Kræft og kræftfremkaldende stoffer

K A P I T E L 2

Kræft og kræft-fremkaldende

stoffer

Håkan WallinLisbeth E. KnudsenUlla VogelPeter Møller

64

Kræft og kræftfremkaldendestoffer

Kræft forårsaget af påvirkninger i arbejdet har været kendt i flereårhundreder, og inden for de seneste årtier er der dokumenteretflere og flere eksempler på sammenhæng mellem udsættelse ogkræftudvikling. Fx er der sammenhæng mellem udsættelse foropløsningsmidlet benzen, der findes i benzin, og leukæmi. Etandet eksempel er, at til trods for, at asbest har været forbudt entid, ses der stadig en stigning i antallet af personer, der diagno-sticeres med mesotheliom, lungehindekræft, forårsaget af asbest-indånding. Personer, der arbejder eller opholder sig i trafikeredebymiljøer, udsættes i højere grad for forbrændingsprodukter frabiler, og der er stigende bekymring for, at disse personer har enforøget risiko for lungekræft.

Vi ved stadig mere om mekanismerne bag kræftudvikling, ogmetoderne til at detektere personers udsættelse for kræftfremkal-dende stoffer raffineres. Der er en øget indsigt i personers for-skellig følsomhed over for påvirkning af kræftfremkaldende stof-fer. Den afhænger af genetiske faktorer, almen helbredstilstand,livsstil, alder og kost. Samfundets målsætning er at opnå bedstmulig beskyttelse mod arbejdsbetinget kræft, hvilket i praksisindebærer nul udsættelse for kræftfremkaldende påvirkninger.Dette er imidlertid ikke altid muligt, hvorfor der i praksis skalske en vurdering af, hvilke niveauer for udsættelse der anses foracceptable. Der er derfor fastsat grænseværdier for nogle kræft-fremkaldende stoffer, og der findes instrukser i Arbejdstilsynetsbekendtgørelser for, hvordan mange kræftfremkaldende stofferskal håndteres, og hvordan arbejdsprocesserne designes optimaltfor at minimere udsættelse.

Internationalt arbejdes der på fælles anerkendelse af, hvilkestoffer der må anses for at være kræftfremkaldende. Det inde-bærer bl.a. vurdering af resultater fra dyreforsøg og epidemiolo-giske studier. Der arbejdes også på en fælles model for, hvorle-

Kræft og kræftfremkaldende stoffer

65Kræft og kræftfremkaldende stoffer

des man kan skelne de mere potente kræftfremkaldende stofferfra de mindre farlige stoffer.

I Danmark er foretaget flere opgørelser over arbejdsbetingetkræft, og erhverv som chauffører, kokke og kemisk arbejde erbl.a. sat i fokus. Der pågår studier af risikoen for aktuel udsæt-telse i flere berørte brancher, og disse studier prøver at inddragemarkører for tidlig udsættelse for de kræftfremkaldende stoffermhp en intervention over for skadelige påvirkninger. Hos bus-chauffører er der således fundet et øget niveau af DNA-skader,der kan være forårsaget af kræftfremkaldende stoffer, der findes iudstødning fra biler. Svejsere, der arbejder med rustfrit stål, erudsat for målbare koncentrationer af kræftfremkaldende metaller,og der er mistanke om, at trykkere ansat i den grafiske industrier udsat for kræftfremkaldende stoffer.

Arbejdsmiljø kontra miljøKræft er den næsthyppigste dødsårsag i Danmark. Størstedelenaf kræfttilfældene antages at være forårsaget af udsættelser forkemiske stoffer, komplekse blandinger, stråling og infektioner.Danmark har verdens ældste nationale register over kræfttilfældei befolkningen. Hvis man studerer forekomsten af cancertilfældefra 1943, da Cancerregistret blev etableret, ses, at forekomsten afen given kræftform kan ændres meget med tiden. Kun en del afvariationen kan forklares ved bedre registrering og ændrede kli-niske diagnoser og rutiner. Blandt de mest bemærkelsesværdigeændringer er en stærkt øget forekomst af lunge-, tyktarms- ogbrystkræft (fig. 2.1-2.3). Men der findes også nogle glædeligetendenser. Eksempelvis var mavekræft sandsynligvis den mestalmindelige dødelige kræftform omkring år 1900. Siden da erforekomsten mindsket kraftigt, og mavekræft er i dag en ret sjæl-den kræftform (fig. 2.2).

Sammenligner man forskellige lande og kontinenter, ses enmeget stor variation i forekomsten af forskellige kræftformer. Fxer leverkræft en af de mest almindelige dødelige kræftformerglobalt set, men i den vestlige del af verden er denne kræftformrelativt sjælden. Ved at undersøge forandringen i kræftforekomsthos befolkningsgrupper, der er emigreret til andre lande, kanman vise, at miljøfaktorer påvirker kræftforekomsten kraftigt. Påbasis af migrationsstudier og andre data har man beregnet, at 70-90% af alle kræfttilfælde kan forklares med miljøfaktorer. Mankender en del af de miljøfaktorer, der har øget forekomsten afkræft i den danske befolkning. Tobaksrygning kan fx forklare ca

0

10

20

30

40

50

60

.1943-47

.1948-52

.1953-57

.1958-62

.1963-67

.1968-72

.1973-77

.1978-82

.1983-87

Kvinder

Mænd

.1988-92

LungekræftTilfælde pr 100.000 pr år

Figur 2.2. Forekomst af mave- og tyktarmskræft i Danmark siden 1943.(Ifølge HH Storm, Kræftens bekæmpelse, og “Cancer incidence in Denmark1994”, Sundhedsstatistikken 1997:7, Sundhedsstyrelsen, København 1997).

0

5

10

15

20

25

30

35

40

.1943-47

.1948-52

.1953-57

.1958-62

.1963-67

.1968-72

.1973-77

.1978-82

.1983-87

.1988-92

Tilfælde pr 100.000 pr årMave- og tyktarmskræft

Tyktarmskræft

Mavekræft

Figur 2.1. Forekomst af lungekræft i Danmark siden 1943. (Ifølge HH Storm, Kræftens bekæmpelse, og “Cancerincidence in Denmark 1994”, Sundhedsstatistikken 1997:7, Sundhedsstyrelsen, København 1997).

ni ud af ti tilfælde af lungekræft, og udsættelse for sollys kanforklare en stor andel af hudkræfttilfældene.

Danske studier har vist, at der en betydelig variation i kræftfo-rekomst mellem forskellige erhverv. Fx har faglærte arbejderedobbelt så stor risiko for lungekræft som funktionærer, når manser bort fra virkningen af tobaksrygning.

For nogle veldokumenterede påvirkninger er det muligt atberegne, hvilken betydning de har for kræft. Det er for nyligberegnet, at ca 2% af alle kræfttilfælde i Danmark skyldes ekspo-nering for veldokumenterede påvirkninger i arbejdsmiljøet. Derfindes dog mange mindre veldokumenterede påvirkninger, forhvilke der er usikkerhed om farligheden og størrelsen af ekspo-neringen. Det reelle antal arbejdsbetingede kræftlidelser må der-for antages at være større. Således beregner Arbejdstilsynet, at 4-5% af kræfttilfældene kan skyldes arbejdsmiljøpåvirkninger. Dettevil indebære, at 1.100-1.400 personer i Danmark om året rammesaf kræft, der kan forklares med udsættelse for kræftfremkaldendestoffer i arbejdsmiljøet.

Kræfttilfælde, som mistænkes for at være arbejdsbetingede,skal anmeldes til Arbejdstilsynet og evt Arbejdsskadestyrelsen.Det totale antal kræfttilfælde, der er anmeldt til Arbejdstilsynet,har i perioden 1985-94 varieret mellem 164 og 275 tilfælde omåret. Da reglerne foreskriver, at anmeldelse skal ske, når der ermistanke om, at sygdommen kan være arbejdsbetinget, kan manforestille sig, at der burde være en betydelig overrapportering.To danske undersøgelser fra de senere år tyder dog på en ca

Figur 2.3. Forekomst afbrystkræft i Danmark siden1943. (Ifølge HH Storm,Kræftens bekæmpelse, og“Cancer incidence inDenmark 1994”,Sundhedsstatistikken1997:7, Sundhedsstyrelsen,København 1997).

40

45

50

55

60

65

70

75

.1943-47

.1948-52

.1953-57

.1958-62

.1963-67

.1968-72

.1973-77

.1978-82

.1983-87

.1988-92

Tilfælde pr 100.000 pr årBrystkræft hos kvinder

68

50% underrapportering af adenocarcinomer i næsehulen, der ermeget stærkt associerede til eksponering for træstøv og for me-sotheliomer, der oftest forekommer hos asbesteksponerede. Forkræftformer, som har en svagere association til arbejdsekspone-ring, vil rapporteringen formodentlig være endnu dårligere. Deter beregnet, at 12% af lungekræfttilfældene i Norden ville kunneundgås, hvis farlige eksponeringer i arbejdet blev fjernet. Megetfå af disse tilfælde er rapportede som arbejdsbetinget kræft.

Man kan konkludere, at vi oftest ikke kender årsagen til, atman får kræft, og at vi stadig mangler viden om risikofaktorerfor mange kræftformer. Den positive side af dette er, at hvis deter muligt at identificere disse risikofaktorer og reducere eller helteliminere dem, vil dette have betydelige helbredsmæssige ogsamfundsøkonomiske konsekvenser.

Mekanismer i kræftudvikling

Definitioner og karakterisering af kræftCancer er det latinske ord for kræft, og carcinogenese betyderudvikling af kræft. Afgrænsede faste områder af kræftvækst kal-des tumorer, men dette ord omfatter ikke kun kræftvæv i striktmedicinsk terminologi. En tumor kan fx også være en vækst, derer forårsaget af infektion. Kræft kan også forekomme med uklarvævsafgrænsning, som fx ved leukæmi. Et klarere defineretsynonym for kræft er neoplasi. En neoplasme er kendetegnetved, at cellerne er ændret irreversibelt, og ved at cellevæksten idet store hele er autonom og fortsætter, efter at den stimulus,der forårsagede den, er borte. Neoplasier, der stammer framuskel-, ben- eller bindevævsceller (celler fra det mesodermalekimcellelag), kaldes sarkomer (fig 2.4). Andre neoplasier (fraekto- og endodermale kimcellelag) kaldes i regel carcinomer. Etadenocarcinom indeholder kirtelstrukturer.

Kræft er en sygdom, i hvilken en population af celler i et dyreller menneske er ramt af irreversible genetiske forandringer i eteller flere af de systemer, der regulerer celledeling, differentie-ring, intercellulær koordinering eller genomisk integritet. Kræftkarakteriseres ved ukontrolleret vækst af celler, der i varierendegrad ligner de oprindelige celler (fig. 2.5). Flere forskellige gene-tiske forandringer er nødvendige for udvikling af kræft, og dissefinder sted trinvis, i mange tilfælde sker kræftudviklingen overflere årtier. Til trods for, at der er en hurtig udvikling i vores


69

viden om, hvad der adskiller kræftceller fra normale celler, erdet vanskeligt at lave en simpel fysiologisk eller biokemisk defi-nition af kræft. Man bruger derfor beskrivende definitioner. Debasale biologiske egenskaber ved kræft er:

◆ øget celledelingshastighed i forhold til celler i det normale væv◆ et progressivt tab af de specialiserede cellefunktioner, der fin-

des i det oprindelige væv◆ tab af den intercellulære koordinering, fx at celledeling ikke

hæmmes ved kontakt til andre celler, eller at cellerne ikkemere reagerer på hormoner og vækstfaktorer

◆ at tumorcellen ved celledeling altid giver ophav til nye tumor-celler.

Ektoderm

EntodermMesoderm

Figur 2.4. Seksten dage efter befrugtningen består det menneskelige embryo aftre cellelag. Alle organer i menneskekroppen har deres oprindelse i et af dissecellelag. Fra entodermen opstår mave-tarmkanalen og andre indre organer. Framesodermen stammer knogler, muskler, blodkar og bindevæv, og fra ektoder-men stammer huden og nervesystemet. Carcinom er kræft, som opstår i organer,der stammer fra entoderm og ektoderm, og sarkom opstår i organer, der stam-mer fra det mesodermale cellelag.

Figur 2.5. Udvikling af kræft i hud. A: I normal overhud sidder stamcellerne pæntordnede på basalmembranen, og celledelingen er afbalanceret mod afstødningenaf keratiniserede hornceller. B: Hyperplasi er forøgelse af antallet af celler ivævet. C: Dysplasi er en forandring af størrelsen, formen og organisationen afcellerne i vævet. D: Ved kræft ses både hyperplasi og dysplasi, flere celler delersig, de taber deres specialisering og hæmmes ikke ved kontakt med andre celler.Invasiv pladeepitelkræft vokser gennem basalcellemembranen ind i underhuden.(Modificeret fra: Arbeit JM, Transgenic models of epidermal neoplasia and multi-stage carcinogenesis, i: Ed. Leigh IM, Newton Bishop JA, Kripke, Skin Cancer,Cold Spring Harbour Laboratory Press, Plainview, N.Y., USA, 1996, pp 7-35).

HorncelleKeratinisering

Basalcelle

Basalmembran

A. Normal B. Hyperplasi C. Dysplasi D. Cancer

70

Hvor tydeligt disse karakteristika fremtræder, varierer fra kræft-form til kræftform og kan ligeledes ændres under udviklingen afkræft. Fx varierer graden af bevarelse af vævsspecifik differentie-ring stærkt mellem forskellige tumorer, og der findes faktisknogle enestående omstændigheder, hvor kræftceller kan restitue-res til tilsyneladende normalt væv.

Selvom øget cellevækst er et af kendetegnene ved kræft, varie-rer celledelingshastigheden mellem forskellige kræftformer, ogder findes endda eksempler på tumorer, som vokser langsomt iflere årtier uden at forårsage helbredsmæssige problemer. Denøgede celledelingshastighed skyldes ikke en kortere doblingstidfor de enkelte celler, men at en større andel af cellerne deler sig.Heri indgår et cellulært maskineri, der kan styre cellen til selv-mord, apoptose, der kan udløses som resultat af signaler fra detomgivende væv eller ved omfattende genetisk skade. Mangedata indikerer nu, at den styringsmekanisme, der initierer apop-tose, er defekt ved kræft, og at dette er et vigtigt bidrag tiltumorvækst.

Tumorceller afviger i varierende grad fra det normale væv.Godartede, benigne, tumorer er afgrænsede fra det omgivendevæv, ofte med en bindevævshinde, og cellerne ligner som regeldet normale væv og vokser langsomt. Ondartede, maligne,tumorer indvaderer derimod det omgivende væv, de kan oftemetastasere (sprede sig) til andre væv, og cellerne er lavt diffe-rentierede og hurtigtvoksende. En ondartet tumor kan også defi-neres ved, at den vokser ubegrænset og til sidst dræber værten.

Et carcinogen (eller cancerogen) er et stof, stråling, virus etc,der øger forekomsten af kræft hos eksponerede mennesker ellerdyr i forhold til en kontrolgruppe (tabel 2.1).


Kategori Eksempel

Genetisk prædisponering Xeroderma pigmentosum

Hormoner Østrogener

Kemikalier Benzen

Industriprocesser Gummiindustri

Hormoner Østrogenbehandling

Ioniserende stråling Terapeutisk røntgenbehandling

Ikke-ioniserende stråling UV-behandling

Virus Hepatitis B virus

Livsstil Tobaksrygning

Kost Overdreven kalorieindtagelse

Medicinering Cytostatika

Socio-økonomiske forhold Lav socialklasse/arbejdsløshed

Tabel 2.1. Risikofaktorerfor kræftudvikling. (FraVainio, 1993).


Kemiske carcinogener - et historisk tilbageblikDen første viden om kemiske carcinogener stammer fraarbejdspladser og erhverv, hvor der var daglig kontakt medkræftfremkaldende stoffer. En årsagssammenhæng mellem kræftog et specifikt stof blev beskrevet for første gang i 1775 af denengelske læge Percival Pott, der beskrev, at hudkræft i scrotumforekom hos en række mænd, der havde været skorstensfejere.Pott konkluderede, helt korrekt, at årsagen var eksponering forsod, og foreslog også forebyggende tiltag. Gennem det følgen-de århundrede blev industrielle eksponeringer, fx skæreolier oganilinfarver, peget på som årsag til forekomst af kræft blandtarbejdere.

I 1915 lykkedes det de to japanske forskere Yamagawa ogIchikawa at fremkalde hudkræft hos kaniner, der var blevetpenslet med kultjære på huden. Dette var indledningen til eks-perimenter, hvor blandinger af stoffer og enkelte stoffer kunnetestes. Ved lignende dyreforsøg lykkedes det i 1930 engelskeforskere at vise, at enkelte polyaromatiske kulbrinter, der findesi kultjære, var kræftfremkaldende. I midten af fyrrerne kendteman en række stoffer, der var kræftfremkaldende hos dyr. Pådette tidspunkt eksisterede en lang række brogede teorier om,hvordan disse stoffer virker, og hvad stofferne havde fælles. Påsamme tid eksperimenterede ægtefællerne Miller ved McArdleInstitute of Cancer Research i Wisconsin med et kræftfremkal-dende farvestof, butter yellow. De fandt, at stoffet farvede leve-ren på rotter, og at stoffet var bundet irreversibelt i leveren.Det viste sig kort tid efter, at de fleste kræftfremkaldende stof-fer skal metaboliseres af enzymer i kroppen, og at det er dedannede reaktive, elektrophile metabolitter, der binder sig tilproteiner, DNA og andre makromolekyler.

Efter opdagelsen af, at arvematerialet er DNA, kunne mansnart konkludere, at det kritiske mål for kemiske carcinogenervar DNA-molekylet. Tidligt i dette århundrede udsatte forskereog læger sig for ioniserende stråling som egne forsøgspersoner,eller når de testede deres udstyr. Mange af disse udvikledesiden hudkræft på hud, der havde været eksponeret. Dertilkom, at udstyret var dårligt afskærmet, og mange af de førsterøntgenlæger fik senere leukæmi. Begrebet mutation stammerfra den klassiske genetik, og her blev ioniserende stråling brugttidligt til fremstilling af nye genetiske varianter. I 1960-70 sam-menføjedes på elegant vis viden om genetik, strålingsbiologi,kliniske observationer og eksperimentelle studier af kræftfrem-kaldende stoffer og kræftfremkaldende virus til en helstøbtmodel.

72

Den genetiske model for carcinogenese

Udviklingen af en malign kræft sker ofte over flere identificerba-re trin (fig. 2.6). Denne multitrinskarakter er i overensstemmelsemed, at kræftudviklingen er et resultat af en række fænotypiskeforandringer, der ofte kan henføres til genetiske forandringer,mutationer i kritiske kræftgener. De genetiske forandringer, derdriver carcinogenesen, rammer kræftgener, der giver den foran-drede celle vækstfordele. Onkogener er gener, der aktiveres, vedat deres proteinprodukter findes i højere koncentration eller i enmere aktiv form. Tumorsuppressorgener er gener, der bremserkræftudvikling, og ved mutation af dem minskes mængden afderes protein, eller der produceres inaktive proteiner. I nogletilfælde er det rationelt at tale om andre kategorier af kræftgener,fx metastasegener, der bremser spredning af kræft. Nogle DNA-reparationsgener er så vigtige for at vedligeholde den genetiskekode, at inaktivering af disse ændrer mutationshastigheden i cel-len dramatisk, hvilket hurtigt smitter af på kræftudviklingen. Vivil her uddybe de forskellige trin i kræftudvikling: initiering, denproces der leder til dannelse af celler med mutationer, der dispo-nerer til kræft, promotion, en specifik vækststimulering af de ini-tierede celler, progression, der indebærer, at en godartet svulstbliver ondartet. Desuden vil vi diskutere betydningen af toksicitetog immunosuppression.

I 95% af alle tilfælde af kronisk myeloid leukæmi er der sketen ændring af to af kromosomerne i kræftcellerne, idet en del afkromosom 9 er blevet overført til kromosom 22. Denne foran-dring, kaldet et Philadelphiakromosom, udgør et eksempel på de


Tabel 2.2. Almindeligemålorganer for velbeskrev-ne kræftfremkaldende stof-fer. (Efter Vainio, 1993).

Målorgan Carcinogener

Lunge Asbest, arsen og arsenforbindelser, bis(chloromethyl)ether, chloromethylmethylether, Chrom (VI) forbindelser, senneps-gas

Nikkelforbindelser

Mineralfibre, fx asbest

Tobaksrygning

Blære 4-aminobiphenyl, benzidin, chlornaphazine, cyclophosphamid, tobaksrygning

Bloddannende system Benzen, chlorambucil, methyl.CCNU, cyclophosphamid,melphalan, myleran, ioniserende stråling

Hud Arsen og arsenforbindelser, tjærestoffer, mineralolier, sod, UV-lys, ioniserende stråling

Lever Alkoholholdige drikkevarer, aflatoxiner, hepatitis B og C virus, vinylchlorid


Malign tumor

Kemiske stoffer, stråling,virus

Afgiftet produkt

InitieringReparation

Promotion

Initieret celle

Defekt cellevækst Defekt celledifferentiering

Præneoplastisklæsion

Genetisk ændringConversion

Skadet død celle

Normal celle

DNA

Carcinogen

Procarcinogen Carcinogener

Miljø

Område hvor irreversibilitet indtræffer

Elektrofiltangreb på cellensDNA-molekyler

Individ Bioaktivering

Deaktivering

Klinisk cancer Klinisk cancer

Metastasering Progression

Omdannelse i miljøet

Aktivering af protoonkogenerInaktivering af tumorsuppressorgener

InvasionProgression

Figur 2.6. Kræftudvikling er en flertrinsproces. (Omtegnet fra Holmberg et al., 1979 og Shields & Harris, 1991. Fra“Genetiske målinger i arbejdsmiljøet”).

74

kromosomale forandringer, der kan observeres ved kræftsyg-domme. I fusionspunktet på Philadelphiakromosomet er genet c-abl fra kromosom 9 blevet sat sammen med genet bcr (fig.2.7). De fejlagtigt forenede c-abl og bcr regioner danner etabnormt protein, der har en meget høj enzymaktivitet, og detabnorme protein påvirker reguleringen af cellevæksten. I detteeksempel er onkogenet bcr/abl blevet aktiveret ved overførsel afc-abl til en anden plads i genomet.

Man kender i dag ca et halvt hundrede onkogener. Mange afdisse blev først identificeret i kræftfremkaldende virus. I dissevirus kan den kræftfremkaldende effekt lokaliseres til et ellerflere gener, og effekten kan overføres ved infektion. Disse onko-gener fra virus har oftest stor lighed med lignende gener fraværtscellen, og man mener, at viruset under evolutionen haropsamlet en kopi af det normale gen fra værtscellen.

Fx er onkogenet ras identificeret som det virale gen, der forår-sager sarkomer i rotter. Mennesket har tre homologe ras-gener,og i mange humane tumorer er et af de humane ras-gener akti-veret pga en punktmutation, dvs en ændring af en DNA-base tilen anden. Punktmutationer opstår typisk, hvor DNA’et er blevetbeskadiget af kræftfremkaldende stoffer eller stråling. Ras-protei-net er en central budbringer i en signalkæde, der overfører sig-naler, fx vækststimuli, fra receptorer på overfladen af cellen tilcellekernen og DNA’et. Ras-proteinet eksisterer i to former, enaktiv og en inaktiv. Ved stimulering overgår det fra den inaktiveform til den aktive. En mutation i en af tre aminosyrer i ras-pro-teinet ændrer det, således at proteinet er fanget i den aktiveform, og cellen modtager således en konstant stimulation.

Tumorsuppressorgener er måske endnu vigtigere for udviklin-gen af kræft end onkogener. Disse geners proteinprodukterbremser kræftudviklingen. Hvis disse gener inaktiveres, så prote-inets funktion forsvinder eller nedsættes, fremmer det kræftud-vikling. Eftersom vi har to sæt kromosomer, kræves det, at beggekopier af tumorsuppressorgenerne inaktiveres. Man kender catyve tumorsuppressorgener, og mange af disse er associerede tilsjældne arvelige dispositioner for kræft.

Et eksempel er p53 tumorsuppressorgenet, som er muteret pådet ene af de to kromosomer, i familier med Li-Fraumeni syndro-met (fig. 2.8). Li-Fraumeni syndromet er en meget sjælden domi-nant arvelig prædisposition for sarkomer hos børn, brystkræfthos kvinder og flere andre kræftformer. Kræftforekomsten blandtdisse børn er ca 100 gange forhøjet, og ved 60-års alderen harpraktisk taget alle med Li-fraumeni syndromet udviklet kræft.Hos de fleste undersøgte personer med Li-Fraumeni syndromethar man fundet, at de har arvet en kopi af p53 genet med enmutation, der har forandret en eller flere af de 393 aminosyrer i


Figur 2.7. Philadelphia-kromosomet, der opstår veden omlejring af kromoso-merne 9 og 22, er alminde-ligt ved kronisk myeloidleukæmi.

▲

▲

bcr/abl fusions-gen

bcr

9 22

c-abl

Philadelphiakromosom


p53 proteinet. Den anden kopi af p53 genet er derimod stadigintakt.

Vi akkumulerer mutationer i vore gener gennem hele livet,fordi vi udsættes for mutagene stoffer og stråling, men også fordider kan opstå fejl under den normale celledeling. Vi har derfortusindvis af inaktiverede tumorsuppressorgener i de forskelligeceller i hele kroppen, men da vi har to kopier af tumorsuppres-sorgenerne, er sandsynligheden for, at begge kopier inaktiveres ién celle, meget lille. Hos personer, der har arvet en defekt og enfunktionel kopi af et tumorsuppressorgen, kræves det kun, atden funktionelle kopi bliver inaktiveret i en enkelt celle, for atcellen udvikler sig til en tumor. Sandsynligheden for, at dettesker hos en person med Li-Fraumeni syndromet, er næsten100%.

Mutationer i p53 genet optræder ikke kun i Li-Fraumeni syn-dromet. I ca halvdelen af tilfældene i de mest almindelige kræft-former er p53 genet muteret, såsom tarmkræft, lungekræft ogbrystkræft. Der er fundet mutationer i p53 i stort set alle kræft-former, og i dag er beskrevet ca 5.000 forskellige mutationer, deralle har inaktiveret p53 i humane tumorer. I disse tumorer ernok begge kopierne af genet inaktiverede.

I cellen virker p53 ved at regulere celledelingscyklus. Ved kun-stigt at inaktivere p53 i mus har man etableret transgene muse-

Figur 2.8. Nedarvning afprædisposition for kræft ien Li-Fraumeni familie gen-nem tre generationer.Personer, der var ramt afkræft, havde arvet et p53gen med en mutation.

Hjernetumorv. 26 år

Brystkræftv. 27 år

Sarkomv. 15 år

Sarkomv. 2 år

Leukæmiv. 17 år

Hjernetumorv. 38 år

Brystkræftv. 28 år

Kvinde uden kræft

Kvinde m. kræft

Kvinde m. kræft, død

Mand uden kræft

Mand m. kræft

Mand m. kræft, død

76

stammer, der mangler den ene eller begge kopier af p53 genet.Disse mus udvikler sig tilsynelandende normalt, men har en storoverhyppighed af tumorer. Til trods for, at p53 proteinet medvir-ker centralt i reguleringen af celledeling, har det tydeligvis ingenvital betydning for organismen, undtagen at forhindre tumor-vækst. p53 kan derfor anses for prototypen for et tumorsuppres-sorgen.

Fearon-Vogelstein modellenTyktarmskræft er en af de kræftformer, hvor man kan iagttage enudvikling af det normale tarmepitel over flere forstadier til enfuldt udviklet ondartet kræft, der hurtigt metastaseres til lever ogandre organer, og som har en dårlig overlevelsesprognose.Denne udvikling sker over flere år, måske flere årtier. Det førstetrin anses for at være et hyperplastisk epitel, dvs et område i tar-men med øget celledeling (fig. 2.9). Disse områder omdannes tiladenomer, små godartede polypper, der kan forsvinde igen.Adenomet kan også udvikle sig, blive større og gradvis vise fleretegn på cancer. Den ondartede tyktarmskræft, et adenocarcinom,kan være ganske lille, og inden det er trængt igennem basal-membranen, kan et kirurgisk indgreb helbrede de fleste tilfælde.Fearon og Vogelstein undersøgte kirurgiske præparater fra tyk-tarmstumorer i alle stadier og analyserede genetiske forandringer


Figur 2.9. Kræftudvikling ityktarmen sker over fleretrin. Forstadierne til carci-nom er reversible og op-træder oftere.

Celler der deler sig

TarmepitelSubmucosaMuskelhindeSerosa medlymfeknude

Normalt tarmepitel Tidligt adenom Adenom

Carcinom i tarmslimhinden Carcinom der har voksetgennem muskelhinden

Carcinom der har metastaserettil lokal lymfeknude

i disse. De fandt, at mutationer akkumuleres gradvist over tid.Små adenomer har kun én eller få genetiske forandringer. Degenetiske forandringer optræder oftest i samme rækkefølge, mender findes undtagelser. Et ras-gen, K-ras, bliver aktiveret vedmutationer halvvejs under kræftudviklingen, mens inaktivering afp53 genet ved mutationer oftest optræder sent i forløbet (fig.2.10). Siden Fearon og Vogelsteins rapport er flere gener blevetidentificeret. Nogle af dem muteres tidligt og andre sent i kræft-udviklingen. I nogle få andre kræftformer kan man i dag ogsåtegne et modsvarende billede over udviklingshistorie og dengenetiske udvikling af kræft. For disse kræftformer finder delsnogle af de samme gener muteret, men man finder, at noglegener kun muteres i nogle væv. I hudtumorer er p53 mutationerogså meget almindelige, men i stedet for at optræde sent iudviklingen som ved tyktarmskræft, optræder mutationerne tid-ligt i udviklingen af hudkræft. Nogle gener, der findes muteredei tyktarmskræft, er aldrig muterede i hudkræft, og der er noglegener, man kun finder muteret i hudkræft. Fearon-Vogelsteinmodellen har haft stor betydning ved at visualisere og sammen-føje vores viden om kræft. Den forklarer delvis et længe eksiste-rende postulat, at kræft er en flertrinsproces betinget af flerehændelser, der øger sandsynligheden for, at cellen udvikles tilkræft.

Initiering Dyreforsøg i fyrrerne gjorde det klart, at to forskellige mekanis-mer, initiering og promotion, er involverede i kræftudviklingen(fig. 2.12). Begreberne initiering og promotion stammer fraobservationer fra eksperimenter med dannelse af hudkræft hos


Figur 2.10. Mutationer i tumorsuppressorgener og onkogener under kræftudvik-ling i tyktarm. Disse forandringer optræder oftest i den viste sekvens, men ræk-kefølgen kan variere. (Modificeret fra Science 1989, 246, 1386-88).

▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲

APC genmutation

DNA-hypomethylering

ras mutation Kromosom18 tab p53 mutation Yderligere tab

af kromosomer

▲

▲

Normaltarm-slimhinde

▲

▲

Hyperplasi

▲

▲

AdenomKlasse 1 ▲

▲

AdenomKlasse 2 ▲

▲

AdenomKlasse 3 ▲

▲

Carcinom Metastase

mus, der udsættes for forskellige stoffer. Initiering var oprindeligtdefineret ud fra, at musene var blevet penslet på huden med endosis af et kræftfremkaldende stof, der var så lav, at den ikkeforårsagede kræft hos musene. Musehuden betragtedes somværende initieret, fordi efterfølgende pensling med et andet stof,en promotor, der ikke i sig selv virker kræftfremkaldende, bevir-kede stor forekomst af papillomer, en godartet form for hudkræfthos gnavere (fig. 2.11). Rækkefølgen, med hvilken de to typer

Figur 2.11. Initiering ogpromotion i musehudmo-del. Kun ved at pås-møre det initieren-de carcinogen førstog promotor sidenudvikles godartede tumo-rer, papillomer, i hudenhos mus. Fortsat behand-ling medfører progressionaf de godartede tumorer tilondartede tumorer.

Ingen papillomer

Ingen papillomer

Initierendecarcinogen

▲

Promotor Ingen papillomer


Promotor Papillomer

▲ ▲

▲ ▲

▲


Musehud

Promotor


stoffer påføres huden, er meget vigtig, og ingen eller meget fåtumorer dannes, hvis det promoverende stof pensles på musenefør det initierende stof. Effekten af det initierede stof er irreversi-bel, da promotorer kan fremkalde hudkræft, selvom der går langtid mellem behandling med initiator og promotor.

Stoffer, der virker initierende, reagerer med DNA og forandrerdet kemisk. Det kan fx være kemiske stoffer, der binder sig tilDNA, radioaktiv stråling, der kemisk forandrer DNA, eller virus,der kan integreres i DNA’et og forandrer reguleringen afomkringliggende gener eller permanent udtrykker virus-onkoge-ner. Vi udsættes hver dag for et meget stort antal af sådanneDNA-skader, og cellen har en række forsvarsmekanismer, dergenkender og reparerer disse skader. Disse systemer er så væ-sentlige, at medfødte defekter i reparationssystemerne medføreren stærkt forøget risiko for kræft. På trods af DNA-reparationssy-stemerne vil der altid være tilfælde, hvor en DNA-skade ikkegenkendes, eller hvor den repareres forkert, således at der opståren mutation. Intitiering betyder altså, at der er opstået mutationeri kritiske gener. Dette har overført cellen til et stadium, hvor denpotentielt kan udvikles til en kræftcelle ved yderligere stimuli.

Langt de fleste af de kendte kræftfremkaldende stoffer kan ikkei sig selv reagere med DNA. De skal først omdannes til reaktivemetabolitter i kroppen. De mange enzymer, der medvirker i dan-nelsen af reaktive metabolitter, er paradoksalt nok dem, der nor-malt nedbryder giftige fremmedstoffer. Disse enzymer findes ihøje koncentrationer i lever og tarm, men også i varierendemængde i alle organer. Man betragter normalt aktiveringen afkræftfremkaldende stoffer som en del af initieringen, fordi det erdannelsen af reaktive metabolitter, der er central ved virkningenaf mange kemiske carcinogener.

Ved risikobedømmelse af mutagene stoffer plejer man at anta-ge, at der ikke er et tærskelniveau for stoffer, der er mutagene.Det indebærer, at der ikke eksisterer et niveau, under hvilket eneksponering er ufarlig. Dette baseres på, at et enkelt stofmolekylei princippet er nok til at initiere én celle, og at én enkelt cellekan udvikles til kræft. Det er svært at bevise eksperimentelt, atdenne antagelse er korrekt. Dette spørgsmål har dog stor betyd-ning for afgørelser om grænseværdier og tolerabel risiko og harderfor været intensivt diskuteret i mange år.

PromotionMens initiering kan forklares ved en klart afgrænset mekanisme(fig. 2.12), er promotion beskrevet ved de eksperimentellekarakteristika. Promotion defineres ofte som den proces, hvor

Figur 2.12.Flertrinskræft-udvikling.

Carcinogent stof

Metabolisme

Reaktiv metabolit

DNA-binding

Mutation

Progression

Promotion og vækststimulering

Initiering

DNA-reparation

80

initierede celler deler sig klonalt til synlig kræft. Med klonaltmenes, at alle cellerne i en tumor er udviklet fra en enkelt initie-ret modercelle. Denne proces involverer en eller flere ikke-gene-tiske faktorer, der specifikt påvirker væksten af den initieredecelle. Slutproduktet af promotion i den klassiske musehud-modeler oftest godartet kræft. Promotion er også velundersøgt i leverhos gnavere. Man har korreleret flere biokemiske og cellulæremekanismer til promotion. Fx mindsker mange promotor-stofferden intercellulære kommunikationen via kanaler, der kaldes forgap junctions, og mange binder til protein kinase C og stimule-rer ved denne signaloverførsel i cellen.

ProgressionGodartet kræft kan, ved en eller flere genetiske forandringer,overgå til ondartet kræft. Denne proces kaldes progression.Progression af kræft observeres ikke bare i dyreeksperimenter,men ses dagligt af de læger, der behandler kræft. En tumor, dergennemgår progression, viser øget vækst ind i det omkringlig-gende væv (invasion), spredning til andre organer (metastasi),en øget automoni, ved fx at stimulere blodforsyning til tumoreneller ikke mere at reagere på hormoner, og viser en dårligererespons på kræftbehandling. Under progression akkumulerer cel-lerne yderligere mutationer i kræftgener, der opstår abnormekromosomer, og ofte sker der store forandringer af både dettotale antal kromosomer og antallet af enkelte kromosomer.Dette indikerer, at mutationer er afgørende for progression, ogdette understøttes af, at progression kan fremkaldes i forsøgsdyrved behandling med stoffer, der fremkalder mutationer.

ImmunosuppressionKræft kan i nogle tilfælde være forårsaget af et nedsat immunfor-svar. De tydeligste eksempler findes hos transplantationspatien-ter, hvis immunforsvar inaktiveres af immunossuppressiv medicinfor at undgå afstødning af det nye organ. Non-Hodgkins lymfomoptræder med ca 50 gange overhyppighed og meget kort inku-bationstid hos især nyretransplantationspatienter, men også hospatienter, der har fået nyt hjerte, lever eller knoglemarv. Man harfundet ud af, at forekomsten af denne form hænger sammenmed behandlingen af transplantationspatienter med immunosup-pressiv medicin som azatioprin og cyclosporin.

Den usædvanligt korte latenstid, jævnført med andre kræft-fremkaldende stoffer, ofte under 6 måneder, skyldes, at kræften



er forårsaget af en præeksisterende virusinfektion af patientenmed Epstein-Barr virus. Infektionen har været holdt nede af pati-entens immunsystem og er først blevet reaktiveret, efter at pati-entens immunsystem er blevet svækket af den immunosuppressi-ve medicin.

Man har også fundet en øget forekomst af hudkræft hos trans-plantationspatienter, og dette skyldes ligeledes en præeksisteren-de virus, i dette tilfælde human papillomavirus (HPV), der bry-der ud, mens immunforsvaret er inakiveret med immunosuppres-siv medicin. Også andre virus-medierede kræftformer har enøget forekomst hos transplantationspatienter. Der er genereltfundet en overhyppighed af de virus-medierede kræftformer hosandre personer med nedsat immunforsvar, dvs personer, der erblevet behandlet med immunosuppressiv medicin af andre grun-de, og hos personer med enten medfødte immundefekter ellermed fx AIDS.

ToksicitetKemiske forbindelser kan også virke kræftfremkaldende ved atfremkalde øget celledeling (virke mitogent). Mitogene stoffer vir-ker ofte meget vævsspecifikt og er bedst beskrevet for levervæv,dels fordi mange fremmedstoffer omsættes og nedbrydes i leve-ren, der derfor er målorganet for stoffernes carcinogene virkning,og dels fordi leverceller regenereres naturligt, hvis en del afleveren fjernes operationelt eller ved celledød.

Mitogene stoffer kan virke carcinogene, fordi øget celledelingog dermed følgende øget DNA-syntese giver øget mutationsfre-kvens. Dette skyldes, at DNA-reparationsmaskineriet har mindretid mellem hver celledeling til at reparere de fejl i DNA-sekven-sen, der opstår under DNA-replikation. Samspillet mellem øgetcelledeling og mutagene forbindelser bliver tydeligere, hvis etstof i lave doser kun virker mutagent, mens det i høje doserogså inducerer øget celledeling. Et sådant stof vil, hvis det givesi høje doser, virke meget kræftfremkaldende, fordi de skader, derpåføres DNA’et, ikke bliver repareret, mens den samme forbin-delse givet i lave doser ikke virker kræftfremkaldende, fordi depåførte DNA-skader kan blive repareret igen i tide.

Hvis en kemisk forbindelse er giftig for cellerne (virker cyto-toksisk) og derfor inducerer celledød, kan den ligeledes virkekræftfremkaldende, fordi det kan medføre regenerativ vækst.Dette sker især i leveren, hvor leveren også vil regenereres, hvisman operativt fjerner en del af leveren. Under regenerationenkan der ske mutationer, og den øgede celledeling kan især frem-me vækst af præ-neoplastiske celler.

82 H2N

H2N

HOHN

HOHN

+:NH

Optag over hud, i lunge

Transport til blære

Transport via blod til lever

Metabolismei lever

Omlejring

Binding til DNA

HN

H2N

N

O

N

N

N

Figur 2.13. 4-aminobiphenyl blev brugt i store mængder ved gummifremstilling i USA i årene 1935-55. I begyn-delsen af 1950’erne viste det sig, at 4-aminobiphenyl inducerer kræft i hunde og rotter. I 1955 blev man klarover, at ud af 171 arbejdere, der havde været i kontakt med 4-aminobiphenyl, havde 17 udviklet blærekræft.Dette lader til at have ledt til et hurtigt stop for produktionen i USA. Opfølgning af større grupper af arbejdereviste en meget stærk kobling af blærekræft hos eksponerede arbejdere. Stoffet findes også i tobaksrøg, og dettehar sandsynligvis betydning for en øget risiko for blærekræft blandt rygere. 4-aminobiphenyl optages vedindånding eller absorberes hurtigt ved hudkontakt. Stoffet transporteres via blod og omdannes hovedsageligt ileveren. Omdannelsen, den metaboliske aktivering, sker ved cytochrom P450 enzymer i leveren. En betydelig delaf 4-aminobiphenyl omdannes til 4-hydroxaminobiphenyl, der spontant kan omlejres til en yderst reaktiv forbin-delse, som hurtigt reagerer med DNA. 4-hydroxaminobiphenyl er dog så stabil, at stoffet circulerer i hele krop-pen. Det kan optages over blærevæggen, og udskillelse til urin og gentagen cirkulation af hydroxaminobiphenylover blæreslimhinden gør, at stoffet virker ganske specifikt i blæren.


Risikofaktorer og forebyggelse af kræft Spektret af tiltag til forebyggelse af kræft kan opdeles i folkesund-hedstiltag og klinisk forebyggelse. Grænsen mellem, hvad der erklinisk, og hvad der er folkesundhedstiltag, er dog flydende.

Med klinisk intervention forstås bestræbelser på at detekterekræft tidligt eller at detektere forstadier til kræft. Tidlig indsættel-se af behandling har meget stor betydning for flere kræftformer.I Danmark gennemføres store befolkningsundersøgelser rettetmod tidlig diagnose af kræft og forstadier til kræft, fokuseredepå livmoderhalskræft, tyktarmskræft og nogle andre kræftformer.Disse har som formål at observere forandringer i væv eller sigtermod at måle biokemiske forandringer i blod, afføring eller andrekropsvæsker.

For alle kræftformer findes en del patienter med unormaltmange slægtninge, som også har haft kræft. Mange gange skyl-des dette genetisk prædisposition for kræft. I lighed med p53mutationer i Li-Fraumeni familier kan disse prædispositioner ofteforklares med mutationer i onkogener og tumorsuppressorgener.Derfor udfoldes der store bestræbelser for at vurdere betydnin-gen af at identificere de følsomme individer og for klinisk atfølge dem for tidligt at detektere kræft. Fx er det muligt at detek-tere mutationer i tumorsuppressorgener hos individer i familiermed genetisk prædisposition for brystkræft eller tyktarmskræftog forudsige, hvilke af dem der har øget risiko.

Påvirkning Arbejdsmiljø Arbejdstager

Påvisning af fare for kræftpåvirkning ◆

Grænseværdi-fastsættelse ◆ ◆ ◆

Substitution og forbud ◆ ◆

Teknisk kontrol ◆

Personlig beskyttelse ◆ ◆

Målinger i arbejdsmiljøet ◆ ◆

Måling i blod, urin eller andre ◆ ◆biologiske materialer

Helbredsovervågning ◆

Medicinsk forebyggelse ◆

Medicinsk behandling ◆

Overvågning af sygdom ◆

Overvågning af udsættelse ◆ ◆ ◆

Tilsyn ◆ ◆ ◆

Uddannelse af arbejdsgiver ◆ ◆og arbejdstager

Tabel 2.3. Forebyggelses-strategier rettet mod kemi-kalier/påvirkning, arbejds-miljø eller person.(Modificeret fra: Proposednational strategies for theprevention of labor relateddiseases and injuries,ASPH, NIOSH 1986).

84

Det fremstår tydeligt, at vores viden om risikofaktorer er ufuld-stændig. En vigtig del i forebyggelse er derfor indhentning afmere viden om fare og risiko i forbindelse med miljøfaktorer.Kræft udvikles over lang tid, og mennesker kan eksponeres forkræftfarer i lave niveauer over flere årtier eller for meget højeniveauer i korte tidsperioder, i ekstreme tilfælde ved en enkelteksponering. Dette giver store problemer med at identificereårsagssammenhæng, og som beskrevet nedenfor stoler vi derforpå en række forskellige metoder til at beskrive virkeligheden.

Anekdotiske observationerViden om mange af de mest velkendte kræftfremkaldendeudsættelser stammer fra anekdotiske observationer af ophobnin-ger af kræfttilfælde blandt arbejdere eller andre eksponeredegrupper. Disse observationer var ikke baserede på modernevidenskabelig metodik med krav om kontrolmetoder og statistiskverifikation. Det er dog vigtigt at lære af historien, at en nysger-rig og vågen indstilling har haft, og stadig har, stor betydning forvores vidensbasis. Det er derfor ønskeligt, at læger, som kommeri kontakt med patienter med kræft, spørger om tidligere ekspo-neringer i arbejdet og i livet i almindelighed, og registrerer infor-mationen i journalen. For at identificere følsomhed over forkræft er det også vigtigt, at kræft blandt slægtninge registreres ijournalen.

Epidemiologiske undersøgelserCancerepidemiologien har gennemgået en meget stærk udviklingi omfang og metodik de sidste tyve til tredive år og udgør enhjørnesten i vores forståelse af kræftrisikable eksponeringer.Specielt i Danmark foregår cancerepidemiologisk forskning afmeget høj kvalitet. Dette beror til dels på, at vi længe har haft eneffektiv registrering af kræftforekomsten i befolkningen, at vi harmeget gode muligheder for at bruge mange forskellige offentligeog private registre, og at befolkningen og virksomheder oftest ervelvilligt indstillet over for at deltage i undersøgelser. Til trodsfor, at epidemiologien er meget vigtig for at forstå betydningenaf mistænkte og kendte kræftfarer, mener mange dog, at denikke har levet op til forventningerne om at identificere ukendtekræftfarer. Årsagerne ligger i vanskeligheder med at koble kræfti befolkningen til udsættelser lang tid tilbage, at definere de rele-vante tidsvinduer, at vurdere eksponering, samt at personer ud-sættes for mange eksponeringer samtidig fra miljø, kost og fritid.



Samspillet af faktorer bag ved kræftudvikling er ofte sammensat. Inogle tilfælde ved vi, at flere faktorer skal spille sammen i enbestemt rækkefølge. Flere faktorer i miljøet kan indgå i en interakti-on, og undertiden kan kombinationer af udsættelser og individuelfølsomhed samvirke. Når den biologiske mekanisme bag kræftud-viklingen blot er en lille smule mere indviklet end en simpel årsags-virknings-sammenhæng, er epidemiologien ikke særligt effektiv.

DyreforsøgVed siden af epidemiologien har langtidsstudier af dyr været denanden vigtige hjørnesten i beskrivelsen af stoffers kræftfremkal-dende egenskaber. Rationalet for at gennemføre dyreforsøg er, atstoffer, der er kræftfarlige for mennesker, forårsager kræft hosdyr. Heldigvis er det oftest sådan. Stort set alle stoffer, der videsat forårsage kræft hos mennesker, er også kræftfremkaldendehos dyr, når de er undersøgt under tilfredsstillende betingelser.Sædvanligvis anvendes mus og rotter. Behandlingen med stoffetskal efterligne den relevante eksponering af mennesker, fx vedhudpåsmøring eller ved inhalation. Varigheden af studierne ernormalt 11/2 -2 år for mus og 2 år for rotter - eller hele livet. Manbruger altid en ubehandlet kontrolgruppe, og ofte eksponeres iforskellige doser og med ca 50 dyr af hvert køn ved hver dosis.Der findes internationale standarder for gennemførelse af dyre-forsøg, fx fastsat af OECD.

En ikke ubetydelig del af de testede nye stoffer på markedeter kræftfremkaldende. I det største forsøgsprogram, US NationalToxicology Program (tidligere US National Cancer InstituteBioassay Testing program), har man evalueret over 400 stofferskræftfremkaldende effekt i forsøgsdyr. Over halvdelen af dissestoffer var kræftfremkaldende. Blandt disse fandt man også,uventet, nogle kemikalier, der bliver produceret i meget storemængder.

Dette er foruroligende, eftersom (1) de fleste stoffer ikke ertestet (2) eksponeringer for flere stoffer kan være både additiveog multiplikative (3) det antages, at der ikke er nogen tærskel-værdi, under hvilken de fleste kræftfremkaldende stoffer eruvirksomme.

Ved tolkning af dyreforsøg bliver man nødt til at tage hensyntil, at dyr og mennesker har forskellig følsomhed. Man kan herinddrage information om virkningsmekanismen, og om der fin-des viden om forskel mellem dyr og mennesker. Dyrene eroftest udsat for meget stor eksponering i forhold til mennesker,ofte eksponeres dyrene op til maksimalt tolererbar dosis. Vedbedømmelse af risikoen for mennesker bliver man nødt til at tage

86

stilling til, hvordan dosis/respons kurven ser ud i området underdoserne, hvor dyrene var eksponerede. Som omtalt findes dergrund til at antage, at initierende kræftfremkaldende stoffer ikkehar en nedre tærskelværdi, under hvilken ingen effekt forventes.Ikke-genotoksiske stoffer antages derimod have en nedre grænsefor carcinogenicitet, fordi der skal en vis dosis til for at få en mito-gen eller cytotoksisk effekt af et stof. Varigheden af eksponeringenvil også være afgørende for, om et stof er kræftfremkaldende.

KorttidsforsøgDyreforsøg er meget kostbare, og det er ikke realistisk at tro, atmere end en meget lille del af alle de stoffer, vi omgås med, vilblive testet i langtids-dyreforsøg. Siden midten af 1970’erne er derudviklet en lang række in vitro og korttidstests, hvor stoffer kantestes - ikke for at fremkalde kræft, men for andre effekter, som erassocierede til kræftudvikling. Fx er det muligt i laboratoriet atmåle stoffers evne til at beskadige DNA, forårsage mutationer,inducere DNA-reparation eller danne kromosomskader. Dette kanforegå med enzymer og DNA, i bakterier, i isolerede pattedyrscel-ler, i dyr eller tilmed i celle- og vævsprøver fra mennesker. Det erogså muligt at måle nogle tidlige kræftrelaterede forandringer ivæv i forsøgsdyr, som optræder tidligere og hyppigere. Der findesogså testsystemer for at teste promoverende stoffer. Der redegøresfor kortidstestene i kapitlet om genotoksikologi.

Struktur-aktivitetsrelationerBlandt de kræftfremkaldende og mutagene stoffer findes grupperaf stoffer med kemisk sammenlignelige strukturer. På basis afviden om, hvordan stofferne virker, kan man med varierende gradaf præcision forudsige, hvordan stoffer med en lignende strukturkan virke. Man kan også med hjælp af computer mere systematiskanalysere forhold mellem kemiske strukturer og deres biologiskeaktivitet, og lade en computer konstruere algoritmer for struktur-aktivitetsrelationer. Med disse algoritmer kan man forudsigekemiske stoffers kræftfremkaldende effekt. Dette fungerer ogsåmed varierende præcision, afhængigt af stofgruppe.

KemopræventionVi kender et stort antal stoffer og fødevarer, der mindsker fore-komsten af kræft hos dyr og mennesker. Fx er der stor bevisbyr-



de for, at indtagelse af grønsager og frugt mindsker forekomstenaf mange kræftformer. Med kemoprævention menes indtagelse afstoffer, fx vitaminer, for at forebygge sygdom. Der er stor inter-national aktivitet mht forskning inden for dette område, og enlang række enkeltstoffer, blandinger og fødevarer testes i kon-trollerede epidemiologiske studier for at undersøge, om de mind-sker kræftforekomst og dødelighed.

Information om risikofaktorerKommunikation om risikofaktorer til befolkningen og uddan-nelse er centrale i forbyggelsesarbejdet. For risikofaktorer iarbejdslivet findes procedurer for risikokommunikation.Responsen på arbejdspladserne er oftest meget god og leder tileffektiv reduktion af farlige eksponeringer. For risikofaktorer iføden, tobaksrygning eller andre såkaldte livsstilsfaktorer kandet diskuteres, hvor stort gennemslag information har. Der eren vis skepsis i befolkningen over for “kræftalarm”, idet der harværet mange tilfælde heraf i løbet af 70’erne og 80’erne. Dettekan være et problem, når man vil fange befolkningensopmærksomhed.

Danske regler for omgang med carcinogenerMange lande regulerer brugen af kræftfremkaldende stoffer. IDanmark udgiver Arbejdstilsynet en liste over stoffer, der ansesfor at være kræftfremkaldende. På denne liste er optaget stof-fer, der af EU og WHO’s kræftforskningscenter (InternationalAgency for Research on Cancer, IARC) anses for at være kræft-fremkaldende hos mennesker. Nogle stoffer er optaget på listenefter den af Arbejdstilsynet tilknyttede varslingsprocedure. I1996 var der ca 500 stoffer på listen.

I Arbejdstilsynets bekendtgørelser findes der anvisninger omforanstaltninger til forebyggelse af kræftrisikoen ved arbejdemed kræftfremkaldende stoffer og materialer, og i Miljøministe-riets bekendtgørelser findes der instruktioner om klassificering,emballering, mærkning, salg og opbevaring af kræftfremkalden-de stoffer og produkter.

Listning af stoffer som kræftfremkaldende er i mange tilfældeen meget effektiv måde at undgå eksponering på. Disse stoffer

88

skal mærkes som kræftfremkaldende, og dette har en stor psy-kologisk effekt på dem, der håndterer stoffet. Der også kravom, at stoffet om muligt skal erstattes med et mindre farligtstof. Ofte leder listning til restriktioner for, hvordan stoffethåndteres, og i sidste ende kan håndtering af stoffer forbydes. Isådanne tilfælde, hvor der findes erstatningsstoffer, er det ofterimeligt enkelt at beskytte arbejderne. I andre tilfælde, fx forasbest, har listningen indebåret store samfundsomkostninger,idet der fulgte strenge krav til håndteringen af asbest. Der erogså en bekymring over, at listning af et stof kan lede til, at etstof erstattes med et andet farligt stof, der bare ikke er så godtundersøgt.

IARC-listenLigesom mange andre lande læner Danmark sig stærkt op advurderinger foretaget af internationale institutioner vedr. bedøm-melsen af kræftfare.

IARC giver ikke anbefalinger mht regulering, men udgivermonografier med dokumentation til brug for bl.a. nationale oginternationale myndigheders risikovurdering og lovgivning vedr.kræftrisici i arbejdsmiljø, ydre miljø m.m. IARC har evalueretover 800 stoffer og inddeler dem i 5 grupper:

1. Stoffer, der er kræftfremkaldende hos mennesker.2A. Stoffer, der sandsynligvis er kræftfremkaldende hos menne-

sker.2B. Stoffer, der muligvis er kræftfremkaldende hos mennesker.3. Stoffer, der ikke er klassificerbare mht kræftfremkaldende

effekt hos mennesker.4. Stoffer, der sandsynligvis ikke er kræftfremkaldende hos

mennesker.

IARC klassificerer løbende stoffer for evidens for kræftfremkal-dende effekt. Kriterierne for, at et stof er kræftfremkaldende,bygger udelukkende på evidens:

“1” Stoffet tilhører gruppe 1, hvor der er tilstrækkeligt datagrund-lag for carcinogenicitet hos mennesker ved epidemiologiskeundersøgelser med klar årsagssammenhæng. Skævhed i under-søgelsesmaterialet, forvekslinger og tilfældigheder er udelukket.Ofte er der flere uafhængige undersøgelser, som viser sammen-hængen. I nogle tilfælde har en reduktion af udsættelsen med-ført en formindsket kræfthyppighed.



“2” Stoffet tilhører gruppe 2, som er sandsynlige carcinogener imennesker. For specielt gruppe “2A” er der i det mindste be-grænset datagrundlag for carcinogenicitet i mennesker. Detteindebærer, at en årsagsammenhæng er sandsynlig, men at alter-native forklaringer ikke helt er udelukket. Kombination af til-strækkeligt datagrundlag i laboratoriedyr og utilstrækkelige datai mennesker betyder sædvanligvis klassificering i gruppe “2B”.Utilstrækkelige data betyder◆ at der enten er for få relevante data, eller◆ at de foreliggende undersøgelser, som viser en mulig sam-

menhæng, ikke udelukker andre forklaringer, eller◆ at undersøgelserne ikke viser tegn på carcinogenicitet.

“3” Stoffet tilhører gruppe 3, som er stoffer, stofgrupper ogindustriprocesser samt erhvervsmæssig udsættelse, som ikkekan klassificeres mht carcinogenicitet hos mennesker, bl.a. pgamangel på data. I nogle tilfælde er stoffer overført fra gruppe 3til 2B eller fra gruppe 2B til 2A pga effekter i kortidstests.Dette betyder◆ at de data, der tyder på en carcinogen effekt, kun omfatter

en enkelt dyreart, dyrestamme eller eksperiment, eller◆ at der ved eksperimentet er anvendt utilstrækkelige dosis-

niveauer, utilstrækkelig eksponeringstid eller opfølgnings-periode, eller et utilstrækkeligt antal dyr. Desuden kan dyre-ne have en for ringe overlevelse, eller rapporteringen kanvære mangelfuld, eller

◆ at de typer svulster, der optræder, ofte forekommer spontanti dyrestammen og ikke i alle tilfælde kan klassificeres somondartede på baggrund af histologiske kriterier.

“4” stoffer, for hvilke der er tilstrækkeligt datagrundlag for fraværaf carcinogenicitet i laboratoriedyr. Dette betyder, ◆ at der ikke er påvist en forøget hyppighed af ondartede

tumorer, og◆ at der ikke findes data, der antyder en kræftfremkaldende

effekt hos mennesker, og◆ at dyreforsøg entydigt viser fravær af kræftfremkaldende

effekt, og◆ at dette er stærkt og entydigt understøttet af en lang række

andre data.

Som følge af, at IARC tidligt begyndte med sine bedømmelser,og pga de strikte videnskabelige kriterier og procedurer erIARC-bedømmelser meget respekterede, og IARC har etableretsig som en ledende internationel autoritet inden for bedømmel-sen af fareidentificering for carcinogener. Til forskel fra regerin-

90

ger tager IARC heller ikke ind sin bedømmelse, hvorvidt dereksisterer eksponeringer for mennesker, og hvilken risiko disseeksponeringer indebærer. I tabel 2.4 er en liste over de stofferog eksponeringer, som IARC i begyndelsen af 1997 klassificere-de som humancarcinogener (gruppe 1). Det bør fremhæves, atdisse er kun de stoffer og eksponeringer, hvor der findes tyde-lige data på, at de har forårsaget kræft hos en gruppe menne-sker. At stoffer ikke står i gruppe 1, indebærer ikke i sig selv,at de er mindre potente humancarcinogener, eller at der ikkefindes betydningsfuld eksponering af mennesker.

Det er tankevækkende at se nærmere på denne liste. Hvisman ser på, hvilke eksponeringsscenarier der ligger til grundeller havde størst betydning for, at et stof bedømmes somværende humancarcinogent, finder man, at ca halvdelen(39/74) af eksponeringerne fandt sted i arbejdsmiljøet. Her fin-der man klassiske carcinogener som asbest, sod, tjærestoffer ogaromatiske aminer. Der findes også dårligt kortlagte ekspone-ringer i forbindelse med fremstilling og reparation af fodtøj ogfremstilling af aluminium og møbler. Andre eksempler er ansæt-telse i gummiindustrien eller som maler.

Næsten en fjerdedel (19/74) af stofferne er medicin eller be-handlingsformer. De fleste af stofferne falder inden for to grup-per. Den ene gruppe er cytostatika, der bruges til behandling afkræft, og den anden er immunosuppressive stoffer, der primærtanvendes ved organtransplantation. Disse bruges altså i behand-lingen af livstruende sygdomme, og kræftrisikoen er kendt ogafvejet mod de terapeutiske fordele. I gruppe 1 findes også enrække hormoner og hormonlignende stoffer. Det hænger sam-men med, at specielt østrogenbehandlinger, som tidligere harværet meget brugt, gav en noget forhøjet risiko for kræft. Dettekan måske siges helt eller delvis at opvejes af, at disse behand-linger minskede risikoen for kræft i andre organer.

Ni af eksponeringerne er infektioner med virus, bakteriereller parasitter. Her kan nævnes infektion med bakterienHeliobacter pylori, der blev opdaget for få år siden, og som ervist at være den måske vigtigeste risikofaktor for mavekræft.Humant papillioma virus har også for kort tid siden vist sig atvære den vigtigste årsag til livmoderhalskræft (cervixcancer)hos kvinder. Andre væsentlige virus er hepatitis virus C og D,der er vigtigste årsager til leverkræft.

De få resterende eksponeringer er ting, vi spiser, eller som viofte selv vælger at udsætte os for, det vi kalder for livsstilsfak-torer. Det er fx alkohol, tobaksprodukter og sollys. Kun noglefå carcinogener findes eller forekommer væsentligt i madvarer.Det ene af disse er aflatoksiner, der globalt set er et af de vig-tigste stoffer på listen, da kontamination af fødevarer med


Aflatoksiner, naturligt forekommende

4-Aminobiphenyl

Arsen og arsenforbindelser

Asbest

Azathioprin

Benzen

Benzidin

Beryllium og berylliumforbindelser

N,N-Bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamin (Chlornaphazin)

Bis(chloromethyl)ether og chloromethyl methyl ether(teknisk kvalitet)

1,4-Butanediol diemethanesulfonat (Busulphan; Myleran)

Cadmium og cadmiumforbindelser

Chlorambucil

1-(2-Chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea(Methyl-CCNU; Semustine)

Chrom[VI]forbindelser

Cyclosporin

Cyclophosphamid

Diethylstilbøstrol

Erionitfibre

Ethylenoxid

Helicobacter pylori (infektion med)

Hepatitis B virus (kronisk infektion med)

Hepatitis C virus (kronisk infektion med)

HIV virus type 1 (infektion med)

Human papillomavirus type 16

Human papillomavirus type 18

Human T-cell lymphotropic virus type I

Melphalan

8-Methoxypsoralen og UV-bestråling

MOPP og anden kombineret kemoterapi, inkl. alkylerende forbindelser

Sennepsgas, Bis(2-chloroethyl)sulfid

2-Naphthylamin

Nikkelforbindelser

Østrogen, behandling med

Østrogener, ikke steroide

Østrogen, steroid

Opisthorchis viverrini

Sekvens p-piller

Radon og -nedfaldsprodukter

Schistosoma haematobium (infektion med)

Siliciumdioxid krystallinsk (respirabel)

Sollys

Talkum med asbest i form af fibre

Tamoxifen

2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-para-dioxin

Thiotepa

Treosulphan

Vinylchlorid

Alkoholiske drikkevarer

Smertestillende midler med phenacetin

Betel-skrå med tobak

Stenkulstjærebeg

Stenkulstjæreprodukter

Råolier, ubehandlet eller mildt behandlet

Saltet fisk

Skiferolie

Sod

Tobak (skrå, snus)

Tobaksrøg

Træstøv

Fremstilling af aluminium

Fremstilling af auramin

Fremstilling og reparation af støvler og sko

Fremstilling af bygas fra stenkul

Fremstilling af koks

Møbelfremstilling

Radoneksponering ved hematitgrubedrift (underjordisk)

Jern- og stålsmede

Fremstilling af isopropanol ved stærk sur proces

Fremstilling af magenta

Beskæftigelse som maler

Gummiindustri

Stærke uorganiske syretåger der indholder svovlsyre (arbejdsudsættelse for)

IARC’s liste

Tabel 2.4. IARC’s liste.

92

aflatoksiner er et stort problem i dele af den Tredje Verden.Aflatoksiner produceres af svampe ved dårlig opbevaring afmajs og andre fødevarer og er sandsynligvis en meget vigtigrisikofaktor for leverkræft.

Det antages, at eksponeringer via føden er den vigtigste mil-jøfaktor for forekomst af kræft også i vores befolkning. Tiltrods for, at over halvdelen af IARC’s humancarcinogener erklassificerede på grundlag af eksponeringer i arbejdsmiljøet,antages det, at kun en lille andel af samtlige kræfttilfælde kanforklares af disse. Det er vigtigt, at viden om en kræftfremkal-dende effekt af et stof oftest hurtigt fører til fjernelse af stoffeteller i hvert fald til kraftig reduktion af eksponeringen. Ekspo-neringerne for mange af de arbejdsrelevante stofferne påIARC’s liste, også for nogle lægemidler, er derfor historiske ogforekommer ikke eller næsten ikke mere.

Også de 19 lægemidler og behandlinger, der er klassificeretsom humancarcinogene, har en relativt ringe betydning for dentotale forekomst af kræft i befolkningen. Dette illustrerer, athvis vi udelukkende ser på data om kræftfremkaldende effekthos mennesker, er der risiko for, at vi overser de fleste kræft-fremkaldende eksponeringer.

Registrering af kræftfremkaldende stofferKræftrisikable stoffer og produkter på det danske marked regi-streres løbende i Produktregistret, der er et fællesregister forArbejdstilsynet og Miljøstyrelsen. En kortlægning i 1989 viste, at127 af 240 stoffer og stofgrupper, der var på kræftlisten i 1989,forekom i Danmark. Den totale mængde importerede og frem-stillede kræftrisikable stoffer i 1989 var ca 225.000 tons.

Stoffer optages kun på grænseværdilistens kræftliste (listeover stoffer, der anses for at være kræftfremkaldende), hvis derer etableret omfattende dokumentation for at antage kræftrisikohos mennesker (IARC, Miljøstyrelsen, AT’s varslingssystem). Deter derfor formentlig langtfra alle kræftfremkaldende stoffer, derer optaget på listen. Systematiske målinger af udsættelser forkræftfremkaldende stoffer i det danske arbejdsmiljø foretagesikke.



Brancher sat i fokus af ArbejdstilsynetBranchebillederne fra 1995, bl.a. udarbejdet på baggrund afArbejdstilsynets kemikalieforbrugsundersøgelse, beskriver udbre-delsen af farlige stoffer i brancher. For de kræftfremkaldende stof-fer er følgende brancher i fokus mhp en forebyggelsesindsats:

◆ metal- og stålværker, støberier og el- og varmeværker◆ jern og metalindustri◆ autoreparation mv◆ bygge og anlæg◆ kemisk industri◆ anden almen industri.

Metal- og stålværker samt støberier og el- og varmeværker samt jern og metalindustriInden for metal- og stålværker samt støberier er kræft et væsent-ligt arbejdsmiljøproblem. Det drejer sig om udsættelser for metal-ler som bly, cadmium, mangan, chrom og nikkel bl.a. ved svejs-ning, samt stoffer som formaldehyd, dichlormethan, kvarts, blyfor-bindelser, hydrazin, polycykliske aromatiske hydrocarboner,asbest, benzen og flyveaske. I jern- og metalvareindustrien er dertillige udsættelser for isocyanater (TDI og MDI) og blødgørere (fxEHP).

I 1987 gennemførte Arbejdsmiljøinstituttet og en række andreforskningsinstitutioner undersøgelser af rustfrit stålsvejseres udsæt-telser for kræftfremkaldende påvirkninger. Hovedkonklusionen afprojektet var en forhøjet chrombelastning og en forhøjet frekvensaf kromosomskader hos svejsere, der var mest belastet med elek-trodesvejsning. Resultaterne pegede på en forhøjet risiko for kræft.Danske og europæiske epidemiologiske undersøgelser har sidendokumenteret en forhøjet kræftrisiko hos svejsere.

Disse studier dannede bl.a. basis for interventioner på lokalearbejdssteder og nedsættelser af grænseværdier.

I undersøgelser af støberier har man fundet betydelig udsættelsefor polycycliske aromatiske hydrocarboner.

Autoreparation mvIfølge branchebilledet forekommer eksponeringer for blychro-mat, siliciumdioxid og cadmiumsulfid. Dertil kommer, at motor-

94

benzin pga benzenindholdet anses for at være kræftfremkaldende.Også udstødningsgas fra benzin- og dieseldrevne motorer indehol-der kræftfremkaldende stoffer. Branchebilledet domineres af ansat-te på små værksteder, og kræft anses ikke for et væsentligt arbejds-miljøproblem, til forskel fra hjerneskader og hudsygdomme.

Bygge og anlægBranchen omfatter ca 150.000 beskæftigede på ca 23.000 arbejds-steder. Kemiske belastninger anses for at være et væsentligtarbejdsmiljøproblem både i form af udsættelser for stoffer framaterialer: formaldehyd, blychromat, dichlormethan og siliciumdi-oxid, og ved udsættelser i forbindelse med arbejdsprocesser somnedrivning og reparation, sandblæsning, isoleringsarbejde samtarbejde på forurenede grunde. Der foreligger ikke oplysninger omantallet af udsatte for kræftfremkaldende stoffer, men da deranvendes store mængder kræftfremkaldende stoffer, vurderes detat være et væsentligt arbejdsmiljøproblem for bygge- og anlægs-området. Der er gennemført vurderinger af udsættelser for enrække kræftfremkaldende fordampelige opløsningsmidler, bl.a.formaldehyd, og foretaget risikovurdering.

Kemisk industriBranchebilledet for den kemiske industri omfatter 49.000 personer,hvoraf knap en femtedel er tilknyttet medicinalindustrien. Bran-chen omfatter derudover bl.a. farve/lak- og olieprodukter, basis-plastfremstilling og bådebyggeri. De væsentligste arbejdsmiljøbe-lastninger er kemiske belastninger, ulykker og bevægeapparatbe-lastninger. Ifølge kræftkortlægningsundersøgelserne udgjorde for-bruget af kræftfremkaldende stoffer i den kemiske industri i 1991ca 88% af det samlede forbrug af kræftfremkaldende stoffer i allebrancher. Der peges bl.a. på stoffer som stenkulstjære (asfaltindu-stri), formaldehyd (farve/lak), blychromat (farve/lak), isocyanater(plast) og dichlormethan (farve/lak, plast, medicinal og asfalt).

Internationalt er der stor bevågenhed omkring asfalthåndtering,specielt bitumens kræftfremkaldende effekt. Danske studier har vistøget kræftforekomst hos asfaltarbejdere. Det diskuteres, om bitu-men har bidraget til denne øgede hyppighed.

Anden almen industriBranchebilledet beskriver områder som råstofudvinding, fremstil-



ling af papir m.m., sten-, ler- og glasindustri, fremstilling afinstrumenter samt optisk og fotografisk udstyr tilligemed andenfremstillingsvirksomhed. Udsættelse for kræftfremkaldende stof-fer betragtes som en væsentlig arbejdsmiljøpåvirkning. Forbrugetaf kvarts er selvfølgelig stort sammenlignet med forbrug af i alt54 forskellige andre kræftfremkaldende stoffer. Branchen omfat-ter fremstilling af stenuld m.m.

UdviklingstendenserNæsten 30% af dødeligheden i de industrielle lande skyldes kræft.I det seneste århundrede er der sket en rivende udvikling af detindustrielle samfund. Hvert år introduceres mange nye stoffer, derikke er testede, på markedet. Som følge af dette bliver tusindvis afnaturligt forekommende og syntetiske stoffer sluppet ud i det ydreog indre miljø. Kun en lille del af disse stoffer er blevet testetordentligt for toksiske effekter på menneske og miljø.

Arbejdsbetinget kræft er således et problemområde, vi måvære opmærksomme på også i fremtiden, til trods for at mangradvis forsøger at få eksponeringer elimineret eller mindsket.Derfor er det vigtigt at fastholde aktiviteter, som afslører kræft-fremkaldende effekt af såvel eksisterende som nye stoffer ogpåvirkninger. Her slår de traditionelle epidemiologiske studierikke til, idet følsomheden af disse studier ikke er tilstrækkelig tilat detektere effekter. Dertil kommer, at personer udsættes for etvæld af kemiske påvirkninger, hvorfor det er vanskeligt at udpe-ge entydige årsager.

Der er stor forskel i personers følsomhed over for kræftfrem-kaldende udsættelser. Bestemmelse af stoffers kræftfremkaldendepotentiale udføres i dag ved gennemførelse af dyreeksperimen-telle undersøgelser af stoffers kræftfremkaldende effekt, supple-ret med undersøgelser i isolerede cellesystemer (in vitro test).Udviklingen formodes at dreje derhen, hvor in vitro test ogstruktur-aktivitetsovervejelser vedr. stoffers potentielle kræftfrem-kaldende egenskaber har en stor plads, og dyreforsøgene søgesoptimeret, og kun de nødvendige foretages.

Potensen af forskellige kræftfremkaldende stoffer varierer over100.000 gange i forsøgsdyr. Nogle stoffer er exceptionelt potente,fx forårsager polychlorerede dibenzodioxiner kræft hos rotte vedtilførsel af 10 nanogram pr dag, mens andre stoffer skal indtagessom en betydelig del af føden hele livet. Der er derfor behov foren stor international aktivitet til udpegning af de mere potentekræftfremkaldende stoffer. Hvorvidt der fastsættes grænseværdier

96

for stofferne, kan afhænge af, om et stof er genotoksisk ellerikke. Meget tyder på en differentiering i kravene til sikkerhedomkring kræftfremkaldende stoffer, og at en række stoffer vilvære helt forbudt, mens brugen af andre vil blive reguleret medsikkerhedsforskrifter og grænseværdier.

Overvågningen af udsatte erhvervsgrupper formodes også atfortsætte, bl.a. i form af fokuserede måleprogrammer i udsatte bran-cher. Der er aktiviteter i transportsektoren (buschauffører), i dengrafiske industri og asfaltindustrien samt autoværkstederne. Anven-delsen af metoder inden for den nye disciplin molekylær epi-demiologi må forudses, og det er her vigtigt, at målemetoderne vali-deres ikke bare ved eksponering, men også ved kræftsygelighed.

Et andet område, som vil komme i søgelyset, er blandingsekspo-nering og betydningen af eksponering for flere stoffer.

Betydningen af forebyggelse anerkendes af de fleste, men der erkun beskedne ressourcer på området. Den lave helbredelsespro-cent for nogle kræftsygdomme, fx lungecancer, hvor højst 10% afpatienterne overlever mere end 5 år, taler for at lægge stor vægt påforebyggelse frem for på behandlingsforbedrende indsats. De sam-fundsressourcer, der satses på øget viden om kræftfarer og fore-byggelse, er meget små sammenlignet med, hvad behandling afkræft koster. For at ikke tale om de totale samfundsomkostningerog sociale konsekvenser for kræftsygdomsramte. Det kan forment-lig betale sig at investere i forebyggelse selv over for eksponerin-ger, der forekommer relativt sjældent.

En forebyggelsesindsats kan omfatte såvel sanering af forbrugsom minimering af udsættelse og evt anden intervention (arbejds-processer, personlige beskyttelsestiltag, personers livsstil) overfor særligt udsatte grupper. Det er væsentligt, at tiltag evalueres,fx ved målinger af eksponering og af tidlige biologiske effekterfør og efter en forebyggelsesindsats.

LitteraturArbejdstilsynet: Branchebilleder. Arbejdstilsynet, København.Arbejdstilsynets bekendtgørelse nr. 300 af 12. maj 1993 om for-

anstaltninger til forebyggelse af kræftrisikoen ved arbejde medstoffer og materialer m.v. København: Arbejdstilsynet, 1993.

At-anvisning nr. 3.1.0.2 af december 1996: Grænseværdier forstoffer og materialer. Bilag 3.6 Liste over stoffer og processer,der anses for at være kræftfremkaldende. København:Arbejdstilsynet, 1996.

Autrup H, Dragsted L. Overview of tumor promotors and test



systems to identify promotors. Nordisk Ministerråd Nord1987:25.

Bradlow H, Osborne MP, Veronesi U. Cancer Prevention, Annalsof the New York Academy of Sciences, 768. New York: NewYork Academy of Sciences, 1995.

Brandorff NP, Hansen L, Nielsen KM, Knudsen LE, ThoustrupSaber A, Wallin H. Kritisk gennemgang af den danske listeover stoffer der anses for at være kræftfremkaldende, og sam-menligning med andre nationale og internationale kræftlister. /Forslag til inddeling efter styrke af de arbejdsmiljørelevantestoffer. Arbejdstilsynet og Arbejdsmiljøinstituttet, 1998.

Dreyer L, Andersen A, Pukkala E. Occupation, Acta PathologicaMicrobiologica Immunologica Scandinavica 1997, 105, Suppl76, 68-82.

Huff J. Mechanisms, chemical carcinogenesis, and risk assess-ment: cell proliferation and cancer, Am. J. Ind. Med. 1995;27:293-300.

IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks tohumans. Overall evaluations of carcinogenicity: An updating ofIARC Monographs volumes 142. Supplement 7. Lyon: WHO,1987.

International Expert Panel on Carcinogen Risk Assessment. Theuse of mechanistic data in the risk assessments of ten chemi-cals: An introduction to the chemicalspecific reviews.Pharmacol. Ther. 1996; 71:1-5.

IPCS: Guide to short-term tests for detecting mutagenic and car-cinogenic chemicals. Environmental Health Criteria 51, WHO,1995.

Klassen CD. Casarett & Doulls Toxicology. The Basic Science ofpoisons, 5th edition. New York: McGraw-Hill Inc. 1996.

Maltoni C, Selifoff IJ. Living in a Chemical World, Occupationaland Environmental Significance og Industrial Chemicals.Annals of the New York Academy of Sciences, Vol 534, NewYork: New York Academy of Sciences, 1988.

Nordisk Ministerråd: Potency ranking of carcinogenic substances.Miljørapport 4E. 1995. Nordisk Ministerråd.

Nordic Council of Ministers: Non-mutagenic carcinogens: mecha-nisms and test methods. TemaNord 1997:601.

OECD Guidelines for Testing of Chemicals: Introduction to theOECD Guidelines on genetic toxicology testing and guidanceon the selection and application of assays. Paris: OECDPublications.

Olsen JH. Arbejdsbetinget kræft. In: Andersen I (ed).Arbejdsmedicin, bind II. København: Arbejdsmiljøinstituttet, 1994.

Vainio H. Carcinogenesis and its Prevention. In: Neill HS.Occupational Toxicology. New York: Taylor and Francis 1993.

98

Vanio H, Magee P, McGregor D, McMichael AJ. Mechanisms ofCarcinogenesis. In: Risk Identification. Lyon: InternationalAgency for Research on Cancer, Lyon, 1992.


Kræft og kræftfremkaldende stoffer

Documents

Transcript of Kræft og kræftfremkaldende stoffer