A FÉLELEM NEUROBIOLÓGIÁJA -...
Transcript of A FÉLELEM NEUROBIOLÓGIÁJA -...
Dobolyi Árpád
ELTE, Élettani és Neurobiológiai Tanszék
VISELKEDÉSÉLETTAN
12. ELŐADÁS
A FÉLELEM NEUROBIOLÓGIÁJA
AZ ELŐADÁS VÁZLATA
• Az érzelmek
• A félelem idegi háttere
• A félelem-kiváltotta immobilizáció neuronális
pályái
• A félelem tanulása (a félelem kondicionálás
mechanizmusa)
• A félelemmel kapcsolatos memóriák
Motiváció: az agy állapota abban a tekintetben, hogy egy adott
viselkedést milyen mértékben akar végrehajtani
• Alapmotivációk: éhség, szomjúság, fájdalom, alvás-ébrenlét
• Társas motivációk: valahová tartozás, reprodukció
• Magasabb szintű motivációk:
- ÉRZELEM: külső ingereket és motivációs állapotokat kísérő
szubjektív élmény
Alapérzelmek: boldogság, félelem, düh, undor, szomorúság,
meglepődés, kíváncsiság
Társas érzelmek: büszkeség, bűntudat, zavartság, együttérzés,
féltékenység, szeretet
- ÉRTELEM: tudás/megértés iránti vágy, esztétikai igény
MOTIVÁCIÓK TÍPUSAI
ÉRZELMET MAGÁBA FOGLALÓ (EMOCIONÁLIS)
VISELKEDÉS SZABÁLYOZÁSA
Emóció (emotion, emotional expression): nem tudatosuló
kiértékelése egy helyzetnek, melyet szubkortikális autonom,
endokrin és specifikus szomatomotoros válaszok jellemeznek
Érzelem (feeling, emotional experience): a kortikális központok
által tudatosuló érzet, ami a válasz tendenciájával korrelál
Stimulus
TEÓRIÁK AZ EMÓCIÓK MECHANIZMUSÁRÓL
A LIMBIKUS
RENDSZER
Papez kör, melyet MacLean
kiterjesztett az amygdalára,
szeptumra, n. accumbensre,
orbitofrontális kéregre
Megállapítást nyert, hogy
elsősorban az amygdala és
nem pedig a hippokampusz
koordinálja a kéreg és a
hypotalamusz közötti
kapcsolatot
A LIMBIKUS RENDSZER FŐ KIMENETEI
1. Agykérgi asszociációs területek – gondolkodás,
memória
2. Motoros kimenet emocionális viselkedéshez (pl.
mimika)
3. Vegetatív (szimpatikus és paraszimpatikus)
idegrendszer szabályozása
4. Endokrin rendszer – hormonális rendszer
szabályozása a hypotalamuszon keresztül
5. Jutalmazó és motivációs rendszer
AZ ELŐADÁS VÁZLATA
• Az érzelmek
• A félelem idegi háttere
• A félelem-kiváltotta immobilizáció neuronális
pályái
• A félelem tanulása (a félelem kondicionálás
mechanizmusa)
• A félelemmel kapcsolatos memóriák
Szótári definíció:
Veszély által kiváltott szorongásos érzés
Tudományosabb definíció:
A szervezet egy adaptív emocionális állapota, ami
növeli a motivációt a túléléshez szükséges gyors
válaszokra, és azok kivitelezését szervezi
Állatokban a védekező válaszok alapján mérhető
FÉLELEM
Unconditioned Fear Circuit: Central
Nucleus of the Amygdala and its Outputs
AMYGDALA = "ALMOND"
AMYGDALA KÁROSODÁSÁNAK, ILLETVE
ÁLLATOKBAN A KÍSÉRLETES LÉZIÓJÁNAK
KÖVETKEZMÉNYEI (KLUVER-BUCY SZINDRÓMA)
• Képtelen a beteg átélni vagy elképzelni a félelmet
• Az arckifejezésekben és hangokban levő érzelmek
felismerésének hiánya
• Növekvő agresszivitás, erőszakra való hajlam
• Megváltozó szexuális aktivitás, állatokban döntően
hiperszexualitás
• A páciensek visszahúzódóak lesznek, elvesztik az
érdeklődésüket a szociális interakciók iránt
AZ AMYGDALÁT MAGÁBA FOGLALÓ
TEMPORÁLIS LEBENY INGERLÉSEK HATÁSAI
- Emócióhoz kapcsolódó
érzések, leggyakrabban
félelem
- Általános aktivitás,
deszinkonizált EEG
- Viszcerális szenzációk,
autonom paraméterek
változása
- Szexuális élmények
- Deja vu tapasztalat
Human electrical
stimulation of the brain
Robert Heath, 1962
AZ AMYGDALA AKTIVÁLÓDÁSA FÉLELMET
KIFEJEZŐ ARC HATÁSÁRA
A SZENZOROS BEMENET KÉT LEHETSÉGES
ÚTJA AZ AMYGDALA FELÉ
AZ AMYGDALÁT ALKOTÓ MAGOK
A FÉLELMI VÁLASZOK KIMENETE
AZ AMYGDALA CENTRÁLIS MAGJA
AZ ELŐADÁS VÁZLATA
• Az érzelmek
• A félelem idegi háttere
• A félelem-kiváltotta immobilizáció neuronális
pályái
• A félelem tanulása (a félelem kondicionálás
mechanizmusa)
• A félelemmel kapcsolatos memóriák
FÉLELEM KIVÁLTOTTA
IMMOBILIZÁCIÓ (MEGDERMEDÉS)
• A megdermedést mozdulatlan és merev izmok
jellemzik
• Az állatok nem próbálnak ellenállni
• Az emberek 10-25%-a is hasonlóan reagál katasztrófa
vagy erőszak esetén
• Az állatvilágban elterjedt válasz a félelemre, mert sok
ragadozó elkerüli a dögevést
• Jellemző az emocionális és kognitív válaszképtelenség
• A memória kikapcsol, nincs a történtekről emlékezet
A CENTRÁLIS AMYGDALA MAG (CE) GABA-ERG
NEURONJAI VETÜLNEK A VENTROLATERÁLIS
PAG-BA (vlPAG)
Tovote et al. (2016) Midbrain circuits for defensive behavior. Nature 534, 206-212.
Kérdés: A PAG milyen sejtjein végződnek a CE-ből érkező GABA-erg végződések?
A VESZETTSÉG VÍRUSÁNAK ENV A BURKOT
TARTALMAZÓ PSEUDOTÍPUSA (ENVA-ΔGRABIES-GFP)
EnvA: Envelope protein from
avian sarcoma/leukosis virus subtype A
Csak olyan sejtet tud fertőzni, amin rajta van a TVA (avian-derived tumor necrosis receptor-
related proteins, az EnvA receptora)
Mivel nem kódolja a rabies G glycoproteint, nem tud transszinaptikusan fertőzni.
A CE AMYGDALA GABA-ERG PROJEKCIÓS NEURONJAI
A vlPAG GABA-ERG SEJTJEIN VÉGZŐDNEK
Tovote et al. (2016) Midbrain circuits for defensive behavior. Nature 534, 206-212.
MODELL: A CEA HATÁSÁT DISZINHIBÍCIÓVAL FEJTI KI A
vlPAG MEGDERMEDÉST OKOZÓ NEURONJAIRA
Ha a modell igaz, akkor:
- A vlPAG GABAerg
neuronjainak aktivitása
csökken megdermedés
során
- A vlPAG serkentő
neuronjainak szelektív
stimulálásával kiváltható
a megdermedés
OPTOGENETIKAILAG IGAZOLT GABA-ERG NEURONOK
AKTIVITÁSA CSÖKKEN MEGDERMEDÉS SORÁN A vlPAG-BAN
IMMOBILIZÁCIÓ KIVÁLTHATÓ A vlPAG GLUTAMÁTERG
NEURONJAINAK AZ OPTOGENETIKAI INGERLÉSÉVEL
AZ IMMOBILIZÁCIÓ MEGSZŰNTETHETŐ VOLT A vlPAG
GLUTAMÁTERG NEURONJAINAK A GÁTLÁSÁVAL
Tovote et al. (2016) Midbrain circuits for defensive behavior. Nature 534, 206-212.
EREDMÉNYEK
• A centrális amygdala mag GABA-erg neuronjai vetülnek a
PAG-ba, és ott GABA-erg sejteken végződnek
• A PAG GABA-erg sejtjeinek aktivitása csökken a
megdermedés során
• A PAG Glu-erg neuronjainak az optogenetikai aktiválása
immobilizációt vált ki, míg gátlása megakadályozza a
félelmi reakciót
Konklúzió: a centrális amygdala mag diszinhibíciós
mechanizmussal serkenti a PAG megdermedést kiváltó
serkentő neuronjait
További kérdés: Hogy jut el az ingerület a motoneuronokhoz?
A MOTOROS KIVITELEZÉS PÁLYÁJÁNAK
IGAZOLÁSA
Tovote et al. (2016) Midbrain circuits for defensive behavior. Nature 534, 206-212.
Mc: magnocellular nucleus of the medulla
A FÉLELEM-
OKOZTA
MEGDERMEDÉS
PÁLYÁJA
ÁLLATKÍSÉRLETEK SZERINT A CENTRÁLIS AMYGDALA
MAG A FÉLELMI VÁLASZOK KIMENETE
AZ ELŐADÁS VÁZLATA
• Az érzelmek
• A félelem idegi háttere
• A félelem-kiváltotta immobilizáció neuronális
pályái
• A félelem tanulása (a félelem kondicionálás
mechanizmusa)
• A félelemmel kapcsolatos memóriák
Veleszületett (innate) félelem - Öröklött (ösztönös) félelem, pl. hangos zaj, fájdalmas inger
- Azok az ingerek, amik veleszületett félelmet váltanak ki,
feltétlen ingernek tekinthetők
Kondicionált (tanult, szerzett) félelem - Fokozza a veleszületett félelem adaptív értékét
- A legtöbb félelem kondicionált. Ilyenkor az ingert feltételesnek
nevezik, ami egy feltétlen ingerrel társulva alakult ki
A FÉLELEM TÍPUSAI
A FÉLELEM TANULÁSA EVOLÚCIÓS ELŐNY
• nagyon gyors folyamat (1 alkalom elég lehet)
• nagyon sokáig tart a félelmi memória (sokszor egész életre szól)
• minden fajnál megtalálható:
A LEGGYAKORIBB ÁLLATMODELL: ELEKTROMOS
SOKK MINT FELTÉTLEN INGER (US) ÉS HANG MINT
FELTÉTELES INGER (CS)
A FÉLELEM KONDÍCIONÁLÁSÁNAK ELMÉLETE:
KELL LEGYEN A KÉT INGERÜLETNEK EGY
TALÁLKOZÁSI PONTJA
AZ AUDITOROS
BEMENET
LEHETSÉGES
ÚTJAI AZ
AMYGDALA
FELÉ
AZ AMYGDALA
LATERÁLIS
MAGJÁBAN LEVŐ
NEURONOK
SEJTES
PLASZTICITÁSA
Az amygdalába vetülő
talamikus bemenet
nagyfrekvenciás ingerlése
az amygdala laterális
magjában LTP-t indukál,
vagyis a tanulás és
memória sejtes
korrelátuma megtalálható
a területen.
A LATERÁLIS AMYGDALA MAG NEURONJAINAK FOKOZOTT
AKTIVITÁSA FÉLELEM KONDICIONÁLÁS SORÁN
FÉLELEMRE ÁRAMMAL MINT FELTÉTLEN, ÉS HANGGAL
MINT FELTÉTELES INGERREL TÖRTÉNŐ KONDÍCIONÁLÁS
LEHETSÉGES NEURONÁLIS ÚTVONALAI
A TALAMO-AMYGDALÁRIS ÚTVONAL A
FONTOSABB A FÉLELEM KONDICIONÁLÁS
KIALAKÍTÁSÁBAN
- Extracelluláris unit mérések szerint a kortikális
útvonal lassabban változik, mint a talamikus
- fMRI adatok szerint a humán amygdala
tanulás során bekövetkező aktivitásváltozása
korrelál a talamusz aktivitásával, de nem a
kortexével
KONTEXTUÁLIS FÉLELEM
KONDICIONÁLÁS
A kísérleti állatok félelmi
választ mutatnak, amikor az
adott helyre (kontextusba)
visszakerülnek
A kontextuális kondicionálást
a hippokampusz mediálja
- Vetül a bazális amygdala
magba
- Sérülése gátolja a
kontextuális tanulást
A HIPPOCAMPUS LÉZIÓJA SZELEKTÍV
DEFICITET OKOZ A KONTEXTUÁLUS FÉLELEM
TANULÁSÁBAN
DH
Sham
Context Summary
0
RecentRemote
(first six min)
25
50
75
100 Tone Summary
Remote
(six min)
0
25
50
75
100
Recent
A BASOLATERÁLIS AMYGDALA BEMENETEI
AZ ELŐADÁS VÁZLATA
• Az érzelmek
• A félelem idegi háttere
• A félelem-kiváltotta immobilizáció neuronális
pályái
• A félelem tanulása (a félelem kondicionálás
mechanizmusa)
• A félelemmel kapcsolatos memóriák
EMOCIONÁLIS MEMÓRIA
Az amygdala küld a hippokampuszba, illetve a
cortexbe információt a veszélyről, ami ott
rögzülhet. Így a félelem Pavlovi
kondicionálásán kívül létrejöhet további
emocionális memória az amygdalán kívül.
Az emocionális memória iniciálhat félelmet a
veszély elmúltával, illetve a félelem
visszatérhet akár semleges ingerek
hatására is.
MCGAUGH MODELLJE AZ EMOCIONÁLIS MEMÓRIA
STRESSZHORMONOK ÁLTALI KONSZOLIDÁCIÓJÁRÓL
Az amygdala tárolhat memóriát, és hozzá is
járulhat a memória máshol történő tárolásához
KÉRDÉS
A félelem által aktivált hippokampális
neuronok ingerlése ki tud-e váltani
kontextus-függő félelmi válaszreakciót?
KONTEXTUSBAN AKTIVÁLÓDÓ NEURONOK SZELEKTÍV
OPTOGENETIKAI INGERLÉSÉNEK TERVE
A CHR2 AKTIVITÁS-FÜGGŐ KIFEJEZŐDÉSE
Liu X et al. (2012) Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear
memory recall. Nature 484:381-7.
A CHR2-T KIFEJEZŐ HIPPOKAMPÁLIS NEURONOK
INGERLÉSE MEGDERMEDÉST OKOZ
KONKLÚZIÓ:
a félelmi memóriát tároló neuronok serkentésével kiváltható a félelmi reakció
AZ AUDITOROS BEMENETHEZ CSATOLT FÉLELMI MEMÓRIA
KIALAKÍTÁSÁHOZ SZÜKSÉGES KORTIKÁLIS BEMENETEK
KÉRDÉS
Milyen mechanizmussal érvényesül
a félelemhez kapcsolódó kortikális
memória?
A FÉLELMI EMLÉKNYOMOK ELŐHÍVÁSA:
MEDIÁLIS PREFRONTÁLIS KÉREG
Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.
PROJEKCIÓS ÉS INTERNEURONOK
EXTRACELLULÁRIS UNIT-AINAK ELKÜLÖNÍTÉSE
Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.
A PROJEKCIÓS NEURONOK EGY RÉSZE
MEGDERMEDÉS ALATT FÁZISOSAN TÜZEL
(ASSEMBLY NEURONOK)
Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.
MEGDERMEDÉS ALATT A MEDIÁLIS PREFRONTÁLIS
KÉREGBŐL 4 Hz-ES MEZŐPOTENCIÁL VEZETHETŐ EL
Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.
A FÁZISOSAN TÜZELŐ NEURONOK A
MEZŐPOTENCIÁL FELSZÁLLÓ ÁGÁBAN TÜZELNEK
Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.
LFP: mezőpotenciál (local field potential)
MEDIÁLIS PREFRONTÁLIS NEURONOK GÁTLÁSA
GÁTLÓ INTERNEURONOK SERKENTÉSÉVEL
Dejean et al. (2016) Prefrontal neuronal assemblies temporally control fear behavior. Nature 535, 420-424.
A PROJEKCIÓS NEURONOK OPTOGENETIKAI
GÁTLÁSA A FELSZÁLLÓ SZAKASZON GÁTOLTA,
A LESZÁLLÓN NÖVELTE A MEGDERMEDÉST
ÖSSZEFOGLALÁS
• A dorsomediális prefrontális kéregből megdermedés alatt
egy 4 Hz-es mezőpotenciál aktivitás vezethető el
• A projekciós neuronok egy része szinkronizálódik,
kisülésük szelektíven a mezőpotenciál felszálló
szakaszában történik
• A szinkronizálódó (assembly) neuronok aktivitásának
gátlása a memória okozta megdermedés csökkenéséhez
vezetett
• A nem szinkronizálódó neuronok (leszálló fázis)
aktivitásának gátlása növelte a memória által kiváltott
megdermedés gyakoriságát
A FELSZÁLLÓ ÁGBAN KIMENŐ INGERÜLET NÖVELI A
FREEZING-ET, MÍG A LESZÁLLÓ ÁG CSAK ZAJT VISZ BELE:
A FÁZISOS TÜZELÉSBE BEVONT NEURONOK ARÁNYA
DÖNTI EL A KORTIKÁLIS HATÁS ERŐSSÉGÉT