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第二十三章 激素类药物
[ 概述 ]
肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。
按生理作用分为三类:
第 1 节 肾上腺皮质激素类药
(醛固酮)
(皮质醇)
① 盐皮质激素
(如醛固酮、去氧皮质酮):由球状带分泌,主要影响水盐代谢,增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄(保钠排钾),临床少用,主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)
② 糖皮质激素
(如氢化可的松和可的松):由束状带分泌,主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢,药理剂量时作用广泛 .
③ 性激素
(如去氢异雄酮和雌二醇):由网状带分泌。
通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素。
[ 化学结构 ]
〔构效关系〕 皮质激素的基本结构为类固醇 ( 甾体, Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成,分别称为 A 、 B 、 C 、 D 环。
活性基团: C3 酮基、 C4 ~ 5 双键、 C20 羰基。
糖皮质激素与盐皮质激素比较: 可的松 (cortisone) 、氢化可的松 (hydrocortisone) C17 有羟基, C11 有氧或羟基
* C1 ~ 2 双键:糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱(泼尼松, prednisone; 泼尼松龙, prednisolone) ;
* C9 引入氟, C16 甲基或羟基,使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱 (地塞米松, dexamathasone);
【分泌调节】
糖皮质激素的分泌受 ACTH (促肾上腺皮质激素)负反馈调节。正常人糖皮质激素的分泌有昼夜节律性,凌晨开始上升,上午 8~10 时氢化可的松血浓度到高峰,然后逐渐下降。午夜 12 时最低。
一、 糖皮质激素
下丘脑-
垂体-
肾上腺皮质调节
系统
[ 常用药物 ]
口服、注射:可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松
外用:倍氯米松 、氟轻松
吸收:口服、注射均易吸收;局部用药大量可致全身作用 .
分布: 90% 与血浆蛋白结合( 80% 与皮质激素转运球蛋白,( transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG) 结合), 1
0% 为游离型; 肝、肾疾病时,游离型 GC 增加。 W
hy?
[ 体内过程 ]
排泄: 90%以上在 48 小时内出现于尿中,经尿排泄。
代谢:肝脏内还原代谢( A 环 C4-5 双键) ; 肝功不良时该 代谢作用减慢。
合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。 Why?
可的松 泼尼松
问题:肝功能不全时应使用何种激素?
在肝脏转化为 氢化可的松
泼尼松龙( C 环 C11 )生物效应
[ 作 用 ]
• 生理剂量影响正常代谢,维持机体自身
稳定;
• 超生理剂量时,可产生抗炎、免疫抑
制等药理作用。
1. 糖代谢:肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑ ① 促进糖元异生,②使葡萄糖分解减慢 ③ 减少机体对葡萄糖的利用 ※加重、诱发糖尿病
2. 蛋白质代谢:促进分解,抑制合成 ※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢
[ 生理效应 ]
4. 水盐代谢:弱 (1) 保钠排钾→高血压、水肿 (2) 排钙增加、肠钙吸收减少→ 骨质疏松
3. 脂肪代谢:①促进分解,抑制合成 ② 使脂肪重新分布-向心性肥胖 (胰岛素分泌↑ →促进脂肪堆积→ 四肢不敏感、面背部敏感)
抗炎作用 免疫抑制作用 抗休克作用 允许作用 血液与造血系统 中枢神经系统 骨骼和骨骼肌 其他
[ 药理作用 ]
1. 抗炎作用:糖皮质激素具有很强的抗炎作用。特点:
① 对急性炎症早期:抑制局部血管扩张,降低毛细血管通透性,使血浆渗出减少,白细胞浸润及吞噬作用减弱,从而改善红、肿、热、痛等症状;
药理作用(主要为四大抗)
② 对慢性炎症或急性炎症后期:抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成,减轻炎症引起的疤痕和粘连。
缺点①
②GC 抗炎不抗菌,使用时需合用足量有效 的抗生素。
在减轻症状的同时,也降低了防御功能,也使炎症后期组织的修复功能降低,易使病灶扩散,伤口愈合障碍。
⑴ 抑制炎症介质的产生和释放:增加脂皮素合成而抑制磷脂酶 A2 的活性,使炎症介质( LT、 PG )的生成与释放减少;⑵抑制某些细胞因子的产生;
抗炎作用机制 : GC 与靶细胞胞浆内的 GC受体( G-R)相结合,影响参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。
如白介素、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落
刺激因子等
⑶抑制 NO 生成; NO 能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。
⑷收缩血管,降低毛细血管的通透性。
② 加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→血中淋巴球↓;人淋巴细胞移行至组织→血中淋巴球↓;
2. 免疫抑制作用 ①巨嗜细胞的吞噬和处理↓ ,淋巴细胞的识别↓ 、 淋巴母细胞的增殖↓ ;
③治疗量抑制细胞免疫,从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应,也减轻一些自身免疫性疾病的症状;
④大剂量干扰体液免疫,抗体生成减少;
⑤消除免疫反应所致的炎症反应。
3. 抗内毒素 提高机体对细菌内毒素的耐受力,缓和机体对内毒素的反应,减轻细胞损伤,缓解毒血症。
注意:
① 不能中和、破坏内毒素;②对外毒素无对抗作用,须合用抗毒血清;③合用足量而有效的抗菌素;
机制:①稳定溶酶体膜减少内源性致热源的释放 ②抑制下丘脑体温调节中枢对致热源的反应。
4.抗休克 机制:① 是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果;② 加强心肌收缩力,心输出量↑;
③ 降低血管对某些缩血管活性物质( AD 、NA 、加压素、血管紧张素)的敏感性。解除小血管痉挛,改善微循环。
③稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子( MDF )的形成。
5. 其他作用
⑴影响血液与造血系统(三多两少 ) :
使 Rbc 、血小板、嗜中性粒细胞增加;
淋巴细胞、嗜酸性粒细胞减少。
⑵中枢兴奋:兴奋性提高 ,可诱发精神失常。
*精神病、癫痫患者慎用
⑶消化系统:胃酸、胃蛋白酶分泌,提高食欲;
* 大剂量诱发或加重溃疡。
[ 用途 ]
替代疗法 急性严重感染 自身免疫性疾病和过敏性疾病 解除炎症症状及抑制瘢痕形成 血液病 皮肤病 眼部疾病 脑水肿 急性脊髓损伤
〔临床应用〕1. 替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症(肾上腺危象和 Addison’s 病) 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。
2. 严重感染 ( 1 )严重急性感染原则上用于严重感染伴有败血症者,目的为消除对机
体有害的炎症和过敏反应,缓解症状,防止脑、心等重要器官的损害,利于病人度过危险期。
必须指出: GC无抗菌作用,且降低机体
的防御功能,必须伍 用足量有效的抗生素;
病毒感染一般不用,无抗病毒作用,用后感染易扩散;
Q&A:
▲ 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么 ?停药时先停什么药后停什么药 ?
用糖皮质激素作辅助治疗,利用其抗炎、抗毒、抗休克作用,迅速缓解症状,有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素,以免感染病灶扩散。症状好转后,先停用糖皮质激素,直至感染完全控制,再停用抗生素。
⑵ 防止某些炎症的后遗症
如结核性脑膜炎,心包炎,风湿性心瓣膜炎,损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。
对虹膜炎,角膜炎,视网膜炎和视神经炎可消炎止痛,防止角膜混浊和粘连。
1. 糖皮质激素抗毒作用有何特点?产生退热改善毒血症的机制是什么?
2. 治疗严重细菌感染为何合用糖皮质激素,使用时应注意什么?
3. 自身免疫性疾病和过敏性疾病
自身免疫性疾病:与异常免疫有关,引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等,糖皮质激素可缓解症状,不能根治。
过敏性疾病:支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效,加用糖皮质激素可缓解症状。
4. 休克:对各种休克均有一定疗效,但必须同时采用综合性治疗措施。
对感染性休克(首选)
对感染性休克(首选),在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素,产生效果后立即停药。
过敏性休克,本药起效慢,应先采用肾上腺素,再合用糖皮质激素。
5. 血液病:急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。
6. 皮肤病:局部用药,接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门骚痒等。
[ 不良反应 ]
1. 长期大量应用引起的不良反应
⑴类肾上腺素皮质功能亢进症(库欣综合症) 由于过量 GC 引发水盐 \ 脂质代谢紊乱的结果。表现:满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。
一般不需要特殊治疗,停药后可自行消退,必要时对症治疗,如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。
⑵ 诱发或加重感染;
糖皮质激素抗炎不抗菌,且降低机体防御功能,细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶(结核、化脓性病灶)扩散恶化,必要时合用抗生素。
白血病、再障、肾病综合症、肝病患者(抵抗力减弱)更易引起或诱发感染。
⑶ 诱发或加重溃疡;
刺激胃酸、胃蛋白酶分泌,抑制胃粘液分泌,降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。
可诱发或加重胃和十二指肠溃疡,甚至引起出血或穿孔。
与水杨酸类合用更易发生。
⑸ 诱发骨质疏松和骨坏死、延缓伤口愈合; 减少钙、磷吸收并增加其排泄,长期应用抑制骨细胞活力,造成骨质疏松,儿童、绝经期妇女、老人多见,严重者引起自发性骨折,补充维生素 D和钙盐。
抑制蛋白质合成,延缓伤口愈合。
⑷诱发高血压和动脉粥样硬化;
⑹ 诱发精神失常:可诱发精神病或癫痫,儿童大剂量可致惊厥。
青光眼:大剂量长期局部和全身用药均可发生。
2.停药引起的不良反应
⑴药源性肾上腺皮质功能不全:原因:长期尤其是连日用药后,通过负反馈使ACTH 分泌减少,引起的。
CRH
ACTH
长期应用GC ,体内GC超过正常水平
下丘脑
垂体
肾上腺皮质
GC
(—)
(—)
一旦突然停药,外源性 GC 减少,内源性肾上腺皮质激素不能立即分泌,故引起肾上腺皮质功能不全或肾上腺危象。
内源性肾上腺皮质分泌功能减退,甚至肾上腺皮质萎缩。
* 长期应用 GCs → 下丘脑 -垂体 - 肾上腺皮质系统抑制→ ACTH 分泌↓ →肾上腺皮质功能↓;
* 此时停药:外源性减少、内源性不足→医源
性肾上腺皮质功能不全
* 注意:①不要突然停药,②尽量降低每日维持量或采用隔日给药,③停药数月后遇应激情况要给予足量的 GC 。
突然停药或减量过快或停药半年内遇到严重应激情况(严重感染、创伤、出血)可发生肾上腺危象(表现肌无力、低血压、低血糖、甚至昏迷或休克)
(2) 反跳现象及停药症状 反跳现象:长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。 停药症状:出现原来没有的症状-肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。
[禁忌症 ]
抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重精神病和癫痫、心或肾功能不全。 当适应症和禁忌症同时存在时,全面分析,权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症,虽有禁忌症存在,仍不得不用,待危急情况过去后,尽早停药或减量。
不良反应:“一进一退一反跳一停药五诱发”
长期大量应用引起的
停药引起的
药理作用:“四抗三多两少一无一兴奋一促进”
[ 用法和疗程 ]
1. 大剂量突击疗法:用于严重中毒性感染及各种休克。
2. 一般剂量长期疗法:用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。
3. 小剂量替代疗法:用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。
4.隔日疗法:需长期服药的,将 1日的总量隔日上午 8~10 时一次服完。
优点:对肾上腺皮质功能的抑制较小。
糖皮质激素的分泌有昼夜节律性,凌晨开始上升,上午 8~10 时氢化可的松血浓度到高峰,然后逐渐
下降。午夜 12 时最低
盐皮质激素
以醛固酮为主 , 主要受血浆电解质组成和肾素 -血管紧张素系统调节。
保钠排钾,潴留水、 Na +。
[应用 ] 治疗慢性肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病),替代疗法。
[ 不良反应 ] 长期使用易引起水、钠潴留、高血压、心脏扩大和低钾血症。
促皮质素(Corticortropin, Adrenocorticotropic Hormone , ACTH)
39 个氨基酸的多肽;作用于肾上腺, GCs 分泌增加,维持肾上腺正常形态与功能
应用:诊断脑垂体 - 肾上腺皮质功能
第 3节 甲状腺激素类药与抗甲状腺药一、甲状腺激素滤泡上皮细胞:合成、分泌甲状腺激素。维持生长发育,代谢。
包括: T4 :甲状腺素( thyroxine)
T3 :三碘甲状腺原氨酸( Triiodothyronine)
过少 呆小病(婴幼儿)、粘液性水肿(成人)
过多 甲亢
[ 合成、储存、分泌、调节 ]
合成:( 1)摄碘(碘泵,主动)( 2)碘活化、酪氨酸碘
化 ( 3)碘化酪氨酸缩合 (T3 、 T4 )。
储存:含MIT 、 DIT 、 T3 、 T4 的 TG →滤胞腔中储存。
分泌:滤泡上皮细胞将 TG吞入,经蛋白水解酶→ T3 , T4入血。
调节:下丘脑( TRH)→垂体( TSH)→甲状腺。
【甲状腺激素合成、贮存、释放】
合成
活化
蛋白水解酶
胃肠 I-胃肠 I-
血液 I-血液 I- I-I-过氧化酶 IoIo
TGTGTyr
碘化
MITMIT
DITDIT
缩合
T3T3MIT+DIT
DIT+DIT T4T4
TGTG
腺泡腔 T3T3
T4T4
贮存
释放
血液MIT 一碘酪氨酸
DIT 二碘酪氨酸
TG 甲状腺球蛋白
[ 体内过程 ] p.o. T3 吸收〉 T4 ;蛋白结合率〉 99%,
主要与 TBG (甲状腺素结合蛋白)结合,可部分脱碘代谢,可通过胎盘,乳汁。妊娠、哺乳期慎用。
[ 生理及药理作用 ] 1. 维持正常生长发育:促进蛋白合成、神经发育。
不足时:呆小病,新生儿呼吸窘迫。
2. 促进代谢:产热↑, BMR↑增加。
功能低下时:粘液性水肿。
3. 提高机体交感神经系统敏感性:
甲亢时神经过敏、多言好动、焦躁易怒、震颤,心率↑等。
机制:非常复杂。 T3 , T4 通过扩散或主动转运→进入细
胞、与核受体结合→促mRNA形成→加速新蛋白质和各种酶合
成→生理效应。
[ 临床应用 ]
主要用于甲减 --替代疗法
1.呆小病:及时用药,小剂量始,终生用药。
2.粘液性水肿:小剂量始,逐渐加量。昏迷者立即注射,清醒后改为口服。
3.单纯甲状腺肿:与碘剂合用。
[ 不良反应 ]
过量:甲亢症状:心悸,多汗,手震颤,神经过敏。
重者:呕吐,腹泻,体重减轻。老人、心脏病者:心
绞痛,心衰,心律失常,需停药,给 β阻断剂。
禁用于:冠心病、快速型心律失常、糖尿病。
二、 抗甲状腺药 一、硫 脲 类 硫氧嘧啶类:甲基硫氧嘧啶,丙基硫氧嘧啶;
咪唑类:甲巯咪唑(他巴唑)卡比马唑(甲亢平)。
[ 体内过程 ] p.o. 吸收迅速,生物利用度 80% ;蛋白结合率
75% ;分布全身,甲状腺最多;可通过胎盘、乳汁,妊娠
及哺乳妇女慎用或不用。 t1/2 约 2h, 他巴唑 t1/2 6-13h 。
[ 药理作用 ]
1. 抗甲状腺作用
抑制甲状腺过氧化物酶→阻止酪氨酸碘化、缩合,但不抑制释放,故需要激素消耗到一定程度起效。 2 ~ 3周改善, BMR1 ~ 2月恢复正常。
特点:①显效慢( 2W),1~3月恢复正常; ②治疗后期,腺体增生、充血、变软。
[ 临床应用 ] 1. 甲亢的内科治疗。轻症;中、重度放射碘治疗之辅助。
2.甲亢术前准备:甲状腺次全切除术前先用硫脲类药物使甲状腺功能控制在正常,减少麻醉合并症及甲危的发生。但因用药后 TSH分泌增多,使甲状腺体增生和血管增生,故术前两周应加服大剂量碘剂,使腺体缩小、变硬,减少出血,便于手术进行。
3.甲状腺危象(高热,心衰,肺水肿)的辅助治疗:应用大剂量碘阻止释放,或丙基硫氧嘧啶,不超过一周。
2.抑制外周组织T4 转化为活性更强的 T3 :丙硫氧嘧啶(重症甲亢和甲状腺危象的首选药);
[ 不良反应 ] 发生率 3~ 12%。丙基、甲巯咪唑少。
1. 常见:消化道,皮疹,瘙痒,少见剥脱性皮炎。
2.粒细胞缺乏症: 最严重的反应,老年人易发生。咽痛、发热为先驱症状,应警惕。应定期查血象。
3. 甲状腺肿、甲状腺功能减退 过量可致,停药可自愈。
禁用于:甲状腺癌、结节性甲状腺肿。
二、碘及碘化物
复方碘溶液(卢戈氏液) 含 I: 5%、 KI: 10%。
[ 药理作用 ]
1.小剂量促进甲状腺激素合成:碘是合成甲状腺激素的原料。
2. 大剂量产生抗甲状腺作用:( >6mg/d )
机制:主要抑制甲状腺素的释放。
ⅰ. 抑制 TG 蛋白水解酶→抑制T3 、 T4释放;
ⅱ. 抑制过氧化物酶,影响酪氨酸的碘化、缩合
→ 激素合成↓ ;
ⅲ.拮抗 TSH促激素释放。
特点:①显效快( 1~2天), 2W达最大效应,继续用药,症状加重;(不能单独用于甲亢内科治疗)② TSH ,腺体缩小、变韧,血管网减少。
[ 不良反应 ]
1.一般:咽不适 ,呼吸道刺激,唾液腺肿大,停药恢复。
2. 过敏:发热,皮疹,血管神经水肿,喉水肿,可致窒息。
3. 诱发功能紊乱:久用→甲亢。甲低(甲状腺炎症者)影响
胎儿,孕妇、哺乳妇女慎用。
[ 临床应用 ]
1.防治单纯性甲状腺肿。
2.术前准备。 5滴 /次, 3次 /日。腺体变小、硬、血管增生减少以利于手术。
3.处理甲危。 KI+10%GS i.v.
三、放射性碘: I131 t1/28 天 一月消除 90%, 56 天消除〉 99%。
[ 药理作用 ] β射线( 99%)射程: 0.5~ 2mm,可破坏滤泡上皮,减少
甲状腺激素分泌。类似手术切除甲状腺作用,简便、
安全,疗效明显。
γ射线( 1%)可在体外测得,用于摄碘功能的测定。
[ 临床应用 ]
1.摄碘测定。 1, 3, 24h,测一次放射性,算摄碘率。
2.甲亢治疗。严格限制适应症,适用于不宜手术、 术后复发或药物治疗无效及过敏者。
[ 不良反应 ] 量大:甲减, 10后年甲减 30~ 70%。
国内报告第一年 4.6~ 5.4% ,后逐年增 1-2%。
(四)、 β受体阻断药:普奈洛尔 阻断 β受体→ 甲亢心血管症状减轻;
抑制甲状腺素的分泌及 T4脱碘→ T3 。
用于: 1.控制症状:心动过速,震颤,多汗等。
2.术前准备及甲危的辅助治疗。
注意不良反应(心血管,支气管)。
抗甲状腺药 分类 (四类) 抗甲状腺药 分类 (四类)
硫氧嘧啶类
咪唑类硫脲类
碘和碘化物 :抑制 T3 、 T4 释放药放射性碘 :破坏甲状腺组织药 受体阻断药:缓解症状 辅助用药
甲硫氧嘧啶 MTU
丙硫氧嘧啶 PTU
甲巯咪唑 卡比马唑(甲巯咪唑的衍化物)
抑制 T3 、 T4 合成药
糖尿病:是胰岛素分泌障碍或是胰高血糖素过多所致的代谢紊乱性疾病。可分为:① 1型糖尿病( IDDM,胰岛素依赖型)。胰岛 β细胞破坏,引起胰岛素绝对缺乏。必须用胰岛素治疗。 ② 2型糖尿病( NIDDM)。病因复杂,与遗传因素有关。多数经严格控制饮食或用口服降血糖药。
第 4 节 降血糖药
药物:胰岛素、口服降糖药(磺酰脲类、双胍类、 α -葡萄糖苷酶抑制药)
一、 胰岛素
是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取,目前可通过 DNA重组技术人工合成胰岛素。
【体内过程 】 易被肠道消化酶破坏,口服无效,必须注射给药(皮下、静脉注射)。
*
* 加入碱性蛋白和锌,可降低其溶解度,提高稳定性,延长作用时间,制成中效及长效制剂。
胰岛素调节糖代谢,使血糖维持正常水平,对脂肪和蛋白质代谢也有影响。
1. 对糖代谢的影响:使血糖去路增加、来源减少,从而降低血糖。( 1 )加速 G.S 的利用:增加葡萄糖的转运,加速葡萄糖的氧化和酵解,促进糖原的合成和贮存而降低血糖。( 2 )抑制 G.S 的生成:抑制糖原分解和异生。
【药理作用】
2. 对脂肪代谢的影响:增加脂肪酸转运,促进脂肪合成并抑制其分解,减少游离脂肪酸和酮体的生成。
4 .促进钾离子转运 激活细胞膜 Na+ ,K+-ATP 酶,促进钾离子向细胞内转运,提高细胞内 K+浓度,有利于纠正细胞
缺钾症状。
3. 对蛋白质代谢的影响:增加氨基酸的转运和蛋白质的合成,抑制其分解。
【临床应用】 1. 糖尿病:① 1型糖尿病(唯一)。
② 2型糖尿病 :经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者,以及口服降糖药不能耐受者,最终需用胰岛素作联合治疗或替代治疗。
③ 糖尿病伴有合并症:合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。
④全胰腺切除引起的继发性糖尿病。
给药后应随时根据血糖、尿糖的变化调整用量。
⑤.糖尿病急性并发症 如糖尿病酮症酸中毒或糖尿病性昏迷。酮症酸中毒应立即给予足够的胰岛素,纠正失水、电解质紊乱等异常。
对高渗性昏迷患者的治疗原则是纠正高血糖、高渗状态及酸中毒,适当补钾。不能冒然使用大剂量胰岛素。以免血糖降低太快,细胞外液中水分向高渗的细胞内转移,导致或加重脑水肿。
2. 纠正细胞内缺钾:临床上将葡萄糖、胰岛素、氯化钾三者合用( GIK ,极化液)可促进 K+ 内流,纠正细胞内缺钾,并提供能量。
用于防治心梗时心律失常。
【不良反应】 1. 低血糖反应:最为常见
原因:胰岛素过量,未按时按量进餐或运动过多,多见于消瘦或病情严重者。
表现:出现饥饿感、脉频、出汗、心悸、烦躁等先兆症状;严重者出现共济失调、震颤、昏迷或惊厥、休克,甚至死亡。
注意及早发现和摄食,或饮用糖水等。严重者应立即静脉注射 50%葡萄糖。
2. 过敏反应 胰岛素制剂有抗原性,可产生相应抗体及过敏反应。必要时用 H1 -R阻断剂或糖皮质激素处理。
轻者出现注射部位瘙痒、肿胀、红斑,少数出现荨麻疹、血管神经性水肿,偶见过敏性休克。
3. 胰岛素耐受性(胰岛素抵抗) 病人血中胰岛素含量正常或高于正常,但胰岛素的生物效应明显降低。分为:( 1 )急性型:并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态时,血中抗胰岛素物质增多引起的。( 2 )慢性型:指每日需要胰岛素 200u以上且无并发症者。4.局部反应 皮下注射时,会发生表面发红,久用皮下脂肪萎缩、硬结。(注射部位,女 > 男)。应用高纯度反应↓ 。
药物分类:磺酰脲类药、双胍类药、 α葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏药。
特点:口服易吸收,作用慢而弱,只适合用于轻、中度糖尿病病人,不能完全代替胰岛素。
二、口服降血糖药
(一)、磺酰脲类药 药物:第一代:甲苯磺丁脲 D860 、氯磺丙脲;第二代:格列本脲(优降糖)、格列吡嗪、格列喹酮 、格列齐特 (达美康) 。
机制:与胰岛 β细胞膜上磺酰脲受体结合,促钙内流。胞内游离钙浓度增加后,触发胞吐作用及胰岛素的释放。
【药理作用】 1.降血糖机制直接作用胰岛 β细胞,刺激内源
性胰岛素释放。对胰岛功能完全丧失者或切除胰腺的无效。
2. 抗利尿作用:氯磺丙脲促抗利尿激素分泌,有抗利尿作用,用于尿崩症。甲苯磺丁脲无此作用;格列本脲有利尿作用。
3. 对凝血功能的影响:第二代磺酰脲类(格列齐特)使血小板数目减少,粘附力减弱,纤溶酶原活性增加。对预防或减轻糖尿病微血管并发症有一定作用。
【临床应用】
1. 糖尿病:用于胰岛功能尚存在的 2型糖尿病饮食控制无效者。
2. 尿崩症:氯磺丙脲
【不良反应】 1. 常见有胃肠道反应,过敏反应、血小板减少、溶血性贫血、肝损害等,需要定期检查肝功能和血象。老年及肾功能不良的糖尿病不宜用氯磺丙脲。 2. 中枢反应:大剂量出现嗜睡、眩晕、共济失调、精神错乱。3. 低血糖:少见,但易突发严重低血糖,引起不可逆的脑损伤,由于引起的低血糖属持久性,需要反复注射葡萄糖解救。
代表药物:苯乙福明(苯乙双胍,降糖灵, )、甲福明(二甲双胍)。
作用特点:对正常人几乎无作用,对糖尿病人使血糖明显降低。其降糖作用不依赖胰岛 β细胞的功能。机制:① 增加组织对 G.S 的摄取和利用。
(二)、双胍类临床应用:轻、中度糖尿病。主要对单用饮食控制无效,尤其是肥胖病例。常与磺酰脲类或胰岛素合用。若单用磺酰脲类无效者加用本药。
【不良反应】较磺酰脲类多见。
1. 一般反应:厌食、口苦、口腔金属味、胃肠刺激,减量或停药后消失。
2. 低血糖症:初期用药可出现,因此宜从小剂量开始逐渐加大剂量。
3. 乳酸血症及酮症:发现酮尿立即检查血糖,以区别是病情加重还是双胍类的毒性。
【禁忌症】 慢性心、肝、肾疾病患者及孕妇禁用。由于本类药物毒性大,现已少用。
四、胰岛素增敏药:一类新型的治疗糖尿病的药物。
罗格列酮 (rosiglitazone) 、吡格列酮 (pioglitazone)
恩格列酮 (englitazone) 、环格列酮 (ciglitazone)
三、 α- 葡萄糖苷酶抑制剂——新型口服降糖药 阿卡波糖( acarbose) ,伏格列波糖 (voglibose)