALAMO-AMYGDALÁRIS ÚTVONAL A

FONTOSABB A FÉLELEM KONDICIONÁLÁS

KIALAKÍTÁSÁBAN

- Extracelluláris unit mérések szerint a kortikális

útvonal lassabban változik, mint a talamikus

- fMRI adatok szerint a humán amygdala

tanulás során bekövetkező aktivitásváltozása

korrelál a talamusz aktivitásával, de nem a

kortexével

KONTEXTUÁLIS FÉLELEM

KONDICIONÁLÁS

A kísérleti állatok félelmi

választ mutatnak, amikor az

adott helyre (kontextusba)

visszakerülnek

A kontextuális kondicionálást

a hippokampusz mediálja

- Vetül a bazális amygdala

magba

- Sérülése gátolja a

kontextuális tanulást

A HIPPOCAMPUS LÉZIÓJA SZELEKTÍV

DEFICITET OKOZ A KONTEXTUÁLUS FÉLELEM

TANULÁSÁBAN

DH

Sham

Context Summary

0

RecentRemote

(first six min)

25

50

75

100 Tone Summary

Remote

(six min)

0

25

50

75

100

Recent

A BASOLATERÁLIS AMYGDALA BEMENETEI

AZ ELŐADÁS VÁZLATA

• Az érzelmek

• A félelem idegi háttere

• A félelem-kiváltotta immobilizáció neuronális

pályái

• A félelem tanulása (a félelem kondicionálás

mechanizmusa)

• A félelemmel kapcsolatos memóriák

EMOCIONÁLIS MEMÓRIA

Az amygdala küld a hippokampuszba, illetve a

cortexbe információt a veszélyről, ami ott

rögzülhet. Így a félelem Pavlovi

kondicionálásán kívül létrejöhet további

emocionális memória az amygdalán kívül.

Az emocionális memória iniciálhat félelmet a

veszély elmúltával, illetve a félelem

visszatérhet akár semleges ingerek

hatására is.

MCGAUGH MODELLJE AZ EMOCIONÁLIS MEMÓRIA

STRESSZHORMONOK ÁLTALI KONSZOLIDÁCIÓJÁRÓL

Az amygdala tárolhat memóriát, és hozzá is

járulhat a memória máshol történő tárolásához

KÉRDÉS

A félelem által aktivált hippokampális

neuronok ingerlése ki tud-e váltani

kontextus-függő félelmi válaszreakciót?

KONTEXTUSBAN AKTIVÁLÓDÓ NEURONOK SZELEKTÍV

OPTOGENETIKAI INGERLÉSÉNEK TERVE

A CHR2 AKTIVITÁS-FÜGGŐ KIFEJEZŐDÉSE

Liu X et al. (2012) Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear

memory recall. Nature 484:381-7.

A CHR2-T KIFEJEZŐ HIPPOKAMPÁLIS NEURONOK

INGERLÉSE MEGDERMEDÉST OKOZ

KONKLÚZIÓ:

a félelmi memóriát tároló neuronok serkentésével kiváltható a félelmi reakció

AZ AUDITOROS BEMENETHEZ CSATOLT FÉLELMI MEMÓRIA

KIALAKÍTÁSÁHOZ SZÜKSÉGES KORTIKÁLIS BEMENETEK

KÉRDÉS

Milyen mechanizmussal érvényesül

a félelemhez kapcsolódó kortikális

memória?

A FÉLELMI EMLÉKNYOMOK ELŐHÍVÁSA:

MEDIÁLIS PREFRONTÁLIS KÉREG

Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.

PROJEKCIÓS ÉS INTERNEURONOK

EXTRACELLULÁRIS UNIT-AINAK ELKÜLÖNÍTÉSE

Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.

A PROJEKCIÓS NEURONOK EGY RÉSZE

MEGDERMEDÉS ALATT FÁZISOSAN TÜZEL

(ASSEMBLY NEURONOK)

Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.

MEGDERMEDÉS ALATT A MEDIÁLIS PREFRONTÁLIS

KÉREGBŐL 4 Hz-ES MEZŐPOTENCIÁL VEZETHETŐ EL

Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.

A FÁZISOSAN TÜZELŐ NEURONOK A

MEZŐPOTENCIÁL FELSZÁLLÓ ÁGÁBAN TÜZELNEK

Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.

LFP: mezőpotenciál (local field potential)

MEDIÁLIS PREFRONTÁLIS NEURONOK GÁTLÁSA

GÁTLÓ INTERNEURONOK SERKENTÉSÉVEL

Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.

A PROJEKCIÓS NEURONOK OPTOGENETIKAI

GÁTLÁSA A FELSZÁLLÓ SZAKASZON GÁTOLTA,

A LESZÁLLÓN NÖVELTE A MEGDERMEDÉST

ÖSSZEFOGLALÁS

• A dorsomediális prefrontális kéregből megdermedés alatt

egy 4 Hz-es mezőpotenciál aktivitás vezethető el

• A projekciós neuronok egy része szinkronizálódik,

kisülésük szelektíven a mezőpotenciál felszálló

szakaszában történik

• A szinkronizálódó (assembly) neuronok aktivitásának

gátlása a memória okozta megdermedés csökkenéséhez

vezetett

• A nem szinkronizálódó neuronok (leszálló fázis)

aktivitásának gátlása növelte a memória által kiváltott

megdermedés gyakoriságát

A FELSZÁLLÓ ÁGBAN KIMENŐ INGERÜLET NÖVELI A

FREEZING-ET, MÍG A LESZÁLLÓ ÁG CSAK ZAJT VISZ BELE:

A FÁZISOS TÜZELÉSBE BEVONT NEURONOK ARÁNYA

DÖNTI EL A KORTIKÁLIS HATÁS ERŐSSÉGÉT