Metodologia della Ricerca Clinica

3^ INTRODUZIONE ALL’EPIDEMIOLOGIA

metanalisi

Cochrane A. Effectiveness and efficiency. Random reflections on health service. London: Nuffield Provincial Hospital Trust, 1972.

“È causa di grande preoccupazione

constatare come la professione medica non

abbia saputo organizzare un sistema in

grado di rendere disponibili, e

costantemente aggiornate, revisioni critiche

sugli effetti dell’assistenza sanitaria”

LA METANALISI➢ Molto spesso, per lo stesso problema clinico e relativo

trattamento, sono disponibili più trials. ➢ Questi saranno stati, in genere, condotti in tempi e posti

diversi e da istituzioni diverse, forse con differenti protocolli di applicazione del trattamento, forse con campioni della popolazione dei pazienti con caratteristiche diverse.

➢ Pertanto, sarà alquanto improbabile che i diversi trials producano proprio gli stessi outcome. Può, anzi, capitare che i risultati dei diversi trials siano addirittura contraddittori.

➢ Questo, intanto, segnala che può essere rischioso prendere decisioni basate su un solo trial; inoltre, pone l’esigenza di sintetizzare le informazioni che derivano da più trial.

LA METANALISI

• Una difficoltà, che esiste sull’individuare tutti i trials rilevanti ad un argomento assegnato, deriva dal numero enorme di articoli e libri pubblicati e dal fatto che esistono diversi archivi che utilizzano codifiche diverse, mentre nessuno di essi è completo.

• Inoltre, mentre il numero di pubblicazioni cresce vertiginosamente nel tempo, l'accesso ai trials non pubblicati rimane, quanto meno, problematico.

LA METANALISISorgenti di informazioni sugli (RCTs) Random

Controlled Trials.• il “Cochrane Conrolled Trials Database”, contiene

citazioni per più di 150.000 trials http://www.thecochranelibrary.com

• MEDLINE http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/• EMBASE http://www.embase.com/ • numerosi lavori, già effettuati, di revisione di insiemi di

trials (“review”) sono estremamente comodi, poiché concentrano un’ ampia mole di informazioni, ma comportano, al contempo, qualche rischio, laddove non siano stati eseguiti in maniera appropriata,

LA METANALISI

Esistono, sostanzialmente, due tipi di revisioni: narrative e sistematiche, Le revisioni narrative sono, in pratica, articoli delle riviste scientifiche. Esse, in

genere, esprimono il punto di vista e le opinioni di individui ritenuti esperti nel campo di interesse. Sono piacevolmente leggibili e non richiedono molto tempo. Ma esprimono opinioni personali.

Le revisioni sistematiche sono quelle che includono una esplicita e dettagliata descrizione di come sono state condotte, così da mettere il lettore in condizioni di replicare, poiché può non condividere determinati aspetti della proceduta applicata.Idealmente, la procedura applicata deve essere diretta a minimizzare i bias ed a massimizzare la precisione dei risultati; dovrebbe, inoltre, contenere i criteri di individuazione e di inclusione/esclusione dei trials considerati nella revisione (e che sono riferiti col termine di “studi primari”), il metodo per valutare la qualità degli studi primari considerati, e il metodo utilizzato per estrarre e riassumere i risultati degli studi primari sui quali sono basate le conclusioni della revisione.

METANALISI: obiettivo!

Il principale obiettivo è quello di aumentare la precisione della conclusione di una revisione. Ciò, a sua volta, può comportare che

• paragoni tra interventi sono più accurati ed oggettivi; • si possono risolvere controversie tra studi in conflitto; • si possono prendere decisioni più appropriate; • si può guidare la ricerca a generare nuove ipotesi; • si possono individuare aree per le quali la ricerca è

insufficiente ed aree per le quali non sono necessarie ricerche addizionali.

Revisione della letteraturaMeta analisi da risultati pubblicatiPooled-analysis da dati originali

METANALISI- tecnica che ha lo scopo di analizzare una serie di studi

clinici condotti sullo stesso argomento;- trial clinico: si ricerca un’informazione complessiva a

partire dall’osservazione di singoli pazienti e utilizzando uno specifico protocollo con relativi criteri di inclusione e di esclusione dei pazienti;

- metanalisi: si cerca di ottenere un’informazione complessiva a partire dall’analisi di singoli studi clinici ed utilizzando un protocollo basato su criteri di inclusione e di esclusione degli studi (e non dei pazienti).

• Nella pratica:=> si definisce un protocollo che sia quanto più

possibile “vicino” ai protocolli dei singoli trials. - definisce criteri di inclusione e di esclusione;- identifica gli end-points (che debbono essere stati

valutati nei singoli trials).=> si confronta questo protocollo con i protocolli dei

singoli trials.- inclusione se il trial risponde a tutti i requisiti

richiesti;- esclusione se il trial non risponde anche ad uno solo

dei requisiti.

MetanalisiUna revisione sistematica e quantitativa delle evidenze relative ad un determinato problema clinico

La metanalisi si differenzia dalle tradizionali revisioni della letteratura per:

1. La ricerca sistematica ed esaustiva delle evidenze disponibili

2. L’esplicitazione dei criteri di inclusione degli studi considerati

3. L’analisi statistica dei risultati degli studi

Grilli et al., 1995

Vantaggi:

consente un riassunto quantitativo dell’evidenza scientifica

non più valutazioni soggettive rispetto alle tradizionali rassegne

riduzione dell’errore non sistematico, quindi > potenza (> numero di eventi)

consentono analisi sui sottogruppi

La metanalisi è una tecnica di analisi statistica che combina i risultati provenienti da studi diversi consentendo una sintesi quantitativa dei risultati.

trials con risultati falsamente negativi per ridotta potenza

Esempio di trials su terapia fibrinolitica nell’IMA

fino al 1986 solo 4 trials su 24 avevano evidenziato un effetto positivo mentre era evidente il rischio emorragico

una metanalisi del 1985 ha evidenziato l’efficacia del trattamento, confermata poi dai mega-trials (GISSI-1, ISIS-2)

ritardo nella applicazione di un trattamento efficace

Collins & McMahon, Lancet 2001;357:373-80

l’analisi dei sottogruppi può mettere in evidenza differenze nell’efficacia del trattamento puramente dovute al caso

Esempio:

Studio SOLVD a CONSENSUS II evidenziavano minor effetto protettivo degli ACE-inibitori in pazienti con scompenso cardiaco trattati con aspirina eterogeneità reale o casuale? Metanalisi recente su 12.000 pazienti non ha evidenziato alcuna eterogeneità nei sottogruppi

Flather et al., Lancet 2000; 355:1575-81

- “i risultati di alcune metanalisi sono stati contraddetti da studi successivi screditando così la tecnica”

- attenzione alle possibili distorsioni (errore sistematico)

- Esempio: metanalisi di piccoli trials evidenziava effetto positivo di magnesio e.v. in IMA

risultati smentiti da ISIS-4

ISIS-4, Lancet 1995;345:669-85

1. Selection bias - criteri di inclusione degli studi - ampiezza degli studi: <qualità di studi piccoli - qualità degli studi (randomizzazione, doppio-cieco, follow-up..)2. Eterogeneità degli studi3. Publication bias - maggior facilità di pubblicazione per studi con risultati positivi - esclusione di articoli non in lingua inglese - citation bias - multiple publication bias

soluzione → registrazione a livello internazionale di tutti i trials in fase di progettazione

Possibili cause di errore sistematico in una metanalisi:

Ritardo di pubblicazione di trials con esito negativo

Stern & Simes, BMJ 1997; 315:640-5

2.30.4

0.5 3.3

Publication bias

Stern & Simes, BMJ 1997; 315:640-5

Attenzione a risultati solo marginalmente positivi

- l’elevata numerosità delle meta-analisi fa sì che differenze anche modeste tra trattamento sperimentale e controlli raggiungano la significatività statistica

- la minor probabilità di pubblicazione di trials con risultati negativi amplifica il peso dei trials con esito positivo

Attenzione se la metanalisi indica un risultato favorevole di modesta entità del nuovo trattamento derivanti da piccoli trials

PUBLICATION BIAS: STUDI POSITIVI E STATISTICAMENTE SIGNIFICATIVI HANNO MAGGIORI PROBABILITA’ DI ESSERE

PUBBLICATIFUNNEL PLOT (Grafico ad imbuto): SULLE ORDINATE LA DIMENSIONE DELLO STUDIOSULLE ASCISSE LA STIMA DELL’EFFETTO

Egger et al., BMJ 1997; 315:629-34

Se dalla rappresentazione grafica emerge eterogeneità dei risultati dei singoli studi,

la metanalisi non è giustificata

L’eterogeneità può essere formalmente valutata con un test statistico

LA METANALISI

la metanalisi ha intrinseche limitazioni.

Alcune di queste derivano dalle limitazioni presenti negli stessi trials che vengono considerati, quali ad es. i bias, dimensioni insufficienti del campione di pazienti, ecc.

• inoltre le metanalisi stesse a seconda di come vengono condotte possono introdurre dei bias.

• Un altro particolare problema delle metanalisi e che queste applicano tecniche statistiche non banali. Infatti in una meta-analisi i risultati statistici dei vari trials, che vengono considerati, sono combinati e non semplicemente sommati.

Limiti delle metanalisi

• Non sono studi sperimentali

• Dipendono dalla esaustività della ricerca degli studi rilevanti

• Dipendono dalla qualità degli studi inclusi

• Sovrastimano l’effetto a causa del publication bias

LA METANALISIQualità delle revisioni

• I metodi , utilizzati per rilevare l’obiettivo di ricerca degli studi primari, sono riportati?

• La ricerca di questo obiettivo appare esaustiva? • Sono riportati i criteri utilizzati per decidere quali studi primari

includere nella revisione? • Sono stati evitati bias nella selezione degli studi? • Sono riportati i criteri utilizzati per stimare la validità degli studi

inclusi? • I criteri di cui sopra risultano appropriati? • Sono riportati i criteri utilizzati per combinare i risultati degli studi al

fine di arrivare ad una conclusione complessiva? • I criteri di cui sopra risultano appropriati? • Le conclusioni risultano supportate da opportune analisi e dai dati

disponibili? Sulla base delle risposte date alle domande, si può , infine, classificare la

revisione come una che presenta troppi, oppure molti, o pochi errori, oppure errori minimi.

LA METANALISI

• Concordanza tra revisioni.Uno strumento, che è stato proposto per interpretare revisioni discordanti, è riportato qui di seguito.